Samenvatting
- Circa 15 van de patiënten met darmkanker heeft een positieve familieanamnese: 5 heeft erfelijke darmkanker (hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC), familiaire adenomateuze polyposis (FAP) of een ander erfelijk syndroom) en bij 10 is er geen duidelijk overervingspatroon herkenbaar (‘familiaire darmkanker’).
- Bij sporadische en bij familiaire darmkanker kan er wel degelijk een aantoonbare erfelijke predispositie bestaan.
- HNPCC wordt vaak gekenmerkt door microsatellietinstabiliteit, dat is een verhoogd aantal korte DNA-sequenties in het DNA, hetgeen duidt op een stoornis in DNA-herstel en een mutatie in een DNA-‘mismatch-repair’(MMR)-gen.
- Indicatief voor erfelijke darmkanker op basis van een dergelijke MMR-genmutatie zijn: (a) voorkomen van darmkanker bij ≥ 3 verwanten, (b) jonge leeftijd ten tijde van de diagnose ‘darmkanker’, (c) multipele primaire darmtumoren, (d) baarmoederkanker in de familie en (e) darm- en baarmoederkanker bij een patiënte.
- De recente gegevens nopen tot een nieuwe indeling van erfelijke darmkanker op basis van zowel het klinisch beeld als de gegevens uit de DNA-diagnostiek.
- De genetische afwijkingen in colonadenomen en -carcinomen zijn voor een groot deel bekend. In de toekomst kunnen deze inzichten klinische toepassingen krijgen, zoals het per patiënt individueler bepalen van de prognose en daarmee van de behandeling en follow-up.
artikel
Zie ook de artikelen op bl. 1201 en 1211.
Recentelijk is de genetische achtergrond van de bekende erfelijke vormen van darmkanker op DNA-niveau goeddeels opgehelderd. De belangrijkste genafwijkingen die ten grondslag liggen aan deze syndromen, zijn geïdentificeerd. Hierdoor is nu in vele families met erfelijke darmkanker DNA-diagnostiek mogelijk. Vervolgens is het DNA-onderzoek uitgebreid naar andere categorieën patiënten met een mogelijke erfelijke predispositie. Zo is nagegaan of patiënten die op jonge leeftijd darmkanker kregen zonder dat darmkanker in de naaste familie voorkwam wellicht toch een erfelijke aanleg voor deze aandoening hadden. Ook is DNA-onderzoek verricht in families waarin meer patiënten met darmkanker voorkwamen zonder dat er een duidelijk herkenbaar overervingspatroon was.
Darmkanker ontstaat als regel uit het voorstadium van een adenomateuze darmpoliep, via de zogenaamde adenoom-carcinoomsequentie. Darmkankercellen tonen een grote verscheidenheid aan genetische veranderingen in oncogenen en in tumorsuppressorgenen. Deze genetische afwijkingen in het tumorweefsel worden somatische mutaties genoemd. Bij niet-erfelijke darmkanker worden de somatische mutaties voornamelijk veroorzaakt door langdurige inwerking van schadelijke omgevingsfactoren. Bij erfelijke darmkanker is de kiembaanmutatie, die al bij de geboorte aanwezig is, de eerste stap van de ontregeling en treden vervolgens andere mutaties op.
De prognose van darmkanker wordt grotendeels bepaald door het stadium van tumorgroei op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Onderzocht is of het samenstel van gendefecten dat in de tumor wordt gevonden, wellicht, naast het stadium van de ziekte, een onafhankelijke maat vormt voor de prognose. Voorts is nagegaan of DNA-onderzoek van de feces een methode zou kunnen zijn voor de opsporing van darmtumoren.
sporadische en familiaire (non-polyposis)darmkanker
Ongeveer 85 van alle patiënten met darmkanker heeft de sporadische vorm van de ziekte: bij hen is de familieanamnese negatief. Circa 15 heeft een positieve familieanamnese: darmkanker komt voor bij één of meer naaste verwanten. Ongeveer eenderde deel van deze groep (5 van het totale aantal patiënten) heeft erfelijke darmkanker (hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC), familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en overige erfelijke syndromen). Bij ongeveer 10 van de patiënten komt de aandoening bij verschillende familieleden voor, zonder dat een duidelijk overervingspatroon herkenbaar is. Dan wordt de term ‘familiaire darmkanker’ gebruikt. Bij sporadische en bij familiaire darmkanker kan er wel degelijk een aantoonbare erfelijke predispositie bestaan.
In de eerste plaats kan het gaan om een atypische vorm van HNPCC, die zich bijvoorbeeld uit als sporadische darmkanker op jonge leeftijd. Onderzoeken naar de rol van DNA-‘mismatch-repair’(MMR)-genen bij darmkanker op jonge leeftijd zijn samengevat in de tabel. Uit de tabel blijkt dat een substantieel deel van de patiënten met sporadische darmkanker jonger dan 35 jaar drager is van een kiembaanmutatie in één van de MMR-genen, MSH2 of MLH1. Klinisch kan darmkanker op basis van een dergelijke kiembaanmutatie zich dus presenteren als sporadische en familiaire darmkanker en als HNPCC volgens de Amsterdam-criteria. De volgende factoren zijn indicatief voor de diagnose ‘erfelijke darmkanker op basis van een MMR-genmutatie’: (a) voorkomen van darmkanker bij drie of meer verwanten volgens de Amsterdam-criteria, (b) jonge leeftijd ten tijde van de diagnose ‘darmkanker’, (c) voorkomen van multipele primaire darmtumoren, (d) voorkomen van baarmoederkanker in de familie en (e) voorkomen van zowel darm- als baarmoederkanker bij een patiënte.1-10
Bij vermoeden van een MMR-genmutatie wordt veelal eerst tumoronderzoek op het MSI-fenomeen verricht. (Bij MSI is er een verhoogd aantal korte repeterende DNA-sequenties in het DNA, hetgeen duidt op een stoornis in DNA-herstel.) Als dit MSI-onderzoek positief uitvalt, wordt vervolgens bloedonderzoek naar een kiembaanmutatie in het MSH2- of het MLH1-gen verricht. Indien er klinisch sterke aanwijzingen voor HNPCC zijn, zou ook direct met MMR-mutatiediagnostiek begonnen kunnen worden.811 Het MSI-onderzoek dient dus als voorselectie, om na te gaan of er eventueel een MMR-genmutatie in het spel kan zijn. Daarbij moet worden aangetekend dat bij uitzondering patiënten met een tumor die niet het MSI-H-fenomeen vertoont, toch drager bleken te zijn van een MLH1- of MSH2-kiembaanmutatie.1 Voorts is recentelijk waargenomen dat tumoren die behoren tot het HNPCC-spectrum, ook kunnen ontstaan op basis van een MSH6-kiembaanmutatie. Deze tumoren tonen slechts in een deel van de gevallen het MSI-H-fenomeen.12 13 Thans wordt nagegaan hoe vaak in Nederland MSH6-mutaties de oorzaak van erfelijke darmkanker zijn.
In kleine families waarin darmkanker voorkomt en waarin ‘net’ wordt voldaan aan de Amsterdam-criteria (bijvoorbeeld als darmkanker voorkomt bij niet meer dan 3 familieleden en bij 2 van hen op hoge leeftijd) wordt anders dan in de klassieke grote HNPCC-families vaak geen microsatellietinstabiliteit (MSI) in de darmtumoren gevonden.7 In deze kleine families kan het optreden van darmkanker berusten op toeval, maar ook op MSH6-kiembaanmutaties.
Genoemde gegevens tonen in welke klinische situaties een MMR-genmutatie gevonden kan worden. Daarnaast is echter de vraag wat in de verschillende situaties het risico op kanker is voor dragers van de gevonden mutatie. Het is op dit moment niet zeker dat de penetrantie van MMR-kiembaanmutaties in families met sporadische of familiaire darmkanker even hoog is als in grote families met klassieke HNPCC.14
Ook andere genetische predisposities dan mutaties in MMR-genen kunnen een rol spelen bij familiair voorkomen van darmkanker. Zo blijkt dat in de asjkenazisch-joodse bevolkingsgroep familiaire (non-polyposis)darmkanker soms samenhangt met een specifieke mutatie in het adenomateuze polyposis coli(APC)-gen. De betreffende mutatie (I1307K) leidt niet tot een abnormaal verkort eiwitproduct zoals de APC-mutaties bij FAP en leek daarom aanvankelijk een onschuldige genetische variant. Het bleek echter dat de mutatie pathogeen is via een bijzonder mechanisme: door de aanwezigheid van de betreffende mutatie treden in de darm eerder dan normaal somatische mutaties op rond de plaats van de APC-mutatie.15 16 Een Japanse groep vond een kiembaanmutatie in het TGF-?-receptorgen in een familie met darmkanker op oudere leeftijd.17
Ongetwijfeld zal in de nabije toekomst in vele overige families waarin darmkanker voorkomt, maar waarbij de familiegegevens niet voldoen aan de klinische criteria voor HNPCC of FAP, de oorzaak op DNA-niveau worden opgehelderd.
Uit epidemiologische onderzoeken is gebleken dat bij sporadische darmkanker en bij familiaire darmkanker op jonge leeftijd de kans op darmkanker voor naaste verwanten van de patiënten verhoogd is. De kans is hoger naarmate de ziekte op jongere leeftijd optrad en naarmate er meer familieleden zijn aangedaan. Elders in dit tijdschrift wordt ingegaan op risicobepaling en screening in deze situaties.18
de genetica van de adenoom-carcinoomsequentie
Darmkanker ontstaat als regel uit het voorstadium van een adenomateuze poliep. De eerste morfologisch zichtbare verandering van het darmslijmvlies bestaat uit zogenaamde aberrante cryptfoci. Vervolgens kan hieruit een adenoom ontstaan, dat evolueert tot een infiltrerend carcinoom.19 Bij erfelijke darmkanker heeft het individu al bij de geboorte in alle epitheelcellen een mutatie in een tumorsuppressorgen. Er ontstaat echter geen kanker, omdat er naast het gemuteerde allel nog een normale kopie van het gen aanwezig is. Wanneer echter in de loop van het leven ook in dit tweede allel een mutatie optreedt, leidt dit tot tumorgroei. Sporadische darmkanker daarentegen ontstaat pas als door invloeden die in de loop van het leven inwerken, in beide allelen een mutatie is opgetreden. Dit ‘two-hit’-model voor carcinogenese werd gepostuleerd door Knudson.20 Thans is voor een groot aantal vormen van kanker, waaronder darmkanker, aangetoond dat de tumoren inderdaad in hoofdlijn op deze wijze ontstaan.
De genetische veranderingen die in adenomen en carcinomen kunnen worden gevonden, zijn mutaties in proto-oncogenen en in tumorsuppressorgenen. De belangrijkste hiervan zijn mutaties in het APC-gen op chromosoom 5q, het p53-gen op chromosoom 17p, het DPC-4-gen op chromosoom 18q en ras-proto-oncogenen, in het bijzonder het c-Ki-ras-gen op chromosoom 12p.
De eerste veranderingen die worden waargenomen bij het ontstaan van adenomen zijn mutaties in het APC-gen. Deze mutaties leiden tot initiatie van tumorgroei en worden gevolgd door mutaties in andere genen. Het APC-gen wordt daarmee gezien als ‘poortwachter’ die de cel beschermt tegen ontregeling; inactivatie van het APC-gen is direct van invloed op de celgroei. De MMR-genen hebben daarentegen een indirect effect. Zij behoeden de cel voor genetische instabiliteit en worden de ‘huisbewaarders’ van het genoom genoemd. Bij mutaties in deze genen treden eerder dan normaal overige somatische mutaties op (figuur).21
Er is gezocht naar klinische toepassingen van de beschreven inzichten. Nagegaan is of het patroon van genetische veranderingen in de darmtumor een onafhankelijke maat vormt voor de prognose van de ziekte. Hiermee zou een toegespitste behandeling van patiënten (bijvoorbeeld bij de keuze voor adjuvante chemotherapie) mogelijk worden.22 Voorts is bestudeerd of de moleculaire veranderingen die worden gevonden in darmtumoren ook aantoonbaar zijn in DNA verkregen uit feces (dit DNA is afkomstig van afgestoten darmepitheelcellen). Op deze manier zou diagnostiek van darmpoliepen en darmkanker door onderzoek van DNA uit de ontlasting mogelijk worden.23 Er zijn echter nog geen toepassingen van laatstgenoemde onderzoeken in de klinische praktijk.
organisatie
De vraag van patiënten en familieleden naar eventuele erfelijke aanleg voor kanker vergt een multidisciplinaire benadering. De betrokken disciplines zijn met name de klinische en moleculaire genetica, de oncologische specialismen en de psychosociale vakgebieden. Er functioneren thans poliklinieken Familiaire Tumoren (ook geheten poliklinieken Erfelijke Tumoren), gelieerd aan de klinisch-genetische centra, waarin familieonderzoek, DNA-diagnostiek en preventieve maatregelen worden geboden. Er is samenwerking tussen deze centra en de landelijke Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, die zorgdraagt voor registratie en vervolgonderzoek van families met erfelijke tumorsyndromen.
