Aanbevelingen voor het beleid bij vrouwen met een erfelijk bepaalde hoge kans op gynaecologische kanker

Klinische praktijk
R.H.M. Verheijen
H. Boonstra
F.H. Menko
J. de Graaff
H.F.A. Vasen
G.G. Kenter
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2414-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Ongeveer 5 van alle ovariumcarcinomen is erfelijk bepaald, in het bijzonder als onderdeel van het autosomaal dominant erfelijke mamma-ovariumcarcinoomsyndroom. Dit syndroom is veelal gevolg van een kiembaanmutatie in het BRCA1- of het BRCA2-gen.

- Ovarium- en endometriumcarcinoom kunnen daarnaast optreden in families met hereditair non-polyposis-colorectumcarcinoom (HNPCC). Deze aandoening berust op kiembaanmutaties in DNA-reparatiegenen.

- Vrouwen die op basis van de familiegegevens of dragerschap van een pathogene kiembaanmutatie een sterk verhoogd risico op gynaecologische kanker hebben, komen in aanmerking voor opsporing: jaarlijks gynaecologisch onderzoek, inclusief vaginale echoscopie en serumbepaling van carcinoomantigeen CA125.

- Profylactische chirurgie in de vorm van adnexectomie bij een hoog risico op eierstokkanker geeft een belangrijke, maar geen volledige reductie van de kans op het ontstaan van carcinoom.

- Er zijn onvoldoende argumenten om orale contraceptiva of hormonale substitutie na adnexectomie te ontraden aan gezonde vrouwen met erfelijke aanleg voor borstkanker.

- Adviezen over controle en preventie dienen pas gegeven te worden na zorgvuldige genetische risicovoorlichting, gebaseerd op familieonderzoek en DNA-diagnostiek.

Erfelijk bepaalde gynaecologische kanker betreft vooral ovarium- en endometriumcarcinoom. In ongeveer 5 van de gevallen is erfelijke aanleg de belangrijkste oorzaak van deze aandoeningen. De diagnose ‘erfelijke kanker’ heeft verstrekkende gevolgen voor de patiënten en voor hun familieleden. Daarom zijn aanbevelingen voor diagnostiek, voorlichting, vroege opsporing (‘surveillance’) en preventie van belang.

Aan huisartsen, oncologisch specialisten en klinisch genetici wordt in toenemende mate advies gevraagd inzake erfelijke gynaecologische kanker. Er is geen algemeen geldende consensus geformuleerd, vanwege enerzijds de ingewikkelde ethische en psychosociale implicaties van de diagnose ‘erfelijke kanker’ en anderzijds de onzekerheid over de mogelijkheden van vroege diagnostiek en preventie.

In dit tijdschrift werd eerder een consensus gepubliceerd aangaande adviezen bij erfelijk mammacarcinoom.1 2 Recent zijn landelijke richtlijnen over erfelijke tumoren gepubliceerd vanuit verschillende multidisciplinaire werkgroepen.3 De hier te bespreken aanbevelingen over gynaecologische tumoren zijn daarin in hoofdlijnen weergegeven. Zij zijn opgesteld door de Werkgroep Erfelijke Gynaecologische Tumoren van de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET). Hierin hebben vertegenwoordigers zitting van de Werkgroep Oncologische Gynaecologie (WOG) van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG).

familieonderzoek en dna-diagnostiek

Aanwijzingen voor een erfelijk tumorsyndroom zijn kenmerken van de patiënte, de vooral jonge leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld en de aanwezigheid van dubbeltumoren, en kenmerken van de familie, in het bijzonder het vóórkomen van hetzelfde tumortype of samenhangende tumortypen bij naaste verwanten. Voorbeelden zijn endometriumcarcinoom optredend beneden de leeftijd van 45 jaar respectievelijk het frequent vóórkomen van eierstok- en borstkanker binnen een familie. Bij vermoeden van een erfelijk tumorsyndroom wordt overleg met de klinisch geneticus dan wel verwijzing naar een polikliniek voor familiaire tumoren geadviseerd.

