Erfelijk non-polyposis-colonrectumcarcinoom herkennen zonder een duidelijke familieanamnese

Dames en Heren,

Het hereditair non-polyposis-colonrectumcarcinoom (HNPCC; Lynch-syndroom) is een autosomaal dominant overervende aandoening, die gekenmerkt wordt door de ontwikkeling op relatief jonge leeftijd van dikkedarmkanker en baarmoederkanker, en minder vaak kanker van maag, dunne darm, huid (talgklier), eierstokken, alvleesklier, galwegen, hersenen en hogere urinewegen (nierbekken en ureter).1 2

Opsporen van HNPCC in een familie is belangrijk, aangezien de morbiditeit en sterfte onder eerstegraadsfamilieleden met tenminste 65 kunnen worden gereduceerd door het uitvoeren van 2-jaarlijkse colonoscopie en poliepectomie.3

‘HNPCC’ is een klinische diagnose die vooral gebaseerd is op de familieanamnese en die wordt gesteld wanneer een familie voldoet aan de volgende 4 criteria (Amsterdam-criteria II): (a) histologisch bevestigd colorectaal carcinoom of carcinoom van endometrium, dunne darm, ureter of pyelum bij tenminste 3 familieleden in tenminste 2 generaties; (b) één van de familieleden moet in de eerste graad verwant zijn met de andere twee; (c) bij tenminste één van hen moet de diagnose gesteld zijn vóór het 50e levensjaar; (d) tenslotte moet familiaire adenomateuze polyposis (FAP) zijn uitgesloten.4

In circa 50 van de HNPCC-families wordt een pathogene mutatie in één van de DNA-‘mismatch’-herstel(MMR-)genen gevonden, te weten MLH1, MSH2 of, minder frequent, MSH6 of PMS2.1 Een mutatie in één van de MMR-genen kan leiden tot microsatellietinstabiliteit van het DNA. Microsatellieten zijn korte, repeterende DNA-sequenties die op vele plaatsen in het DNA kunnen voorkomen. In circa 90 van alle HNPCC-gerelateerde tumoren wordt microsatellietinstabiliteit van het tumor-DNA gevonden, in tegenstelling tot 15 van alle sporadische colorectale carcinomen.5 Onderzoek van tumormateriaal naar de aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit bij een patiënt met sterke aanwijzingen voor HNPCC kan de klinisch geneticus helpen bij het adequaat bepalen van de kans op HNPCC, met name indien de familieanamnese hiervoor onvoldoende aanknopingspunten biedt.

Microsatellietinstabiliteitsanalyse wordt vaak gevolgd door immunohistochemische analyse. Met deze techniek kan het verlies van eiwitexpressie van de MMR-genen MLH1, MSH2 en MSH6 in het tumormateriaal worden aangetoond. Wanneer één van de MMR-genen geen expressie vertoont, kan deze informatie worden gebruikt als indicator voor gerichte analyse naar een mutatie in deze genen.6

Het cumulatieve risico op dikkedarmkanker bij een mutatiedrager is 60-90 vóór het 75e levensjaar en de gemiddelde diagnoseleeftijd is circa 45 jaar. Het cumulatieve risico bij vrouwelijke mutatiedragers op endometriumcarcinoom vóór het 75e levensjaar is geschat op 30-40.7

Wanneer de klinische diagnose ‘HNPCC’ wordt gesteld, volgt onafhankelijk van de uitslag van de mutatieanalyse een screeningsadvies voor patiënten en eerstegraadsfamilieleden. Mutatiedetectie is van belang om een onderscheid mogelijk te maken tussen de dragers en de niet-dragers van de pathogene mutatie, waarna het screeningsadvies voor familieleden kan worden aangepast. Het is dus voor patiënten en familieleden belangrijk HNPCC vroeg op te sporen, zodat zij de specifieke zorg krijgen die morbiditeit en sterfte ten gevolge van colorectale carcinomen kan verminderen.3

