Genetica van darmkanker. I. Non-polyposis- en polyposisvormen van erfelijke darmkanker

Klinische praktijk
F.H. Menko
G. Griffioen
J.Th. Wijnen
C.M.J. Tops
R. Fodde
H.F.A. Vasen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1201-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Ongeveer 5 van alle gevallen van darmkanker berust op een autosomaal dominant overervende predispositie met hoge penetrantie.

- De patiënt is hierbij drager van een pathogene genmutatie die in alle lichaamscellen aanwezig is en aan het nageslacht kan worden overgedragen, een zogenaamde kiembaanmutatie. Het betreft als regel een mutatie in een tumorsuppressorgen.

- Op grond van de klinische verschijnselen kunnen drie hoofdgroepen erfelijke darmkanker worden onderscheiden: (a) syndromen zonder polyposis (vooral hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom; HNPCC), (b) syndromen met adenomateuze polyposis (vooral familiaire adenomateuze polyposis; FAP) en (c) syndromen met hamartomateuze polyposis.

- Recentelijk zijn de belangrijkste gendefecten die aan deze syndromen ten grondslag liggen, geïdentificeerd. Hierdoor kan in ongeveer de helft van de families met HNPCC of FAP bij patiënten met darmkanker het oorzakelijke gendefect worden aangetoond en vervolgens bij hun gezonde familieleden door bloedonderzoek worden bepaald wie wel en wie geen drager van deze erfelijke aanleg is.

- Preventieve maatregelen kunnen aldus worden toegespitst op de familieleden met een bewezen hoog risico op darmkanker.

artikel

Zie ook de artikelen op bl. 1207 en 1211.

Darmkanker (dikkedarmkanker, colorectaal carcinoom) is de verzamelnaam voor een heterogene groep aandoeningen. Er zijn vele oorzaken van darmkanker. In het algemeen is de oorzaak gelegen in een combinatie van aanleg- en omgevingsfactoren. Over ‘erfelijke darmkanker’ wordt gesproken als erfelijke aanleg de hoofdoorzaak van de ziekte is. In deze gevallen is het overervingspatroon als regel autosomaal dominant met hoge penetrantie (de kans dat een drager van de aanleg klinische verschijnselen krijgt, is hoog) en variabele expressie (de aard en de ernst van de verschijnselen varieert). De patiënt is hierbij drager van een pathogene genmutatie die in alle lichaamscellen aanwezig is en aan het nageslacht kan worden overgedragen, een zogenaamde kiembaanmutatie. Het betreft als regel een mutatie in een tumorsuppressorgen. Voor onderzoek naar een kiembaanmutatie worden witte bloedcellen gebruikt.

Historisch gezien zijn aan het onderzoek van de erfelijke darmtumoren twee fasen te onderscheiden. De eerste is de periode tot ongeveer 1990, waarin de kennis over erfelijke darmkanker was gebaseerd op klinische beschrijvingen van patiënten en van het patroon van voorkomen van darmkanker in families. Zo rapporteerde Warthin in 1913 het beeld van wat nu hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC) wordt genoemd.1 Peutz (in 1921) en Jeghers et al. (in 1949)2 beschreven een syndroom dat later naar hen werd genoemd. Gardner beschreef in de jaren vijftig kenmerken van familiaire adenomateuze polyposis, sindsdien ook wel aangeduid als ‘Gardner-syndroom’.3 In de tweede fase, die begon in 1990, wordt de erfelijke achtergrond van de bekende erfelijke vormen van darmkanker op DNA-niveau opgehelderd. De belangrijkste genafwijkingen die ten grondslag liggen aan deze syndromen, worden geïdentificeerd. Hierdoor is nu in vele families met erfelijke darmkanker DNA-diagnostiek mogelijk: bij de patiënten kan het oorzakelijke gendefect worden aangetoond en vervolgens kan bij hun gezonde familieleden door bloedonderzoek worden bepaald wie wel en wie geen drager van deze erfelijke aanleg is (presymptomatische DNA-diagnostiek). Onlangs is ook onderzocht in hoeverre erfelijke aanleg een rol speelt bij andere categorieën patiënten met darmkanker, zoals patiënten met sporadische darmkanker op jonge leeftijd.