Diagnostiek, risicobepaling en advisering berusten waar mogelijk op geverifieerde medische en histologische gegevens. Vaak wordt thans ook DNA-diagnostiek verricht, maar in sommige families waarin erfelijk bepaalde kanker welhaast zeker is op basis van de stamboomgegevens, kan met de huidige technieken van DNA-onderzoek geen oorzakelijke mutatie worden vastgesteld.

Counseling, opsporing en eventuele preventieve operaties betreffen als regel zowel de patiënten met kanker als hun gezonde familieleden.

erfelijk mamma-ovariumcarcinoom

Erfelijk ovariumcarcinoom komt vooral voor als onderdeel van het autosomaal dominant erfelijke mamma-ovariumcarcinoomsyndroom.4

In de jaren tachtig van de afgelopen eeuw werd in de VS reeds een begin gemaakt met de registratie van familiair voorkomend ovariumcarcinoom.5 Inmiddels weten wij dat mutaties in het ‘breast cancer’(BRCA)1-en in het BRCA2-gen predisponeren voor mamma- en ovariumcarcinoom.4 Daarnaast houdt het hereditair non-polyposis-colorectumcarcinoom (HNPCC) verband met kiembaanmutaties in zogenaamde DNA-reparatiegenen, met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom en in mindere mate op ovariumcarcinoom (tabel 1).6

In het algemeen wijst kanker op jonge leeftijd op erfelijke aanleg. Erfelijk ovariumcarcinoom door BRCA2-mutaties wordt echter vaak op oudere leeftijd vastgesteld.7 8 Bij HNPCC is de gemiddelde leeftijd waarop patiënten eierstokkanker of endometriumcarcinoom krijgen lager dan bij de sporadische vormen van die tumoren.9 10

Vroege opsporing

In tegenstelling tot wat geldt voor cervix- en endometriumcarcinoom, is van ovariumcarcinoom geen klinisch herkenbaar voorstadium bekend. Opsporing kan dus alleen gericht worden op vroegdetectie van een eenmaal ontstaan carcinoom.

Voor vroege opsporing komen draagsters van kiembaanmutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen in aanmerking en eerstegraads- (of bij paternale overerving tweedegraads)familieleden van patiënten met erfelijk mamma-ovariumcarcinoom (met eerstegraadsfamilieleden worden bedoeld moeder, kinderen en zusters, met tweedegraadsfamilieleden grootouders, kleinkinderen, ooms en tantes, zoons/dochters van broers/zusters). Naast het gynaecologisch onderzoek dient ook onderzoek van de mammae te geschieden. Voor vrouwen uit HNPCC-families wordt zowel vroege opsporing van ovariumcarcinoom als van endometriumcarcinoom verricht.

Het onderzoek voor vroege opsporing geschiedt als regel eenmaal per jaar, vanaf het 35e jaar. De ovaria worden echoscopisch morfologisch beoordeeld, in onderzoeksverband kan ook dopplerflowonderzoek geschieden. Voor de morfologische evaluatie verdient het aanbeveling een scoringssysteem te hanteren zodat de onderzoeker gedwongen wordt tot systematische beoordeling van alle belangrijke kenmerken.11 12

Er bestaat geen sensitieve en specifieke tumormerkstof voor het opsporen van een vroeg stadium van ovariumcarcinoom. De serumspiegel van carcinoomantigeen CA 125 vormt vooralsnog de beste merkstof.12 Aangeraden wordt om bij een verhoogde CA 125-waarde de bepaling na 3 maanden te herhalen, tenzij er bij verder onderzoek reeds aanwijzingen zijn voor pathologische afwijkingen. Bij persisterende verhoging of stijging van de CA 125-spiegel zonder aanwijsbare oorzaak dient verder onderzoek plaats te vinden. Voor vrouwen met een sterk verhoogd risico, in het bijzonder op basis van familiaire predispositie, wordt vroegdiagnostiek nuttig geacht, maar tot op heden ontbreekt het bewijs dat ziekte en sterfte aan de ziekte door actieve opsporing worden verminderd.1 Daarom worden vrouwen met een sterk verhoogd risico op ovariumcarcinoom steeds voorgelicht over de optie van profylactische chirurgie.