Opsporen van HNPCC start dus bij een adequate familieanamnese. Echter, ruim 20 van de patiënten kent de familiehistorie buiten het eigen gezin niet. Ook wanneer er wél familiegegevens zijn, staan die in de helft van de gevallen niet in de medische status.8 Gericht navragen naar aan HNPCC gerelateerde tumoren, zoals endometrium- of maagcarcinoom, vindt vaak niet plaats.9 Bovendien wordt in kleine families de diagnose ‘HNPCC’ frequent niet gesteld.7

De huidige criteria voor het stellen van de klinische diagnose zijn grotendeels afhankelijk van een familieanamnese en daarom van beperkte waarde. Indien de familieanamnese onvoldoende aanknopingspunten biedt, kunnen de volgende individuele patiëntenkenmerken wijzen op een mogelijke erfelijke aanleg voor dikkedarmkanker:10-12 (a) colorectaal carcinoom vóór het 50e levensjaar; (b) 2 of meer colorectale carcinomen, gelijktijdig of achtereenvolgend; of (c) zowel een colorectaal carcinoom als een endometriumcarcinoom.

Dat deze kenmerken u op het spoor kunnen brengen van HNPCC, illustreren wij aan de hand van de volgende 3 ziektegeschiedenissen.

Patiënt A, een 46-jarige man, kreeg een colorectaal carcinoom, gelegen in het sigmoïd, waarvoor een laag-anterieure resectie werd verricht. Het histopathologisch onderzoek toonde een slijmvormend adenocarcinoom met doorgroei tot aan de spierlaag (stadium Dukes B1). De patiënt werd vanwege zijn jonge leeftijd verwezen naar het Klinisch-Genetisch Centrum voor onderzoek naar een eventuele erfelijke aanleg voor darmkanker. De patiënt meldde zich 3 jaar na de operatie bij de klinisch geneticus, omdat hij zich zorgen begon te maken over zijn kinderen.

De stamboom was schijnbaar niet verdacht voor HNPCC (figuur a). Eén zus was op jonge leeftijd overleden. De oorzaak was onbekend, maar niet gerelateerd aan HNPCC. De overige broers en de zus van patiënt waren gezond. Zijn ouders waren op jonge leeftijd door onbekende oorzaak overleden. Een broer, een tante en een nicht van moeder zouden op jonge leeftijd aan darmkanker zijn overleden. Deze medische gegevens waren echter niet meer te achterhalen, omdat de diagnosen meer dan 20 jaar geleden waren gesteld. Daarnaast had de patiënt weinig contact met de familie, waardoor specifieke identificatie van familieleden met kanker bemoeilijkt werd.

In DNA van het tumormateriaal van de patiënt werd microsatellietinstabiliteit gevonden. Bij immunohistochemisch onderzoek van de tumor bleken kernkleuringen van de eiwitten MSH2 en MSH6 negatief. In lymfocyten uit perifeer bloed toonde DNA-onderzoek van de MMR-genen een pathogene kiembaanmutatie in het MSH2-gen aan.

Patiënt en diens vrouw waren tevreden met de uitslag van het genetisch onderzoek. Nu bestond immers de mogelijkheid voor zowel hun kinderen als de zus en de broers van de patiënt zich te laten onderzoeken op mutatiedragerschap. Periodieke (elke 2 jaar) colonoscopie en endometriumcontroles zijn dan alleen nodig voor mutatiedragers, vanaf het 25e respectievelijk 30e levensjaar. Voor de patiënt zelf gold een intensiever controleregime.

Patiënt B, een 51-jarige man, had 2 tumoren in het colon, namelijk in het ascenderende en het transversale deel van het colon. Hij onderging een hemicolectomie rechts. Het histopathologisch onderzoek toonde 2 slijmvormende adenocarcinomen, beide gestadieerd als Dukes B. De dubbeltumor in het colon was een indicatie voor een verwijzing naar het Klinisch-Genetisch Centrum.

De patiënt presenteerde een niet duidelijk verdachte familieanamnese (zie figuur b). Patiënt was de oudste van 7 gezonde broers en zussen. Wel kregen een oom en de grootmoeder aan vaderszijde colorectaal carcinoom, evenals een 41-jarige neef aan vaderszijde. Deze diagnosen konden echter niet medisch bevestigd worden, vanwege een langjarig tijdsverloop.