In dit artikel geven wij een overzicht van de genetica van de drie hoofdgroepen van erfelijke darmkanker, met de nadruk op klinische toepassingen. Zeldzame erfelijke vormen van darmkanker blijven buiten beschouwing.

erfelijke darmkanker

In tabel 1 zijn de belangrijkste subgroepen erfelijke darmkanker weergegeven. Van deze syndromen is de oorzaak thans voor een groot deel op DNA-niveau opgehelderd. Dat wil niet zeggen dat nu in alle families met deze aandoeningen de oorzaak door DNA-diagnostiek kan worden vastgesteld. Een aantal mutaties in de betreffende genen kan met de huidige technieken van DNA-diagnostiek niet worden opgespoord; bovendien kunnen nog andere dan de nu bekende genen betrokken zijn bij de genoemde ziektebeelden. Thans kan in ongeveer de helft van families met HNPCC en in ongeveer 65 van de families met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) de pathogene mutatie worden aangetoond.4 5 Presymptomatische DNA-diagnostiek in families met HNPCC en met FAP wordt thans toegepast in de kliniek.67 In families waarin de oorzakelijke kiembaanmutatie bij de patiënten is aangetoond, kan bij de gezonde familieleden worden vastgesteld wie van hen de aanleg wel en wie deze niet draagt. Preventieve maatregelen kunnen vervolgens worden gericht op degenen die feitelijk drager blijken van de genmutatie. Voor de familieleden die geen drager blijken te zijn, kunnen verdere controles achterwege blijven. Dit betekent bijvoorbeeld bij HNPCC dat de periodieke colonoscopieën nog maar bij de helft van de familieleden die tot dan toe periodiek werden onderzocht, hoeven te worden voortgezet.

Indien bij HNPCC of bij FAP geen oorzakelijke mutatie wordt gevonden, bestaat er voor een klein aantal families nog de mogelijkheid van koppelingsonderzoek. Hierbij wordt met behulp van DNA-markers in het gebied van het betreffende gen (bijvoorbeeld het adenomateuze polyposis coli(APC)-gen) de overerving van deze markers over de generaties gevolgd. De betrouwbaarheid van koppelingsonderzoek is alleen hoog in grote families als bij vele aangedane familieleden in opeenvolgende generaties bloedonderzoek kan worden verricht. Om die reden is het aantal families waarin het risico op basis van koppelingsonderzoek kan worden vastgesteld, gering.7

De klinische expressie van de erfelijke tumorsyndromen varieert sterk, zowel tussen als binnen families. Dit geldt bijvoorbeeld voor de leeftijd waarop de ziekte tot uiting komt en voor de ernst van de aandoening. De oorzaak van deze variabiliteit moet worden gezocht in vier factoren: (a) kenmerken van de genmutatie (genotype-fenotypecorrelaties), (b) andere aanlegfactoren van het betreffende individu (modificerende genen), (c) interactie tussen aanleg- en omgevingsfactoren (bijvoorbeeld dieet) en (d) toeval.

Uit epidemiologische onderzoeken is een duidelijk verband naar voren gekomen tussen het voedingspatroon in verschillende populaties en de kans op het ontstaan van darmkanker.8 Voorts is bekend dat gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen de kans op darmpoliepen kan verminderen.9 Thans wordt in een Europees onderzoek bij FAP het effect van acetylsalicylzuur in combinatie met een dieetsupplement onderzocht. Een dergelijk interventieonderzoek wordt ook bij HNPCC uitgevoerd.10 Er zijn, in afwachting van resultaten uit deze onderzoeken, vooralsnog weinig argumenten om een voedingsadvies te geven aan individuen met een verhoogd genetisch risico op darmkanker.11

erfelijke darmkanker zonder polyposis

Ongeveer 2 (1-5) van alle gevallen van darmkanker berust op HNPCC (synoniem: Lynch-syndroom). Bij HNPCC bestaat er een autosomaal dominant erfelijke aanleg voor darmkanker, baarmoederkanker (kanker van het endometrium) en een aantal andere tumoren. De huidige inzichten in HNPCC zijn grotendeels gebaseerd op de analyse van grote ‘klassieke’ HNPCC-families. Darmkanker treedt in deze families op jonge leeftijd (gemiddeld circa 40 jaar) op. Het ‘lifetime’-risico op darmkanker bedraagt ongeveer 80 en dat voor baarmoederkanker 30-40.1213 Bij HNPCC ontstaan in het algemeen weinig (14 Hoewel er bij HNPCC dus een snelle progressie van adenoom naar carcinoom is, lijkt de overlevingskans van darmkanker bij HNPCC gunstiger dan de overlevingskans van sporadische darmkanker. De resultaten van de onderzoeken over de prognose van HNPCC kunnen echter zijn vertekend door selectie van de families.15