Profylaxe

Als leeftijd voor de ingreep wordt een tijdstip na het 35e jaar aangeraden indien geen kinderwens (meer) bestaat. Het verdient aanbeveling de ingreep alleen uit te voeren bij vrouwen met een bewezen mutatie of, indien DNA-onderzoek geen uitsluitsel geeft, bij een sterk verhoogd risico op basis van de familiegegevens. Een advies om profylactische salpingo-oöforectomie te laten verrichten, wordt daarom als regel gegeven na zorgvuldig familieonderzoek en bij voorkeur na DNA-diagnostiek.

Zowel de ovaria als de tubae dienen te worden verwijderd, aangezien BRCA1/BRCA2-mutatiedraagsters ook een grote kans hebben op primair tubacarcinoom.12 De ingreep kan eenvoudig laparoscopisch geschieden, waarbij de ligamenta suspensoria ovariorum (klinisch: ligamenta infundibulopelvica) en de ligamenta ovariorum propria ofwel bipolair worden gecoaguleerd, ofwel worden geligeerd. Gezien de vele vragen die er zijn over de oncogenese van erfelijk bepaalde kanker is het wenselijk dat, waar mogelijk, het weefsel ter beschikking komt voor wetenschappelijk onderzoek naar moleculaire en histopathologische kenmerken.

Profylactische adnexectomie vermindert het risico op zowel ovariumcarcinoom als op mammacarcinoom,13 maar biedt geen volledige bescherming omdat ook elders uit het coeloomepitheel carcinoom kan ontstaan.14 Het restrisico op coeloomcarcinoom in deze groep wordt geschat op 5, op grond waarvan verdere opsporing aangeraden kan worden.

Hormonen

Orale contraceptiva hebben onderscheiden effecten op het ovariumkanker- en op het borstkankerrisico. Voor gezonde vrouwen met een erfelijke aanleg voor deze tumoren neemt door gebruik van orale contraceptiva de kans op eierstokkanker mogelijk af, terwijl het borstkankerrisico wellicht toeneemt.15-18 In de praktijk wordt als regel aan deze groep het gebruik van orale contraceptiva niet ontraden.

Hormonale substitutie kan naar alle waarschijnlijkheid veilig worden gegeven na salpingo-oöforectomie, tenzij de patiënt zelf mammacarcinoom heeft (gehad). Onlangs werd aangetoond dat de kans op mammacarcinoom afneemt na oöforectomie en dat deze risicovermindering maar ten dele teniet wordt gedaan door hormonale substitutie.19 Hormonale substitutie wordt als veilig beschouwd als profylactische mastectomie heeft plaatsgehad.

erfelijk endometriumcarcinoom

In families met HNPCC is, afgezien van colorectaal carcinoom, endometriumcarcinoom de meest voorkomende vorm van kanker. Meestal zijn hierbij mutaties betrokken in de genen MLH1, MSH2 en MSH6, zelden mutaties in andere DNA-reparatiegenen (zie tabel 1). Tot de leeftijd van 70 jaar is de incidentie van endometriumcarcinoom bij vrouwen uit HNPCC-families 30-40, tegenover 3 in de algemene bevolking.6

Opsporing

Voor vroege opsporing komen binnen HNPCC-families mutatiedraagsters in aanmerking en in families waarin geen mutatie is gevonden vrouwen die colorectaal carcinoom hebben gehad. Periodieke gynaecologische controle bij gezonde eerstegraadsfamilieleden van patiënten uit HNPCC-families waarin geen mutatie is aangetoond, wordt veelal alleen verricht indien in de familie endometriumcarcinoom is voorgekomen. Onderzoek geschiedt eenmaal per jaar, vanaf het 30-35e jaar. Bij het gynaecologisch onderzoek wordt het endometrium echoscopisch beoordeeld. Een dubbele endometriumdikte 20 Bij premenopauzale vrouwen zijn door de cyclische variatie in endometriumdikte geen strikte criteria aan te geven.