In DNA van het tumormateriaal van de patiënt werd microsatellietinstabiliteit aangetoond. Bij immunohistochemisch onderzoek van de tumor bleken de kernkleuringen van de eiwitten MSH2 en MSH6 negatief. In lymfocyten uit perifeer bloed toonde DNA-onderzoek van de MMR-genen een pathogene kiembaanmutatie in het MSH2-gen.

De familie, in het bijzonder de vele broers en zussen, en zijn kinderen hadden nu de mogelijkheid zich te laten onderzoeken op mutatiedragerschap. Patiënt B zelf kreeg een intensiever controleregime.

Patiënt C, een 54-jarige vrouw, was in verband met familiaire belasting naar de klinisch geneticus verwezen. Patiënte kreeg in het 37e levensjaar tegelijkertijd een endometrium- en een ovariumcarcinoom, waarvoor zij curatief werd geopereerd. Op 42-jarige leeftijd kreeg zij een carcinoom in het colon ascendens, waarvoor een hemicolectomie rechts werd verricht. Bij het histopathologisch onderzoek werd een goed gedifferentieerd, slijmvormend adenocarcinoom, stadium Dukes B, gezien. Sindsdien kreeg patiënte elke 2 jaar een colonoscopie, maar zij wilde graag meer informatie over haar prognose; ook maakte zij zich zorgen over haar kinderen.

Aangezien patiënte naast het colorectaal carcinoom 2 aan HNPCC gerelateerde tumoren had ontwikkeld, was de kans op het stellen van de diagnose ‘HNPCC’ groot. Daarnaast had patiënte een verdachte familieanamnese, waarin colon- en endometriumcarcinoom op jonge leeftijd en in meerdere generaties voorkwamen. De familieanamnese voldeed daarmee aan de Amsterdam-criteria II (zie figuur c). De familieleden wilden geen toestemmingsverklaring geven voor het inzien van de medische gegevens, zodat niet alle medische gegevens histologisch bevestigd konden worden.

Onderzoek op DNA van het tumorweefsel van het colorectaal carcinoom toont microsatellietinstabiliteit aan. Bij immunohistochemisch onderzoek van het tumormateriaal bleken kernkleuringen van de eiwitten MSH2 en MSH6 negatief. In lymfocyten uit perifeer bloed werd met DNA-onderzoek van de MMR-genen een pathogene kiembaanmutatie van het MSH2-gen gevonden.

Deze uitslag bevestigde voor patiënt het vermoeden dat zij een erfelijke vorm van kanker had. Zij onderging vervolgens een intensiever controleregime. Enkele familieleden lieten zich testen op mutatiedragerschap en ondergingen, bij een positieve uitslag, periodieke controles van dikke darm en endometrium.

Deze casuïstiek illustreert dat individuele kenmerken van een patiënt met colorectaal carcinoom u op het spoor kunnen brengen van HNPCC, ook wanneer een duidelijke familieanamnese ontbreekt. Verificatie van medische gegevens van familieleden, in de vorm van een histopathologisch verslag, is essentieel voor een nauwkeurige berekening van de kans op een erfelijke aanleg voor dikkedarmkanker in een familie. Dit is echter niet altijd mogelijk, omdat gegevens na bepaalde tijd kunnen worden vernietigd. Daarnaast kan onderzoek naar een erfelijke aanleg in de familie weerstand opleveren. In de ziektegeschiedenissen voldeden twee families niet aan de Amsterdam-criteria II, zodat de klinische diagnose ‘HNPCC’ op basis van familiegegevens niet kon worden gesteld. Individuele kenmerken, te weten de leeftijd of de aanwezigheid van 2 aan HNPCC gerelateerde carcinomen, vormden een aanwijzing voor een erfelijke aanleg. Deze kenmerken zijn deels gebaseerd op de herziene Bethesda-richtlijnen.13 Om aanvullende ondersteuning te krijgen voor een verhoogd risico op HNPCC werd door de klinisch geneticus microsatellietinstabiliteitsonderzoek ingezet in het DNA van het tumorweefsel.

Zoals reeds vermeld, ontstaat microsatellietinstabiliteit wanneer de producten van MMR-genen niet goed functioneren en zodoende foutieve veranderingen in het DNA niet afdoende repareren. Bij een volgende celdeling kunnen daardoor nog meer foutieve veranderingen in het DNA ontstaan. Voor het microsatellietinstabiliteitsonderzoek wordt een set van 5 internationaal afgesproken microsatellietmarkers gebruikt. De lengte van de microsatelliet van DNA uit tumorweefsel wordt vergeleken met die van DNA uit normaal weefsel. Er is microsatellietinstabiliteit (MSI-H), indien 2 of meer markers afwijkend reageren. DNA uit een tumor van een patiënt met een mutatie in MLH1 of MSH2, toont meestal microsatellietinstabiliteit.14 DNA uit een tumor van een patiënt met een mutatie in MSH6 kan MSI-H zijn, maar vertoont soms ook minder instabiliteit.15

Wanneer er een indicatie is voor DNA-onderzoek naar de aanwezigheid van een mutatie in een van de MMR-genen, wordt de uitslag van de immunohistochemische analyse gebruikt om te bepalen of deze analyse wordt gestart met MLH1, MSH2 of MSH6. Indien een pathogene kiembaanmutatie wordt gevonden, zoals bij de beschreven patiënten, kunnen familieleden op de aanwezigheid van deze mutatie worden onderzocht. Aan mutatiedragers wordt preventieve screening aangeboden.

Screening van HNPCC-patiënten en eerstegraadsfamilieleden bestaat uit colonoscopie elke 2 jaar, met zo nodig poliepectomie, vanaf 20-25 jaar.3 Hoewel bij de aandoening HNPCC meestal weinig adenomen (? 10) in het colon worden gezien, is deze screening zinvol, aangezien de aanwezige adenomen in korte tijd maligne kunnen ontaarden. Zorgvuldige inspectie van het gehele colon op kleine en vlakke adenomen is hierbij van groot belang.16 17 Daarnaast wordt aan vrouwelijke HNPCC-patiënten en eerstegraadsfamilieleden screening aangeboden op endometriumcarcinoom vanaf 30-jarige leeftijd door middel van een jaarlijks gynaecologisch onderzoek, bestaande uit transvaginale echografie en vaginaal toucher. De CA125-waarde wordt binnen deze gynaecologische screening eveneens bepaald, aangezien ovariumcarcinoom tot de aan HNPCC gerelateerde carcinomen behoort (www.nfdht.nl/STOET/).18 Het nut van de gynaecologische screening op detectie van asymptomatisch endometriumcarcinoom is tot op heden niet bewezen. Premaligne afwijkingen worden daarentegen wel eerder ontdekt en behandeld.19 Voor andere tumoren (bijvoorbeeld van de maag of urinewegen) geldt dat periodiek onderzoek alleen wordt aangeboden wanneer deze tumoren bij tenminste 2 familieleden voorkomen.

Wegens een verhoogd risico op een tweede primair colorectaal carcinoom wordt een intensiever beleid gevoerd bij een HNPCC-patiënt of mutatiedrager met een colorectaal carcinoom dan bij een patiënt met een sporadisch colorectaal carcinoom. Gekozen wordt voor subtotale colectomie met aanleg van een ileorectale anastomose. Ook na subtotale colectomie blijft controle van het rectum door middel van een scopie elke 2 jaar geindiceerd.18

Dames en Heren, wanneer bij een patiënt een colorectaal carcinoom is gediagnosticeerd kunnen de volgende drie individuele kenmerken u helpen een erfelijke aanleg voor darmkanker op te sporen, met name wanneer de familieanamnese daarvoor onvoldoende steun biedt: (a) de diagnose ‘colorectaal carcinoom’ wordt gesteld terwijl de patiënt jonger dan 50 jaar is; (b) de patiënt heeft 2 of meer colorectale carcinomen, gelijktijdig of achtereenvolgend; (c) de patiënt heeft zowel een colorectaal carcinoom als een endometriumcarcinoom, gelijktijdig of na elkaar.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.