Niet-erfelijke darmkanker is meestal in het distale deel van de dikke darm (colon descendens, sigmoïd en rectum) gelokaliseerd. De maligne darmtumoren bij HNPCC ontstaan daarentegen in 60 van de gevallen in het proximale gedeelte (coecum, colon ascendens en colon transversum). Bij ongeveer 25 van de patiënten met HNPCC treden multipele primaire darmtumoren op.

Bij HNPCC kunnen ook andere tumoren dan darmkanker en baarmoederkanker voorkomen. Dit betreft kanker van de maag, urinewegen, dunne darm, ovarium, hersenen en huid (talgklier). In de families met deze huidtumoren wordt de diagnose ‘Muir-Torre-syndroom’ gesteld.12 Borstkanker maakt als regel geen deel uit van HNPCC; in enkele families zou borstkanker echter een uiting van het syndroom kunnen zijn.16

Voor de klinische omschrijving van HNPCC-families zijn in internationaal verband de zogenaamde Amsterdam-criteria opgesteld (tabel 2).17 Daarbij moet worden aangetekend dat ook het voorkomen van darm- en baarmoederkanker bij naaste verwanten (of van één van de andere hiervoor genoemde tumoren) kan wijzen op HNPCC.18

Er zijn thans vijf verschillende genen bekend die met HNPCC samenhangen (zie tabel 1). Deze genen behoren tezamen tot de klasse van DNA-‘mismatch-repair’-genen. Normaliter zijn deze genen betrokken bij herstel van fouten die kunnen optreden bij de replicatie van het DNA. Defecten in deze herstelmechanismen leiden tot het HNPCC-syndroom. In vele Nederlandse HNPCC-families zijn het MSH2- en het MLH1-gen bij de ziekte betrokken: thans kan in ongeveer 50 van de Nederlandse HNPCC-families die voldoen aan de Amsterdam-criteria, een oorzakelijke MSH2- of MLH1-mutatie worden aangetoond.419 20

De stoornis in DNA-herstel bij HNPCC wordt weerspiegeld in een bepaald genetisch kenmerk van de maligne darmtumoren: microsatellietinstabiliteit (MSI). Microsatellieten zijn korte repeterende DNA-sequenties die op vele plaatsen in het DNA voorkomen. Indien de lengte van deze microsatellieten in darmtumoren anders is dan in het normale weefsel, wordt gesproken van microsatellietinstabiliteit. Diagnostiek ernaar wordt verricht op tumorweefsel en op het begeleidende normale weefsel en vindt plaats in nauwe samenwerking met de patholoog (figuur).

Een hoge graad van microsatellietinstabiliteit (MSI-H) wordt bij klassieke HNPCC in vrijwel alle maligne darmtumoren gevonden, maar bij sporadische darmkanker in slechts 10-15 van de gevallen. Daarmee is het vinden ervan in een maligne darmtumor een aanwijzing voor de diagnose ‘HNPCC’.21 Een alternatieve, nog experimentele, methode om tumorweefsel te onderzoeken op deficiënte DNA-reparatie is direct onderzoek op DNA-mismatch-repair-eiwitten, door middel van immuunhistochemische kleuringen. Er is een goede correlatie gevonden tussen het MSI-H-fenomeen en verminderde expressie van MSH2 en MLH1.22

De hiervoor genoemde gegevens over de genetische achtergrond van HNPCC zijn gebaseerd op onderzoeken van een betrekkelijk kleine groep geselecteerde families. Naarmate in meer families waarin darmkanker frequent voorkomt, DNA-diagnostiek wordt verricht, komt een gedifferentieerder beeld van de erfelijke achtergrond van deze families naar voren. Dit komt in het tweede artikel nader aan de orde.23