Bij afwijkende echoscopische bevindingen is het wenselijk een histologische diagnose te verkrijgen door het verrichten van microzuigcurettage, hysteroscopisch gerichte biopsie, dan wel conventionele curettage.21 22 Zowel de sensitiviteit als de specificiteit van de huidige opsporingstechnieken bij het periodieke onderzoek is laag. Recente gegevens tonen vooralsnog geen duidelijke opbrengst van periodieke vroege opsporing van endometriumcarcinoom.23

Profylaxe

Sommige auteurs adviseren om bij vrouwen uit een HNPCC-familie die worden geopereerd wegens coloncarcinoom tevens een hysterectomie te verrichten.24 Het nut van deze ingreep is tot nu toe niet onderbouwd. Bij vrouwen uit een familie waarin endometriumcarcinoom of ovariumcarcinoom frequent vóórkomt, kan evenwel ten tijde van de darmchirurgie een profylactische hysterectomie, respectievelijk adnexectomie worden overwogen.

beschouwing

Acht jaar geleden werd in dit tijdschrift een overzicht gegeven van erfelijk ovariumcarcinoom en de consequenties van een verhoogd risico op gynaecologische kanker.25 Inmiddels functioneren in alle regio's in den lande multidisciplinaire poliklinieken waar vrouwen met een erfelijk bepaald verhoogd risico op kanker advies kunnen krijgen over hun risico en de consequenties daarvan. Gezien de onzekerheden die er nog bestaan over opsporing en profylactische maatregelen is het van belang dat in deze centra voldoende ervaring kan worden opgebouwd en geëvalueerd. Aldus kunnen waar nodig de adviezen in de toekomst worden aangepast.

De preventieve maatregelen zoals hier beschreven, vormen de op dit moment beschikbare opties; in tabel 2 vatten wij de aanbevelingen samen. Zelfs met profylactische chirurgie kunnen ziekte door en sterfte aan kanker echter niet geheel worden voorkomen. Nieuwe strategieën, gericht op primaire preventie, zoals hormonale profylaxe of vaccinatie, worden onderzocht en zullen wellicht te zijner tijd leiden tot risicovermindering.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Geel AN van, Rutgers EJT, Vos-Deckers GC, Vries J de,Wobbes Th. Vrouwen met erfelijk risico op borstkanker: consensus vanchirurgische vertegenwoordigers van de werkgroepen voor erfelijke tumoren tenaanzien van intensieve controle, diagnostiek en preventieve ablatio.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:874-7.

  2. Asperen CJ van, Bock GH de, Horst F van der, Koning HJ de,Rutgers EJTh. Screening op mammacarcinoom buiten het landelijkebevolkingsonderzoek, op grond van individuele risico-inschatting.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:120-5.

  3. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, VerenigingKlinische Genetica Nederland, Werkgroep Klinische Oncogenetica. Erfelijketumoren. Richtlijnen voor diagnostiek en preventie. Leiden: StichtingOpsporing Erfelijke Tumoren en Vereniging Klinische Genetica Nederland,Werkgroep Klinische Oncogenetica; 2001.

  4. Berchuck A, Carney M, Lancaster JM, Marks J, Futreal AP.Familial breast-ovarian cancer syndromes: BRCA1 and BRCA2. Clin ObstetGynecol 1998;41:157-66.

  5. Piver MS, Goldberg JM, Tsukada Y, Mettlin CJ, Jishi MF,Natarajan N. Characteristics of familial ovarian cancer: a report of thefirst 1,000 families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry.Eur J Gynaecol Oncol 1996;17:169-76.

  6. Vasen HFA, Wijnen JTh, Menko FH, Kleibeuker JH, Taal BG,Griffioen G, et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposiscolorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology1996;110:1020-7.

  7. Stratton JF, Thompson D, Bobrow L, Dalal N, Gore M, BishopDT, et al. The genetic epidemiology of early-onset epithelial ovarian cancer:a population-based study. Am J Hum Genet 1999;65:1725-32.