Patiënten kunnen algemene informatie over kanker verkrijgen via de Hulp- en Informatielijn van de Nederlandse Kankerbestrijding (tel. 0800-0226622).
Patiëntenverenigingen op het gebied van kanker en erfelijkheid zijn aangesloten bij de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenverenigingen (tel. 035-6028555) en/of bij de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen (tel. 020-5700545).
De kosten van erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting worden vergoed in het kader van de ziektekostenverzekeringen. Wat betreft keuringen voor arbeidsongeschiktheids- en levensverzekeringen gelden ten aanzien van erfelijkheidsonderzoek een wettelijke regeling uit 1997 en het moratorium erfelijkheidsonderzoek: de afspraak houdt onder meer in dat de aanvrager van een verzekering resultaten van eerder verricht erfelijkheidsonderzoek niet hoeft door te geven beneden bepaalde verzekerde bedragen.24 Nadere inlichtingen kunnen desgewenst worden verkregen bij het Breed Platvorm Verzekerden en Werk (tel. 020-5891818).
beschouwing
Nu de oorzakelijke genmutaties van vele erfelijke tumorsyndromen zijn gevonden, is een groot aantal vragen beantwoord. Er zijn echter nieuwe vragen voor in de plaats gekomen. De traditionele classificatie van de tumorsyndromen op basis van de klinische verschijningsvorm volstaat niet meer. Klassieke HNPCC wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in DNA-MMR-genen. Er zijn echter families die voldoen aan de Amsterdam-criteria voor de diagnose ‘HNPCC’, maar waarin de darmtumoren geen MSI-H vertonen. De oorzaak van de aandoening is dan vermoedelijk niet gelegen in een kiembaanmutatie in een MMR-gen of er is een MMR-genmutatie in het spel die niet leidt tot het MSI-H-fenomeen. Omgekeerd kan sporadische darmkanker worden veroorzaakt door een kiembaanmutatie in een MMR-gen. Er zijn nieuwe classificaties van darmkanker nodig, die recht doen aan de heterogeniteit van de verschillende ziektebeelden, zowel wat betreft het klinische beeld als wat betreft de oorzaak.
De kans op darmkanker voor dragers van kiembaanmutaties in de verschillende hier besproken genen is goeddeels bepaald aan de hand van geselecteerde families waarin vele patiënten met kanker in opeenvolgende generaties waren geïdentificeerd. Een belangrijke en nog onopgeloste vraag is de grootte van het kankerrisico (de penetrantie) gebonden aan kiembaanmutaties in deze genen als deze worden vastgesteld in andere situaties, met name in families met een geringe familiaire belasting.
Klinisch-genetische diagnostiek kan consequenties hebben voor de behandeling en de follow-up van de patiënten met erfelijke darmkanker. Een voorbeeld is de keuze voor subtotale colectomie bij darmkanker als de tumor optreedt in het kader van HNPCC. Daarnaast zijn erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting gericht op preventie van ziekte bij familieleden met een verhoogd genetisch risico op de aandoening. Genetisch onderzoek van tumoren zal ook van belang zijn voor de grote groep patiënten met sporadische darmkanker: in de nabije toekomst kan waarschijnlijk door DNA-analyse van de tumor de prognose van de ziekte beter worden bepaald en kan op grond daarvan de behandeling van de patiënten worden verbeterd.
Voor de algemene klinische praktijk zal het herkennen van een mogelijk erfelijke vorm van darmkanker blijven berusten op de klinische gegevens. De belangrijkste hiervan zijn: een jonge leeftijd bij het optreden van de aandoening, eventuele polyposis van de darm en een positieve familieanamnese voor darmkanker.
Literatuur
Farrington SM, Lin-Goerke J, Ling J, Wang Y, Burczak JD,Robbins DJ, et al. Systematic analysis of hMSH2 and hMLH1 in young coloncancer patients and controls. Am J Hum Genet 1998;63:749-59.
Liu B, Farrington SM, Petersen GM, Hamilton SR, Parsons R,Papadopoulos N, et al. Genetic instability occurs in the majority of youngpatients with colorectal cancer. Nat Med 1995;1:348-52.
Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, Wyllie AH, SharpL, Burn J, et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repairgene mutations. Hum Mol Genet 1997;6:105-10.
Yuan Y, Han H-J, Zheng S, Park J-G. Germline mutations ofhMLH1 and hMSH2 genes in patients with suspected hereditary nonpolyposiscolorectal cancer and sporadic early-onset colorectal cancer. Dis ColonRectum 1998;41:434-40.
Brassett C, Joyce JA, Froggatt NJ, Williams G, Furniss D,Walsh S, et al. Microsatellite instability in early onset and familialcolorectal cancer. J Med Genet 1996;33:981-5.
Tomlinson IPM, Beck NE, Homfray T, Harocopos CJ, BodmerWF. Germline HNPCC gene variants have little influence on the risk forsporadic colorectal cancer. J Med Genet 1997;34:39-42.
Brown SR, Finan PJ, Cawkwell L, Quirke P, Bishop DT.Frequency of replication errors in colorectal cancer and their associationwith family history. Gut 1998;43:553-7.
Wijnen JT, Vasen HFA, Meera Khan P, Zwinderman AH, Klift Hvan der, Mulder A, et al. Clinical findings with implications for genetictesting in families with clustering of colorectal cancer. N Engl J Med1998;339:511-8.
Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, Canzian F, Hemminki A,Peltomäki P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectalcancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl JMed 1998;338:1481-7.
Wijnen J, Meera Khan P, Vasen H, Klift H van der, MulderA, Leeuwen-Cornelisse I van, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancerfamilies not complying with the Amsterdam criteria show extremely lowfrequency of mismatch-repair-gene mutations. Am J Hum Genet1997;61:329-35.
Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, Henson DE,Jass JR, Meera Khan P, et al. A National Cancer Institute workshop onhereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: meeting highlights andBethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89:1758-62.
Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R,Muraoka M, Yasuno M, et al. Germline mutation of MSH6 as the cause ofhereditary nonpolyposis colorectal cancer letter. Nat Genet 1997;17:271-2.
Wu Y. Design and application of DGGE-based mutationdetection systems for genes involved in HNPCC proefschrift.Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; 1999. p. 75-86.
Guillem JG. Molecular diagnosis of hereditarynonpolyposis colon cancer letter. N Engl J Med1998;339:924-5.
Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, Oddoux C, Ostrer H,Giardiello FM, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to ahypermutable tract in APC. Nat Genet 1997;17:79-83.
Woodage T, King SM, Wacholder S, Hartge P, Struewing JP,McAdams M, et al. The APC I1307K allele and cancer risk in a community-basedstudy of Ashkenazi Jews. Nat Genet 1998;20:62-5.
Lu S-L, Kawabata M, Imamura T, Akiyama Y, Nomizu T,Miyazono K, et al. HNPCC associated with germline mutation in the TGF-βtype II receptor gene letter. Nat Genet 1998;19:17-8.
Vasen HFA, Nagengast FM, Griffioen G, Kleibeuker JH,Menko FH, Taal BG. Periodiek colonoscopisch onderzoek bij personen met eenbelaste familieanamnese voor colorectaal carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:1211-4.
Takayama T, Katsuki S, Takahashi Y, Ohi M, Nojiri S,Sakamaki S, et al. Aberrant crypt foci of the colon as precursors of adenomaand cancer. N Engl J Med 1998;339:1277-84.
Knudson jr AG. Mutation and cancer: statistical study ofretinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68:820-3.
Kinzler KW, Vogelstein B. Landscaping the cancer terrain.Science 1998;280:1036-7.
McLeod HL, Murray GI. Tumour markers of prognosis incolorectal cancer. Br J Cancer 1999;79:191-203.
Villa E, Dugani A, Rebecchi AM, Vignoli A, Grottola A,Buttafoco P, et al. Identification of subjects at risk for colorectalcarcinoma through a test based on K-ras determination in the stool.Gastroenterology 1996;110:1346-53.
Wet van 5 juli 1997, houdende regels tot versterking vande rechtspositie van hen die een medische keuring ondergaan (Wet op demedische keuringen). Staatsblad 1997;365:1-6.
Reacties