In Nederland wordt als regel bij HNPCC aan familieleden met een hoge kans op de aandoening periodieke colonoscopie geadviseerd, te starten vanaf de leeftijd van 20-25 jaar, met een maximuminterval tussen de onderzoeken van 2 jaar. In een Amerikaans consensusrapport werd vastgesteld dat het optimale interval tussen de colonoscopieën bij HNPCC onbekend is.11 Er wordt daarom voor de optimale frequentie een spreiding van eens per jaar tot eens per 3 jaar opgegeven. Het blijkt echter dat naarmate de periode tussen de controles groter is, de kans op intervalkanker toeneemt.24 In Nederland wordt daarom als maximuminterval 2 jaar aangehouden, overeenkomstig de richtlijnen van de internationale HNPCC-groep.25 Periodieke colonoscopie en poliepectomie bij HNPCC reduceren waarschijnlijk de kans op het optreden van en het overlijden ten gevolge van darmkanker.26 Hoewel deze verrichtingen de standaardmethode van preventie vormen bij HNPCC, komt soms preventieve colectomie in aanmerking, vooral indien er steeds weer darmpoliepen aanwezig zijn.

Vanwege de hoge kans op baarmoederkanker wordt aan vrouwen uit families met HNPCC tevens 1-2-jaarlijks gynaecologisch onderzoek aanbevolen (lichamelijk onderzoek en transvaginale echoscopie), vanaf de leeftijd van 30-35 jaar.25 Dit onderzoek lijkt in het bijzonder van belang indien er baarmoederkanker in de betreffende familie voorkomt, bij bewezen dragerschap van een DNA-mismatch-repair-genmutatie of na vroegere behandeling wegens darmkanker.

Indien de patiënt zich presenteert met darmkanker bestaat de behandeling uit subtotale colectomie (in plaats van een beperkte darmresectie) gezien de hoge kans op een tweede primaire darmtumor. Bij vrouwelijke HNPCC-patiënten wordt eventueel preventieve hysterectomie verricht.12

Bij HNPCC zijn enkele aanwijzingen gevonden voor correlaties tussen het genotype en het fenotype. Zo zouden bepaalde tumoren vaker bij MLH1- dan bij MSH2-mutaties optreden.27 Vooralsnog is echter bij HNPCC het beleid voor families met MLH1-mutaties niet anders dan voor die met MSH2-mutaties.

erfelijke darmkanker met adenomateuze polyposis

Bij ongeveer 1 van de patiënten met darmkanker is de oorzaak familiaire adenomateuze polyposis (FAP). Bij klassieke FAP ontstaan vanaf jonge leeftijd (5-15 jaar) multipele adenomateuze poliepen in de dikke darm. Geleidelijk ontstaan meer dan 100 van deze adenomen. Indien geen preventieve maatregelen worden genomen, is de kans dat darmkanker optreedt vrijwel 100. De gemiddelde leeftijd waarop darmkanker wordt vastgesteld, is ongeveer 40 jaar. Er is geen verschil gevonden in de prognose van darmkanker bij patiënten met FAP en de prognose van sporadische darmkanker.15

Het overervingspatroon van FAP is (evenals het overervingspatroon van HNPCC) autosomaal dominant met hoge penetrantie. FAP is een gegeneraliseerde aandoening, waarbij vele orgaansystemen betrokken kunnen zijn. Zo kunnen desmoïdtumoren, duodenumkanker en schildklierkanker optreden en, op de kinderleeftijd, hepatoblastoom. Een onschuldig klinisch kenmerk is congenitale hypertrofie van het retina-pigmentepitheel; vanwege dit kenmerk kan bij sommige patiënten door oogheelkundig onderzoek de aanleg voor FAP worden vastgesteld.28

Uit koppelingsonderzoeken blijkt dat FAP in vrijwel alle families wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het APC-gen. Met de huidige technieken van mutatiediagnostiek kan in ongeveer 65 van de families met FAP het oorzakelijke gendefect ook feitelijk worden aangetoond.5 7

Bij FAP wordt aan kinderen van patiënten met een hoog risico op de aandoening tweejaarlijkse sigmoïdoscopie geadviseerd, vanaf de leeftijd van 10-12 jaar. Als polyposis wordt vastgesteld, wordt preventieve colectomie verricht, gevolgd door het aanleggen van een ileorectale of ileoanale anastomose, als regel rond de leeftijd van 20 jaar.28 Periodiek onderzoek op duodenumpoliepen bij FAP kan bestaan uit gastroduodenoscopie vanaf 30-jarige leeftijd met een interval van 1 tot 3 jaar, afhankelijk van de bevindingen bij endoscopie. Dit onderzoek is optioneel gezien het relatief lage risico op duodenumkanker (3-4 tot 70 jaar), de belasting van het periodieke onderzoek en de onzekerheden aangaande de behandeling van duodenumadenomen.29

De klinische expressie van FAP is sterk variabel: soms zijn er minder dan de verwachte 100 adenomen in de dikke darm; in deze gevallen spreekt men over atypische of ‘attenuated’ FAP (AFAP). Als darmkanker in een familie gepaard gaat met het voorkomen van multipele, maar relatief weinig poliepen, kan het onderscheid tussen een ‘polyposis’- en een ‘non-polyposis’-syndroom klinisch moeilijk zijn. In tabel 3 staan ter vergelijking kenmerken van klassieke FAP, AFAP en klassieke HNPCC. Wat betreft het periodieke darmonderzoek wordt bij AFAP de voorkeur gegeven aan colonoscopie boven sigmoïdoscopie. Bij AFAP is, indien het aantal darmpoliepen gering is, profylactische colectomie niet altijd geïndiceerd.30

De variabele klinische expressie van FAP is ten dele terug te voeren op de plaats in het APC-gen waar zich de mutatie bevindt. Deze plaats bepaalt de grootte van het abnormale eiwitproduct en daarmee het functionele effect van de mutatie. Zo zijn er correlaties gevonden tussen de plaats van de mutatie en het aantal poliepen in de darm, de leeftijd waarop darmkanker optreedt, de kans op het optreden van een desmoïdtumor en de kans op congenitale hypertrofie van het retina-pigmentepitheel.31 Mogelijk zijn deze bevindingen van nut voor het klinische beleid. Zo is voorgesteld om bij de keuze tussen colectomie met ileorectale dan wel ileoanale anastomose, de voornaamste chirurgische opties bij FAP, de plaats van de oorzakelijke APC-mutatie mee te laten wegen in de besluitvorming.30 Ook modificerende genen beïnvloeden de klinische expressie van FAP. Er zijn aanwijzingen gevonden dat een gen op chromosoom 1 mede bepalend is voor de ernst van de polyposis in het duodenum.32

Het Turcot-syndroom is lang beschouwd als een zeldzaam autosomaal recessief syndroom, waarbij polyposis van de darm en hersentumoren tezamen voorkomen. Bij FAP en bij HNPCC kunnen echter ook hersentumoren optreden. In de recente literatuur wordt de term ‘Turcot-syndroom’ vaak als overkoepelend begrip gebruikt voor alle gevallen waarin een hersentumor voorkomt tezamen met multipele adenomen in de dikke darm, of het nu gaat om FAP, om HNPCC of om een autosomaal recessieve vorm van het syndroom.34

erfelijke darmkanker met hamartomateuze polyposis

Het zeldzame Peutz-Jeghers-syndroom wordt gekenmerkt door hamartomen in de dunne en dikke darm en abnormale pigmentaties op de lippen, het mondslijmvlies en de vingertoppen. Er is een verhoogde kans op darmkanker en op andere maligniteiten. Gezien deze verhoogde kans op kanker wordt aan patiënten met dit syndroom preventief periodiek onderzoek geadviseerd. In de meeste families wordt een kiembaanmutatie in het LKB1-gen op chromosoom 19p gevonden.35

De belangrijkste verschijnselen van het Cowden-syndroom zijn borstkanker en schildklierkanker in combinatie met typerende afwijkingen van de huid en de slijmvliezen. Bij dit syndroom komen multipele hamartomateuze poliepen in de darm voor. Darmkanker is slechts enkele keren gerapporteerd bij patiënten met dit syndroom. In de meeste families met het Cowden-syndroom wordt een kiembaanmutatie in het PTEN-gen op chromosoom 10q gevonden.36

Bij juveniele polyposis ontstaan in de dikke darm vele (50-200) poliepen met een kenmerkend histologisch beeld. Bij dit syndroom is het SMAD4-gen op chromosoom 18q betrokken. In sommige families met juveniele polyposis is een PTEN-mutatie aangetoond. Mogelijk gaat het in deze laatste gevallen om varianten van het Cowden-syndroom.37

De figuur werd ter beschikking gesteld door dr.J.J.P.Gille, moleculair-geneticus, afd. Klinische Genetica en Antropogenetica, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam.

Literatuur
  1. Warthin AS. Heredity with reference to carcinoma as shownby the study of the cases examined in the pathological laboratory of theUniversity of Michigan, 1895-1913. Arch Intern Med 1913;12:546-55.

  2. Jeghers H, McKusick VA, Katz KH. Generalized intestinalpolyposis and melanin spots of the oral mucosa, lips and digits. A syndromeof diagnostic significance. N Engl J Med 1949;241:993-1005, 1031-6.

  3. Gardner EJ. A genetic and clinical study of intestinalpolyposis, a predisposing factor for carcinoma of the colon and rectum. Am JHum Genet 1951;3:167-76.

  4. Wijnen J, Meera Khan P, Vasen H, Klift H van der, MulderA, Leeuwen-Cornelisse I van, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancerfamilies not complying with the Amsterdam criteria show extremely lowfrequency of mismatch-repair-gene mutations. Am J Hum Genet1997;61:329-35.

  5. Luijt RB van der, Meera Khan P, Vasen HFA, Tops CMJ,Leeuwen-Cornelisse ISJ van, Wijnen JTh, et al. Molecular analysis of the APCgene in 105 Dutch kindreds with familial adenomatous polyposis: 67 germlinemutations identified by DGGE, PTT, and Southern analysis. Hum Mutat1997;9:7-16.

  6. Menko FH, Wijnen JTh, Meera Khan P, Vasen HFA, OosterwijkMH. Genetic counseling in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Oncology1996;10:71-6.

  7. Tops C. Presymptomatic DNA diagnosis of familialadenomatous polyposis proefschrift. Leiden: RijksuniversiteitLeiden; 1996.

  8. Sandler RS. Epidemiology and risk factors for colorectalcancer. Gastroenterol Clin N Am 1996;25:717-35.

  9. Sandler RS, Galanko JC, Murray SC, Helm JF, Woosley JT.Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory agents and risk for colorectaladenomas. Gastroenterology 1998;114:441-7.

  10. Burn J, Chapman PD, Bishop DT, Mathers J. Diet and cancerprevention: the Concerted Action Polyp Prevention (CAPP) studies. Proc NutrSoc 1998;57:183-6.

  11. Burke W, Petersen G, Lynch P, Botkin J, Daly M, Garber J,et al. Cancer Genetics Studies Consortium. Recommendations for follow-up careof individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditarynonpolyposis colon cancer. JAMA 1997;277:915-9.

  12. Lynch HT, Smyrk T, Lynch J. An update of HNPCC (Lynchsyndrome). Cancer Genet Cytogenet 1997;93:84-99.

  13. Vasen HFA, Wijnen JTh, Menko FH, Kleibeuker JH, Taal BG,Griffioen G, et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposiscolorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology1996;110:1020-7.

  14. Jass JR. Colorectal adenomas in surgical specimens fromsubjects with hereditary non-polyposis colorectal cancer. Histopathology1995;27:263-7.

  15. Aarnio M, Mustonen H, Mecklin J-P, Järvinen HJ.Prognosis of colorectal cancer varies in different high-risk conditions. AnnMed 1998;30:75-80.

  16. Risinger JI, Barrett JC, Watson P, Lynch HT, Boyd J.Molecular genetic evidence of the occurrence of breast cancer as an integraltumor in patients with the hereditary nonpolyposis colorectal carcinomasyndrome. Cancer 1996;77:1836-43.

  17. Vasen HFA, Mecklin J-P, Meera Khan P, Lynch HT. TheInternational Collaborative Group on Hereditary Non-polyposis ColorectalCancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991;34:424-5.

  18. Menko FH, Verheijen RHM, Everhardt E, Louwé LA,Wijnen JTh, Band SC, et al. Endometrial cancer in four sisters: report of akindred with presumed cancer family syndrome. Gynecol Oncol1994;54:171-4.

  19. Wijnen J, Klift H van der, Vasen H, Meera Khan P, MenkoF, Tops C, et al. MSH2 genomic deletions are a frequent cause of HNPCCletter. Nat Genet 1998;20:326-8.

  20. Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R,Muraoka M, Yasuno M, et al. Germline mutation of MSH6 as the cause ofhereditary nonpolyposis colorectal cancer letter. Nat Genet 1997;17:271-2.

  21. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, Henson DE,Jass JR, Meera Khan P, et al. A National Cancer Institute workshop onhereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: meeting highlights andBethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89:1758-62.

  22. Thibodeau SN, French AJ, Roche PC, Cunningham JM, TesterDJ, Lindor NM, et al. Altered expression of hMSH2 and hMLH1 in tumors withmicrosatellite instability and genetic alterations in mismatch repair genes.Cancer Res 1996;56:4836-40.

  23. Menko FH, Griffioen G, Wijnen JTh, Tops CMJ, Fodde R,Vasen HFA. Genetica van darmkanker. II. Erfelijke achtergrond van sporadischeen familiaire darmkanker. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143:1207-11.

  24. Vasen HFA, Nagengast FM, Meera Khan P. Interval cancersin hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome)letter. Lancet 1995;345:1183-4.

  25. Weber T. Clinical surveillance recommendations adoptedfor HNPCC. Lancet 1996;348:465.

  26. Järvinen HJ, Mecklin J-P, Sistonen P. Screeningreduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposiscolorectal cancer. Gastroenterology 1995;108:1405-11.

  27. Jäger AC, Bisgaard ML, Myrhøj T, Bernstein I,Rehfeld JF, Nielsen FC. Reduced frequency of extracolonic cancers inhereditary nonpolyposis colorectal cancer families with monoallelic hMLH1expression. Am J Hum Genet 1997;61:129-38.

  28. Bülow S. Familial adenomatous polyposis. Ann Med1989;21:299-307.

  29. Griffioen G, Bus PJ, Vasen HFA, Verspaget HW, LamersCBHW. Extracolonic manifestations of familial adenomatous polyposis: desmoidtumours, and upper gastrointestinal adenomas and carcinomas. Scand JGastroenterol Suppl 1998;225:85-91.

  30. Soravia C, Berk T, Madlensky L, Mitri A, Cheng H,Gallinger S, et al. Genotype-phenotype correlations in attenuated adenomatouspolyposis coli. Am J Hum Genet 1998;62:1290-301.

  31. Fodde R, Meera Khan P. Genotype-phenotype correlations atthe adenomatous polyposis coli (APC) gene. Crit Rev Oncog1995;6:291-303.

  32. Vasen HFA, Luijt RB van der, Slors JFM, Buskens E, RuiterP de, Baeten CGM, et al. Molecular genetic tests as a guide to surgicalmanagement of familial adenomatous polyposis. Lancet1996;348:433-5.

  33. Tomlinson IPM, Neale K, Talbot IC, Spigelman AD, WilliamsCB, Phillips RKS, et al. A modifying locus for familial adenomatous polyposismay be present on chromosome 1p35-p36. J Med Genet 1996;33:268-73.

  34. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, Papadopoulos N, Jen J,Powell SM, et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med1995;332:839-47.

  35. Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte E, Roth S,Loukola A, et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jegherssyndrome. Nature 1998;391:184-7.

  36. Liaw D, Marsh DJ, Li J, Dahia PLM, Wang SI, Zheng Z, etal. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inheritedbreast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 1997;16:64-7.

  37. Howe JR, Roth S, Ringold JC, Summers RW, JärvinenHJ, Sistonen P, et al. Mutations in the SMAD4/DPC4 gene in juvenilepolyposis. Science 1998;280:1086-8.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Klinische Genetica en Antropogenetica, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Dr.F.H.Menko, klinisch geneticus.

Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden.

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr.G.Griffioen, gastro-enteroloog.

Sectie Antropogenetica: J.Th.Wijnen en dr.R.Fodde, moleculair-genetici; dr.C.M.J.Tops, moleculair-bioloog.

Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Leiden.

Dr.H.F.A.Vasen, internist.

Contact dr.F.H.Menko

Gerelateerde artikelen

Reacties