  8. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, Rosen B, Bradley L, KwanE, et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations ina population series of 649 women with ovarian cancer. Am J Hum Genet2001;68:700-10.

  9. Watson P, Vasen HFA, Mecklin JP, Järvinen HJ, LynchHT. The risk of endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectalcancer. Am J Med 1994;96:516-20.

  10. Watson P, Bützow R, Lynch HT, Mecklin JP,Järvinen HJ, Vasen HFA, et al. The clinical features of ovarian cancerin hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynecol Oncol2001;82:223-8.

  11. Bell R, Petticrew M, Sheldon T. The performance ofscreening tests for ovarian cancer: results of a systematic review. Br JObstet Gynaecol 1998;105:1136-47.

  12. Zweemer RPM, Diest PJ van, Verheijen RHM, Ryan A, GilleJJP, Sijmons RH, et al. Molecular evidence linking primary cancer of thefallopian tube to BRCA1 germline mutations. Gynecol Oncol2000;76:45-50.

  13. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Veer L van’t, Garber JE, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 orBRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616-22.

  14. Karlan BY, Baldwin RL, Lopez-Luevanos E, Raffel LJ,Barbuto D, Narod S, et al. Peritoneal serous papillary carcinoma, aphenotypic variant of familial ovarian cancer: implications for ovariancancer screening. Am J Obstet Gynecol 1999;180:917-28.

  15. Narod SA, Risch H, Moslehi R, Dørum A, NeuhausenS, Olsson H, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovariancancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med1998;339:424-8.

  16. Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F,Beller U, et al. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian canceramong carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med2001;345:235-40.

  17. Grabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, Vierkant RA,Therneau TM, Vachon CM, et al. Risk of breast cancer with oral contraceptiveuse in women with a family history of breast cancer. JAMA2000;284:1791-8.

  18. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis ofindividual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women withoutbreast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet1996;347:1713-27.

  19. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, Snyder C, Watson P,Cannon-Albright L, et al. Breast cancer risk after bilateral prophylacticoophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst1999;91:1475-9.

  20. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L,Scheidler J, Segal M, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrialcancer and other endometrial abnormalities. JAMA 1998;280:1510-7.

  21. Vuento MH, Pirhonen JP, Makinen JI, Tyrkko JE, LaippalaPJ, Gronroos M, et al. Screening for endometrial cancer in asymptomaticpostmenopausal women with conventional and colour Doppler sonography. Br JObstet Gynaecol 1999;106:14-20.

  22. Fleischer AC, Wheeler JE, et al. An assessment of thevalue of ultrasonographic screening for endometrial disease in postmenopausalwomen without symptoms. Am J Obstet Gynecol 2001;184:70-5.

  23. Dove-Edwin I, Boks D, Goff S, Kenter GG, et al. Theoutcome of endometrial carcinoma surveillance by ultrasound scan in women atrisk of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma and familial colorectalcarcinoma. Cancer 2002;94:1708-12.

  24. Lynch HT, De la Chapelle A. Genetic susceptibility tonon-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 1999;36:801-18.

  25. Verheijen RHM, Menko FH, Kenemans P. Familiairovariumcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:63-6.

Auteursinformatie

VU Medisch Centrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Afd. Verloskunde en Gynaecologie: prof.dr.R.H.M.Verheijen, oncologisch gynaecoloog.

Afd. Klinische Genetica en Antropogenetica: dr.F.H.Menko, klinisch geneticus.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Nijmegen.

Prof.dr.H.Boonstra, oncologisch gynaecoloog.

Sint Elisabeth Ziekenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Tilburg.

Dr.J.de Graaff, gynaecoloog.

Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Leiden.

Mw.dr.H.F.A.Vasen, internist.

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Leiden.

Mw.dr.G.G.Kenter, oncologisch gynaecoloog.

Contact prof.dr.R.H.M.Verheijen (r.verheijen@vumc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties