Effecten en kosten van adjuvante chemotherapie bij operabele lymfklierpositieve borstkanker met HER2/neu-overexpressie

Klinische praktijk
E.J. Vos
S.C. Linn
S. Rodenhuis
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:776-80
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Nieuwere adjuvante chemotherapie verbetert de prognose van borstkanker aanzienlijk. Vooral bij jonge vrouwen (< 50 jaar) met een ongunstig risicoprofiel (tumorpositieve okselklieren) is de te behalen winst groot.

- De recente inzet van taxanen en trastuzumab heeft de geneesmiddelenkosten van een adjuvante behandeling bij hoogrisicomammacarcinoom sterk verhoogd. Vooral trastuzumab is verantwoordelijk voor de kostenstijging.

- De meerkosten van cytostatica (10.079 euro per gewonnen levensjaar) lijken gerechtvaardigd, als men ervan uitgaat dat vrouwen onder de 50 jaar nog een levensverwachting hebben van circa 33 jaar, veelal maatschappelijk relevante functies hebben en dat genezing mede zaken als ziekteverzuim, arbeidsongeschiktheid en (ook) dure palliatieve zorg voorkomt.

- De farmaceutische industrie besteedt ongeveer net zoveel aan onderzoek en innovatie als aan adverteren. Door de marketingkosten te reduceren, is er ruimte voor prijsverlaging van nieuwe en maatschappelijke relevante geneesmiddelen.

- Tenslotte blijft de vraag prangend waarom onze overheid de Nederlandse ziekenhuizen niet volledig wil compenseren voor de introductie van nieuwe, potentieel levensreddende geneesmiddelen. Een substantieel percentage van de kosten moeten de ziekenhuizen zelf opbrengen uit hun daarop niet toegesneden reguliere budget. Dit gaat in toenemende mate ten koste van andere zorg.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:776-80

Zie ook het artikel op bl. 770.

Borstkanker is met ruim 13.000 nieuwe patiënten per jaar de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen in Nederland. Hoewel de incidentie van borstkanker stijgt, daalt de sterfte.1 Deels komt dit door het bevolkingsonderzoek, waardoor de tumor in een vroeger, beter behandelbaar stadium wordt opgemerkt, maar vooral komt dit door de betere behandeling. De Engelse statisticus Peto heeft berekend dat de voortdurende verbetering van de behandeling de sterfte aan borstkanker in de periode 1970-2000 met zo’n 25-30 heeft doen afnemen bij vrouwen in de leeftijdsgroep 50-69 jaar.2 Het is niet verwonderlijk dat deze tendens ook tot uiting komt in de statistieken van de Amerikaanse, Europese en ook Nederlandse kankerregistraties. Verwacht mag worden dat voortgaande verbetering van de behandeling een nog verdere daling van de sterfte aan borstkanker tot gevolg zal hebben. Zo voorspelt de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) dat in het jaar 2010 het aantal sterftegevallen ten gevolge van borstkanker in genoemde leeftijdscategorie met 50 zal zijn afgenomen.3

Deze vooruitgang kost echter geld. Nieuwe behandelingen zijn veelal arbeidsintensiever dan voorheen, en de nieuwe medicamenten zijn duur. Steeds vaker wordt daarom de vraag gesteld of de gezondheidswinst die door de vooruitgang in de behandeling te behalen is, de meerkosten waard is. In dit artikel gaan wij in op deze vraag door de overlevingswinst bij borstkanker die door de snel evoluerende adjuvante chemotherapie wordt behaald in relatie tot haar geneesmiddelenkosten te plaatsen. Directe aanleiding hiertoe vormt de recente introductie van het dure geneesmiddel trastuzumab in de adjuvante behandeling van borstkanker. Trastuzumab is voor genoemde indicatie niet geregistreerd. De European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) verwacht echter dat dit medio 2006 zal plaatshebben (www.cbg-meb.nl).

ontwikkeling van adjuvante chemotherapie

Tot ongeveer 2000 bestond adjuvante chemotherapie bij patiënten met operabele borstkanker voornamelijk uit de schema’s cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil (CMF), doxorubicine en cyclofosfamide (AC), of fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide (FAC). Vaak werd daarbij in plaats van doxorubicine epirubicine (FEC) gebruikt, omdat dit mogelijk minder schadelijk is voor de hartspier. De toepassing van deze adjuvante schema’s heeft de overleving bij operabele borstkanker sterk verbeterd.3

In de loop van de tijd zijn daarnaast nog vele andere combinaties onderzocht met het doel de overleving van patiënten met operabele borstkanker verder te verbeteren, waaronder combinaties met nieuwe cytostatica die eerder hun waarde bij de behandeling van vergevorderde borstkanker hadden bewezen, zoals de taxanen. Met name in de VS hebben de taxanen (vooral paclitaxel) zich de laatste jaren een plaats verworven in de adjuvante behandeling van patiënten met lymfklierpositief mammacarcinoom. In Europa is dit beleid niet direct overgenomen. In het algemeen werd door de Europese professionals de wetenschappelijke basis hiervoor nog te smal bevonden. Het wachten was op aanvullende klinisch-wetenschappelijke confirmatie. Recent is deze geleverd. Twee grote studies hebben bevestigd dat toevoeging van taxanen (met name van docetaxel) aan antracyclinebevattende adjuvante chemotherapie de ziektevrije 5-jaarsoverleving en de 5-jaarsoverleving verder verbetert bij lymfklierpositief mammacarcinoom.4 5 Deze resultaten hebben er in Nederland recent toe geleid dat de combinatie van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide (TAC) als alternatief voor het standaard-FAC-schema in de richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’ van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO) wordt aanbevolen voor hoogrisicomammacarcinoom.6

In mei 2005 zijn op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) de eerste resultaten bekendgemaakt van 3 grote onderzoeken naar de werking van trastuzumab bij de behandeling van patiënten met mammacarcinoom met overexpressie van humane epidermale-groeifactorreceptor-2(HER2)/neu.7 Uit de eerste analyse van de 3 onderzoeken,8 9 waaraan duizenden patiënten in de hele wereld hebben deelgenomen, blijkt dat een jaar behandeling met trastuzumab toegevoegd aan operatie, bestraling en adjuvante chemotherapie de kans op recidief en uitzaaiing van dit type borstkanker met ongeveer de helft vermindert. De uitkomsten van de onderzoeken zijn echter nog niet voldoende. Zo is de mediane follow-up van de ‘National surgical adjuvant breast and bowel project’-(NSABP)-trial en de ‘North Central Cancer Treatment Group’-(NCCTG)-trial tezamen nog maar 2 jaar. Langjarige overlevingsresultaten zijn nog niet voorhanden. Het is in principe dus denkbaar dat de recidieven en uitzaaiingen van borstkanker door trastuzumab niet echt worden voorkomen, maar alleen worden uitgesteld. Het nu waargenomen gunstige effect zou theoretisch in de komende jaren verloren kunnen gaan. De kans hierop lijkt echter klein: bij andere aanvullende chemotherapie blijkt het gunstige effect in de loop der jaren juist toe te nemen.3 De Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie beveelt haar leden dan ook het gebruik van trastuzumab aan bij de adjuvante behandeling van patiënten met HER2/neu-positief mammacarcinoom (www.nvmo.org). De inhoud van de CBO-richtlijn is in overeenstemming met de nieuwe kennis.6

overlevingswinst

Duidelijk is dat nieuwere adjuvante chemotherapie de prognose van borstkanker aanzienlijk verbetert. Vooral bij jonge vrouwen (10 Voor trastuzumab is de voorlopige hazardratio 0,67 (mediane follow-up van 2 jaar; p = 0,015),8 een effect dat in de loop der jaren aanzienlijk groter kan worden.11 Gebaseerd op deze conservatief ingeschatte hazardratio’s valt een schatting van de langjarige aanvullende overlevingswinst te maken. In tabel 1 wordt beraamd dat de overleving verder zal worden verhoogd tot 73 voor HER2/neu-positieve mammacarcinoompatiënten.

kosten van adjuvante chemotherapie

Een andere zijde van deze ontwikkeling vormt natuurlijk de prijs van de chemotherapie. Hierdoor zijn financiële aspecten een belangrijke rol gaan spelen bij de afbakening van indicaties, mede doordat de ziekenhuizen restrictief gebudgetteerd zijn. Tabel 2 toont de doorgemaakte ontwikkeling van de kosten van adjuvante chemotherapie. Bij de berekening is uitgegaan van een patiënte met een lengte van 170 cm en een gewicht van 70 kg en het prijspeil van 2005. Duidelijk is dat de recente inzet van taxanen en trastuzumab de geneesmiddelkosten van een adjuvante behandeling bij hoogrisicomammacarcinoom sterk heeft verhoogd. Vooral trastuzumab is verantwoordelijk voor de kostenstijging. De kostenstijging als gevolg van de toevoeging van paclitaxel aan de adjuvante behandeling valt relatief mee. Dit komt ook doordat recent het patent op paclitaxel is verlopen en daardoor is de inkoopprijs van – nu generiek – paclitaxel met bijna twee derde verlaagd (zie tabel 2).

effecten en kosten

In een tijdsbestek van nog geen 5 jaar zijn de kosten van adjuvante chemotherapie bij lymfklierpositief mammacarcinoom met HER2/neu-overexpressie meer dan verhonderdvoudigd (van 317 naar 40.229 euro per patiënt). Deze ontwikkeling roept de vraag op of de toename van de kosten van adjuvante chemotherapie bij mammacarcinoom opweegt tegen de te behalen aanvullende therapiewinst.

De richtlijn ‘Behandeling mammacarcinoom’ van het Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON) uit 1998 geeft voor wat betreft de effectiviteit van behandeling een duidelijk besliskader.12 De richtlijn stelt dat (nieuwe) adjuvante chemotherapie bij borstkanker als standaardbehandeling moet worden beschouwd indien daarmee voor een betreffende groep patiënten de absolute 10-jaarsoverlevingswinst met 5 of meer toeneemt. Tabel 1 toont dat de historisch opeenvolgende behandelschema’s voldoen aan deze norm voor de groep van HER2/neu-positieve borstkankerpatiënten onder de 50 jaar met uitzaaiingen in de okselklieren (met uitzondering van de toevoeging van paclitaxel). Sinds de introductie van de adjuvante chemotherapie bij borstkanker in het begin van de jaren zeventig van de vorige eeuw, is de absolute overlevingswinst cumulatief met 29 toegenomen bij dit type mammacarcinoom (gemiddeld 7,3 toename per nieuw schema).

De genoemde richtlijn stelt begrijpelijkerwijs geen limiet aan de medicamenteuze kosten die gemaakt moeten worden om extra curaties/levenswinst te behalen. Het is niet de taak van artsen om de financiële limieten vast te stellen van kostbare geneeskundige zorg. Het primaat van die maatschappelijke discussie ligt bij de politiek.

Ten behoeve hiervan is het nuttig om de aanvullende geneesmiddelkosten die landelijk gemaakt moeten worden te kwantificeren om een jonge vrouw met lymfklierpositief mammacarcinoom met HER2/neu-overexpressie te genezen. In tabel 1 wordt geschat dat toevoeging van paclitaxel en trastuzumab aan het antracyclinebevattende schema een absolute overlevingswinst oplevert van respectievelijk 1 en 11. De cumulatieve absolute reductie van sterfte ten gevolge van borstkanker door de introductie van deze nieuwe medicamenten wordt gesteld op 12. Toevoeging van paclitaxel en trastuzumab zorgt ervoor dat 12 van de 100 vrouwen met genoemd type borstkanker extra in leven blijven. De aanvullende geneesmiddelenkosten om 12 vrouwen extra te cureren bedragen daarmee een kleine 4 miljoen euro (100 × (40.229 – 317)), dus 332.600 euro per extra gecureerde jonge vrouw.

De signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding heeft voor 2005 geraamd dat in Nederland bij 13.025 vrouwen borstkanker zal worden gediagnosticeerd, van wie 2877 jonger dan 50 jaar zijn. Van deze vrouwen is circa 30 lymfklierpositief en 20-30 van hen vertoont HER2-neu-overexpressie. Van de 2877 jonge vrouwen hebben dus 216 een lymfklierpositief mammacarcinoom met HER2/neu-overexpressie. Geschat wordt dat toevoeging van paclitaxel en trastuzumab aan de reeds bestaande adjuvante chemotherapie – indien tevens rekening wordt gehouden met 6,7 ongeschiktheid vanwege de cardiale conditie8 – ervoor zal zorgen dat van deze groep van 216 vrouwen er 24 extra gecureerd zullen worden tegen 8,1 miljoen euro aanvullend te maken geneesmiddelenkosten. In deze berekening is voorbijgegaan aan het feit dat er natuurlijk ook een indicatie is voor aanvullende trastuzumabbehandeling bij vrouwen met een HER2/neu-positief mammacarcinoom zonder lymfkliermetastasen in de oksel en/of ouder dan 50 jaar.

beschouwing

Heeft onze maatschappij deze meerkosten over om 24 extra jonge vrouwen blijvend te genezen van hun borstkanker? Enkele jaren geleden is door de politiek besloten dat een behandeling met cholesterolverlagende medicijnen per gewonnen levensjaar niet meer dan 18.151 euro (dit is ƒ 40.000,–) mag kosten.13 14 In die tijd was dit bedrag gelijk aan een modaal jaarinkomen. Als men ervan uitgaat dat vrouwen onder de 50 jaar nog een levensverwachting hebben van circa 33 jaar (www.cbs.nl), veelal maatschappelijk relevante functies beoefenen en dat genezing mede zaken als ziekteverzuim, arbeidsongeschiktheid en (ook) dure palliatieve zorg voorkomt, lijken de meerkosten voor cytostatica van 332.600 euro per extra gecureerde vrouw (of 10.079 euro per gewonnen levensjaar) zeker gerechtvaardigd. Dit geldt ook als wij deze meerkosten plaatsen tegenover het in de literatuur voorkomende bedrag van 4 miljoen dollar voor het winnen van een leven (MEDTAP International. The value of investment in health care: better care, better lives; appendix B, 2004; www.medtap.com/products/policy.cfm). Nog uit te voeren integrale farmaco-economische evaluatie zou dit uiteraard verder moeten staven. Voor het gebruik van trastuzumab bij de adjuvante behandeling van borstkanker is dit type onderzoek naar ons beste weten niet gepubliceerd.

Een andere vraag is waarom de farmaceutische industrie toch zulke exorbitant hoge prijzen voor haar nieuw ontwikkelde geneesmiddelen vraagt. Het door de branche veelvuldig gegeven antwoord dat het zijn gemaakte hoge onderzoeksuitgaven onder de relatief korte periode van patentbescherming met haast moet terugverdienen, begint aan geloofwaardigheid in te boeten.15 16 Een van de snelst groeiende kostenposten van de farmaceutische industrie blijkt die voor adverteren of marketing te zijn.17 In het jaar 2003 heeft de farmaceutische industrie in de VS 17,1 van haar omzet besteed aan adverteren (IMS Health, integrated promotional services and CMR, www.imshealth.com/ims/portal/front/articleC/0,2777,6025_44304752_448896…). Dit is bijna evenveel als werd uitgegeven aan onderzoek en innovatie (18,3; Pharmaceutical industry profile 2005: from laboratory to patient – pathways to biopharmaceutical innovation; www.phrma.org/publications/publications/17.03.2005.1142.cfm). Reductie van deze kosten aan promotie zou naar onze mening ruimte moeten geven voor prijsverlaging van nieuwe en maatschappelijke relevante geneesmiddelen.

Tot nu toe is het aantal mensen dat publiekelijk de prijsvorming van nieuwe belangwekkende geneesmiddelen ter discussie stelt uiterst gering. Het is tijd dat de politiek de branche op zijn maatschappelijke rol aanspreekt en prijsverlaging afdwingt.18 19 De politiek lijkt daarbij op brede steun te kunnen rekenen. Uit een enquête van de Kaiser Family Foundation blijkt dat de bevolking van de VS niet tevreden is met de hoge prijzen van geneesmiddelen en een in meerderheid stringentere overheidsregulatie van de prijsstelling van geneesmiddelen wenst (Kaiser Health Poll Report. Views on prescription drugs and the pharmaceutical industry, januari/februari 2005; www.kff.org.).

En tenslotte blijft de vraag prangend waarom onze overheid de Nederlandse ziekenhuizen niet volledig wil compenseren voor de introductie van nieuwe, potentieel levensreddende geneesmiddelen. Pas na hard onderhandelen is de overheid recent bereid gebleken om vanaf het jaar 2006 80 vast in plaats van maximaal 75 van de geneesmiddelenkosten van een beperkt aantal dure geneesmiddelen, waaronder paclitaxel en trastuzumab, te vergoeden. Het resterende percentage van de kosten moeten de ziekenhuizen nog altijd zelf opbrengen uit hun daarop niet toegesneden reguliere budget. Dit gaat in toenemende mate ten koste van andere zorg, wat ertoe leidt dat ziekenhuizen en artsen gedwongen worden keuzen te maken die in feite door de politiek gemaakt zouden moeten worden. Niemand mag verbaasd zijn als dat leidt tot schade, met een omvang waarvan nauwelijks denkbaar is dat die buiten de curatieve zorg (bijvoorbeeld in de verkeersveiligheid of voedingsindustrie) geaccepteerd zou worden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Kanker in Nederland: trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag. Amsterdam: Nederlandse Kankerbestrijding/Koningin Wilhelmina Fonds; 2004.

  2. Peto P, Boreham J, Clarke M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25 in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet. 2000;355:1822.

  3. Early Beast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-years survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687-717.

  4. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla JP, Weaver C, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. Breast Cancer International Research Group 001 Investigators. N Engl J Med. 2005;352:2302-13.

  5. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, Fehrenbacher L, Sedlacek SM, Fisher B, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for nodepositive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol. 2005;23:3686-96.

  6. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO/Vereniging van Integrale Kankercentra. Richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2005.

  7. Tuma RS. Trastuzumab trials steal show at ASCO meeting. J Natl Cancer Inst. 2005;97:870-1.

  8. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. N Engl J Med. 2005;353:1659-72.

  9. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer jr CE, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353;1673-84.

  10. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstein LJ, Martino S, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol. 2003;21:976-83.

  11. Hortobagyi GN. Trastuzumab in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1734-6.

  12. Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON). Richtlijn Behandeling mammacarcinoom. Amsterdam: NABON; 1998.

  13. Standpunt op advies Gezondheidsraad ‘Cholesterolverlagende therapie’. Brief aan de voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal (kenmerk GMV 2145518) van 14 februari 2001. Den Haag: ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; 2001.

  14. Tijssen JGP, Simoons ML, Everdingen JJE van. Landelijke richtlijnen voor het klinisch handelen, een methodologische beschouwing. Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:2078-82.

  15. Keyhani S, Diener-West M, Powe N. Do drug prices reflect development time and government investment? Med Care. 2005;43:753-62.

  16. Scherer FM. The pharmaceutical industry – prices and progress. N Engl J Med. 2004;351:927-32.

  17. Blumenthal D. Doctors and drug companies. N Engl J Med. 2004;351:1885-90.

  18. Wittes RE. Physician in chief at the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cancer weapons out of reach. The Washington Post June 15 2005.

  19. Vanchieri C. When will the U.S. flinch at cancer drug prices? J Natl Cancer Inst. 2005;97:624-6.

Auteursinformatie

Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam.

Raad van Bestuur: hr.drs.E.J.Vos, researchmanager.

Afd. Medisch-oncologische Disciplines: mw.dr.S.C.Linn en hr.prof.dr.S.Rodenhuis, medisch oncologen.

Contact hr.drs.E.J.Vos (e.vos@nki.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

P.
Bult

Nijmegen, mei 2006,

Collega’s Vos et al. besteden terecht aandacht aan de sterk gestegen kosten van de behandeling van patiënten met mammacarcinoom die overexpressie laten zien van humane epidermale-groeifactorreceptor-2- (HER2)/neu (2006:776-80). In hun commentaar wijzen collega’s Willemse en De Vries eveneens terecht op het belang van het verschil in budgetten voor diagnostiek en therapie (2006:770-5). Indien de patholoog de optimale fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-methode gebruikt bij alle patiënten met borstkanker zullen hierdoor minder patiënten met trastuzumab behandeld hoeven te worden. In het Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, wordt vanaf 1 januari 2005 de HER2/neu-status van alle mammacarcinomen bepaald met alleen de FISH-methode (kopieaantal van zowel het HER2/neu-gen als het centromeer van chromosoom 17), zodat genamplificatie ondubbelzinnig kan worden bepaald. Onze data laten een genamplificatie van HER2/neu zien in slechts 13,2&percnt; van de gevallen, overeenkomend met recent gepubliceerde data.1 Dit betekent dat in de huidige situatie, waarbij de HER2/neu-status primair bepaald wordt met immuunhistochemisch onderzoek (IHC) (een score van 3+ is positief), een hoog percentage van de gevallen fout-positief zal worden beoordeeld (met IHC is de beschreven HER2/neu-positiviteit 20-30&percnt;).

De recent geïntroduceerde nieuwe techniek, chromogene in-situ-hybridisatie (CISH) voor een intermediair IHC-resultaat (score 2+), is niet geheel betrouwbaar. Met deze techniek wordt meestal alleen gekeken naar het aantal kopieën van HER2/neu. Hierdoor wordt slechts beperkt rekening gehouden met polysomie van chromosoom 17 (> 2 kopieën van chromosoom 17 en daarmee van het HER2/neu-gen), een frequent voorkomende situatie bij het mammacarcinoom.2 In onze patiëntengroep wordt polysomie van chromosoom 17 (gemiddeld aantal kopieën ≥ 2,5) aangetroffen in 31,8&percnt; van alle gevallen. Zou gebruik worden gemaakt van de CISH-methode (positief bij ≥ 5 kopieën van HER2/neu), dan zou 3,3&percnt; van alle gevallen fout-positief zijn. Polysomie zonder HER2/neu-genamplificatie is niet gecorreleerd met een HER2/neu-‘messenger’-RNA overexpressie, dit in tegenstelling tot de gevallen met HER2/neu-genamplificatie. Een biologische betekenis van polysomie voor de HER2/neu-status is derhalve onwaarschijnlijk.2 Daar staat tegenover dat met de CISH-methode gevallen met een laag amplificatieniveau van HER2/neu niet worden herkend, hetgeen in onze patiëntengroep leidde tot een fout-negatief percentage van 2,6 van alle gevallen.

Onzes inziens hebben mammacarcinoompatiënten recht op de betrouwbaarste test voor de bepaling van de HER2/neu-status, namelijk de FISH-test. Dat dit tevens gepaard gaat met een aanzienlijke kostenbesparing voor de adjuvante systemische therapie is een additionele reden om deze test voor alle patiënten met een mammacarcinoom in te voeren. De hiermee gepaard gaande kostenverhoging voor de afdelingen Pathologie wordt meer dan voldoende gecompenseerd door de verlaging van de kosten voor de systemische therapie. Echter, de nu meestal nog gescheiden budgetten voor diagnostiek en therapie binnen de ziekenhuizen dienen dan wel te worden geïntegreerd. Dit is in het belang van de mammacarcinoompatiënten in het bijzonder en de gezondheidszorg in het algemeen.

P. Bult
V.C.G. Tjan-Heijnen
H. van Krieken
Literatuur
  1. Varshney D, Zhou YY, Geller SA, Alsabeh R. Determination of HER-2 status and chromosome 17 polysomy in breast carcinomas comparing HercepTest and PathVysion FISH assay. Am J Clin Pathol. 2004;121:70-7.

  2. Downs-Kelly E, Yoder BJ, Stoler M, Tubbs RR, Skacel M, Grogan T, et al. The influence of polysomy 17 on HER2 gene and protein expression in adenocarcinoma of the breast: a fluorescent in situ hybridization, immunohistochemical, and isotopic mRNA in situ hybridization study. Am J Surg Pathol. 2005;29:1221-7.

E.J.
Vos

Amsterdam, mei 2006,

Collega’s Bult et al. gaan in op de methoden om de HER2-status van een tumor vast te stellen. Aangezien deze methoden op het werkterrein van de pathologie liggen, is dit antwoord mede opgesteld door de twee pathologen in ons instituut, die vertrouwd zijn met het verrichten van HER2-bepalingen.

Wereldwijd worden in de meeste laboratoria protocollen gevolgd waarbij de HER2-eiwitexpressie eerst met immuunhistochemie wordt vastgesteld; bij een niet met zekerheid te interpreteren kleuringsresultaat wordt vervolgens een FISH of CISH verricht om vast te stellen of het HER2-gen geamplificeerd is. Bult et al. zijn van mening dat het beter zou zijn om uitsluitend met behulp van FISH de HER2-status te testen en geven een – theoretische – berekening van het percentage fout-positieve en fout-negatieve HER2-testresultaten als andere methoden worden toegepast. Zij baseren dat op hun eigen – relatief beperkte – ervaring met FISH-bepalingen en beschouwen die als gouden standaard, zonder een directe vergelijking met andere methoden uitgevoerd te hebben. Het is niet wetenschappelijk om de eigen relatief beperkte ervaringen met FISH-tests te gebruiken als gouden standaard.

Therapie met trastuzumab is gericht tegen het HER2-eiwit en de belangrijkste vraag is daarom of er overexpressie is van dit eiwit. Deze overexpressie kan het best met behulp van IHC worden vastgesteld. De ervaring is dat met IHC betrouwbare resultaten worden verkregen als er een voldoende groot aantal tests in een laboratorium wordt uitgevoerd.1-4 Het uitvoeren van tenminste 250 HER2-tests per jaar lijkt daarbij een minimum om betrouwbare resultaten te verkrijgen. Bij een geringer aantal kan het percentage fout-positieve uitslagen meer dan 10 zijn, en dit kan zelfs oplopen naar 30; over fout-negatieve testuitslagen is minder bekend, maar ook deze zullen zeker vóórkomen. Over de betrouwbaarheid van FISH zijn minder cijfers beschikbaar, maar aangezien FISH een complexere methode is dan IHC, zal ook hier het percentage fout-positieve en -negatieve resultaten hoog zijn als laboratoria niet veel ervaring hebben (opnieuw zal 250 tests per jaar een redelijke minimumvereiste zijn). Het is om deze redenen niet verstandig om van de wereldwijd geaccepteerde standaard van IHC als eerste test af te stappen.

Bult et al. stellen tevens dat CISH minder betrouwbaar is dan FISH. Dit berust echter op een onjuiste interpretatie van hun eigen – beperkte – onderzoeksgegevens. Grote studies tonen bij meer dan 95&percnt; van de tumoren een perfecte correlatie tussen CISH en FISH om HER2-amplificatie vast te stellen.5 6 De grootste discrepanties tussen FISH en CISH worden gevonden in de categorie tumoren waarbij de HER2-ratio gemeten met een FISH-test rond de 2,0 ligt. Gebleken is dat ook de interobservervariabiliteit aanzienlijk is in deze categorie wanneer meerdere laboratoria alle dezelfde FISH-test gebruiken.7 Conclusies over de interpretatie van het testresultaat bij deze categorie zijn om die reden nog niet met zekerheid te geven en dit is een belangrijk gebied voor toekomstig onderzoek.

Wij delen de zorg van Bult et al. wat betreft de kwaliteitsborging van de HER2-statusbepalingen; deze zorg geldt overigens ook voor de betrouwbaarheid van het vaststellen van de oestrogeenreceptor- en progesteronreceptorstatus. In het licht van de grote consequenties van deze testuitslagen voor de behandeling van patiënten met mammacarcinoom is het van groot belang dat in Nederland een adequaat kwaliteitssysteem wordt ontwikkeld om de betrouwbaarheid van deze tests in alle laboratoria te waarborgen. Hieraan wordt reeds gewerkt; opvoering van de activiteiten op dit gebied is naar onze mening gewenst en wordt mede door ons nagestreefd.

E.J. Vos
S.C. Linn
S. Rodenhuis
J.L. Peterse
M.J. van de Vijver
Literatuur
  1. Roche PC, Suman VJ, Jenkins RB, Davidson NE, Martino S, Kaufman PA, et al. Concordance between local and central laboratory HER2 testing in the breast intergroup trial N9831. J Natl Cancer Inst. 2002;94:855-7.

  2. MacGrogan G, Arnould L, Denoux Y, Charpin-Taranger C, Leroux A, Jacquemier J, et al. Comparison of IHC and FISH techniques to determine HER2 status of metastatic breast cancer in France: interim analysis of the FISH 2002 study &lsqb;abstract&rsqb;. Eur J Cancer. 2006;Suppl 4:113.

  3. Yaziji H, Goldstein LC, Barry TS, Werling R, Hwang H, Ellis GK, et al. HER-2 testing in breast cancer using parallel tissue-based methods. JAMA. 2004;291:1972-7.

  4. Couturier J, Vincent-Salomon A, Nicolas A, Beuzeboc P, Mouret E, Zafrani B, et al. Strong correlation between results of fluorescent in situ hybridization and immunohistochemistry for the assessment of the ERBB2 (HER-2/neu) gene status in breast carcinoma. Mod Pathol. 2000;13:1238-43.

  5. Hanna WM, Kwok K. Chromogenic in-situ hybridization: a viable alternative to fluorescence in-situ hybridization in the HER2 testing algorithm. Mod Pathol. 2006;19:481-7.

  6. Vijver MJ van de, Bilous M, Hanna WM, Hofmann M, Penault-Llorca F, Rueschoff J. Correlation of chromogenic in-situ hybridisation (CISH) with FISH and IHC for assessment of HER2 gene amplification: an international validation ring study &lsqb;abstract&rsqb;. Eur J Cancer. 2004;Suppl 2:100.

  7. Persons DL, Tubbs RR, Cooley LD, Dewald GW, Dowling PK, Du E, et al. HER-2 fluorescence in situ hybridization: results from the survey program of the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med. 2006;130:325-31.

J.
Wesseling

Groningen, mei 2006,

Collega’s Bult et al. beschouwen FISH superieur aan IHC voor een betrouwbare bepaling van de HER2/neu-status bij mammacarcinoom. Zij illustreren dit met eigen onderzoek. Echter, ook bij FISH is sprake van variabiliteit in en tussen laboratoria,1 van sensitiviteit die verschilt per bepalingskit2 en van het missen van HER2-amplificatie door tumorheterogeniteit (eigen observatie). Daardoor is noch de sensitiviteit noch de specificiteit van FISH 100&percnt;. Ook de predictie van de tumorrespons op trastuzumab blijkt niet beter met FISH dan met IHC.3 Een probleem van CISH zou polysomie van chromosoom 17 zijn en vóórkomen in een onwaarschijnlijk hoog percentage van 31,8. Dit zou dan moeten leiden tot een discordantie van circa 30&percnt; tussen FISH en CISH. De concordantie tussen deze bepalingen in een groep van 275 invasieve mammacarcinomen uit het Universitair Medisch Centrum Groningen bedroeg echter 96,3&percnt; (kappa = 0,85; 95&percnt;-BI: 0,80-0,90), vergelijkbaar met andere studies.4 Ook zijn onze overige bevindingen verschillend, maar vergelijkbaar met de literatuur.4 Zo werd bij een IHC-score van 3+ met FISH en CISH altijd genamplificatie aangetroffen, maar bij een IHC-score van 0/1+ slechts bij 2,1&percnt;. Het is daarom onwaarschijnlijk dat FISH significant betrouwbaarder is dan IHC, zowel bij de scores van 0 en 1+ als bij de score van 3+, mits IHC verricht wordt volgens de richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’ (www.oncoline.nl). In de resterende groep met een IHC-score van 2+, die 10-20&percnt; omvat (in onze groep 11,2&percnt;), dient wel FISH of CISH gedaan te worden. Omdat een veelal geautomatiseerde IHC-bepaling minder dan de helft kost dan een veelal handmatige FISH- of CISH-bepaling, is het raadzaam en kostenefficiënt om eerst IHC toe te passen en pas FISH of CISH te verrichten bij de kleine groep mammacarcinomen met een IHC-score van 2+.

J. Wesseling
B. van der Vegt
P.H.B. Willemse
Literatuur
  1. Press MF, Sauter G, Bernstein L, Villalobos IE, Mirlacher M, Zhou JY, et al. Diagnostic evaluation of HER-2 as a molecular target: an assessment of accuracy and reproducibility of laboratory testing in large, prospective, randomized clinical trials. Clin Cancer Res. 2005;11:6598-607.

  2. Hicks DG, Tubbs RR. Assessment of the HER2 status in breast cancer by fluorescence in situ hybridization: a technical review with interpretive guidelines. Hum Pathol. 2005;36:250-61.

  3. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002;20:719-26.

  4. Tanner M, Gancberg D, di Leo A, Larsimont D, Rouas G, Piccart MJ, et al. Chromogenic in situ hybridization: a practical alternative for fluorescence in situ hybridization to detect HER-2/neu oncogene amplification in archival breast cancer samples. Am J Pathol. 2000;157:1467-72.