De intra-articulaire glucocorticoïdinjectie

Een 75-jarige man met gonartrose zou graag wat mobieler zijn en vraagt of hij weer een prik in zijn knie mag. De laatste injectie met glucocorticoïden was 3 maanden geleden en deze had een goed effect op zijn pijn. Een operatie ziet hij niet zitten. Wat is nu daadwerkelijk het te verwachten effect van een glucocorticoïdinjectie en weegt dat op tegen de eventuele bijwerkingen?

Intra-articulaire injecties worden al ruim 60 jaar gegeven. Maar men is zich steeds bewuster van de mogelijke bijwerkingen van zowel glucocorticoïden als lokale analgetica bij intra-articulair gebruik. In de richtlijnen van Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV) en het Nederlands Huisartsen Genootschap is er plaats voor een injectie met glucocorticoïden bij patiënten met gonartrose of subacromiale pijn als zij hevige pijn ervaren. Het potentiële risico hiervan wordt echter maar kort besproken.

In dit artikel beschrijven wij de effecten en mogelijke bijwerkingen van intra-articulaire glucocorticoïdinjectie van de knie of schouder bij patiënten met een niet-reumatische aandoening. Veelal gaat het om mechanische aandoeningen die secundair gevolgd worden door inflammatie. De indicatie voor een glucocorticoïdinjectie is deze inflammatie, ook wel opvlamming (‘flare’) genoemd. Ook belichten we kort de overige indicaties zoals die bestaan in de huisartsenpraktijk.

Dosering en middel

Wat betreft de dosering van glucocorticoïden vonden we alleen al in een Cochrane-meta-analyse gericht op gonartrose uit 2015 een grote variatie, van triamcinolonacetaat 10 mg tot methylprednison 120 mg.1 Er is echter geen internationale richtlijn voor de dosis en frequentie van intra-articulaire injecties in de knie of schouder, noch voor het al dan niet toevoegen van een lokaal anestheticum. Tijdens onze literatuurstudie voor dit artikel kwamen we meermaals het advies tegen om glucocorticoïden maximaal 3-4 keer per jaar intra-articulair te injecteren, met tussenpozen van minimaal 1-3 maanden.2,3

Therapeutische effecten

Injectie in de knie

In de eerdergenoemde Cochrane-meta-analyse over gonartrose werden 27 RCT’s geïncludeerd met in totaal 1767 patiënten.1 Na 4 weken was er een gunstiger effect in pijnreductie bij de groep die intra-articulaire glucocorticoïdinjectie had gekregen in de knie, dan bij de controlegroepen. Dit effect was echter niet groter dan het voor gonartrose minimaal klinisch belangrijke verschil van 1,5-2 punten op de visueel-analoge schaal voor pijn. Een klein vergelijkbaar effect werd ook gezien voor de functieverbetering.1

Een belangrijke kanttekening is wel dat de kwaliteit van het bewijs uit de geciteerde studies als ‘laag’ werd geduid vanwege een grote heterogeniteit en een hoog risico op bias. Alleen voor de afwezigheid van nog enig effect op pijn of functie na 26 weken werd aangegeven dat de studies een lage heterogeniteit laten zien.1

Een meta-analyse van hoge kwaliteit uit 2010 toont een overzicht van de behandelopties voor gonartrose.4 Het effect werd uitgedrukt met de effectgrootte, waarbij 0,2 werd beschouwd als een klein effect, 0,5 als een matig effect en > 0,8 als een groot effect. De studies met de hoogste methodologische kwaliteit werden geanalyseerd. Het effect op pijn 1 week na intra-articulaire injectie was relatief groot (effectgrootte: 0,72). Na 4 weken daalde de effectgrootte echter naar 0,28 en na 6 weken naar 0,21.

Over langdurig gebruik kan gesteld worden dat er bij een glucocorticoïdinjectie in de knie elke 3 maanden effect was na een behandeling van 1 jaar (effectgrootte: 0,67), maar na 2 jaar lang 3-maandelijks injecteren werd dit effect niet meer gezien (effectgrootte: 0,25).4 Op de fysieke functie (effectgrootte: 0,20) en stijfheid (effectgrootte: 0,25) had de glucocorticoïdinjectie geen effect.4 Voor langere effecten van pijnbehandeling moeten andere therapieën overwogen worden.5

Injectie in de schouder

Ten aanzien van het effect bij tendinose van het rotatorenmanchet (‘rotator cuff’), ook wel subacromiaal pijnsyndroom genoemd, zijn de auteurs van een meta-analyse uit 2016 stellig.6 Er is een minimale pijnstillend effect 4-8 weken na glucocorticoïdinjectie in de schouder, die gelijk is aan die van een placebo-injectie. Meerdere injecties zijn niet zinvol en de glucocorticoïdinjecties beïnvloeden het beloop van de tendinose niet.6 Ook is het effect van een glucocorticoïdinjectie niet beter dan dat van orale NSAID’s.7,8

Een systematische review over ‘frozen shoulder’ beschrijft 3 RCT’s waarin een gunstig effect op pijn en invaliditeit werd gezien voor de termijn van 0-3 maanden.8 Voor het bewegingsbereik (‘range of motion’) werd geen significante verbetering gevonden.8

Overige indicaties

Voor de overige indicaties die in de huisartsenpraktijk voorkomen maakten wij een overzicht (tabel). Hiertoe verzamelden we gegevens uit recente relevante meta-analyses, systematische reviews of RCT’s.

Bijwerkingen

Lokale bijwerkingen

Glucocorticoïdinjecties kunnen verschillende lokale bijwerkingen geven.

Infectie Het risico op een infectie na intra-articulaire glucocorticoïdinjectie wordt als ‘laag’ beschouwd, met frequenties van 1:1.000 tot 1:77.300. In het algemeen treedt een infectie 3-4 dagen na injectie op. Het risico is hoger bij immuungecompromitteerde patiënten.16,17

Vetatrofie en depigmentatie Bij 8% van de patiënten treedt atrofie van de huid op. Dit beeld ontwikkelt zich 1-4 maanden na injectie. De waarschijnlijke oorzaak is lekkage na injectie. Meestal treedt huidatrofie op bij de kleinere gewrichten waar de huid over het gewricht dunner is. Depigmentatie van de huid treedt op bij ongeveer 5% van de patiënten; vaak – maar niet altijd – verdwijnt deze verkleuring weer binnen 2 maanden.17

Postinjectiesynovitis Bij 2-6% van de patiënten treedt postinjectiesynovitis op. Men denkt dat de oorzaak een chemische synovitis is als reactie op de geïnjecteerde kristallen. De therapie bestaat uit NSAID’s en koelen. Het advies is om bij een vervolginjectie niet hetzelfde middel te gebruiken. Postinjectiesynovitis treedt al in de eerste 24 h op, in tegenstelling tot een infectie.16

Geïnfecteerde totale-knieprothese De NOV doet in haar richtlijnen geen uitspraak over het – al dan niet negatieve – effect van een intra-articulaire injectie in de aanloop naar het plaatsen van een prothese. De huidige literatuur beschikt over onvoldoende bewijskracht om aan te geven of intra-articulaire glucocorticoïdinjectie veilig is voorafgaand aan een protheseplaatsing en binnen welke termijn.2 Logischerwijs resulteert intra-articulaire glucocorticoïdinjectie in een verlaagde lokale immuniteit, en infectie van de prothese is een mogelijk risico.

Schoudertendinopathie In een cohortstudie met een controlegroep werden biopten verkregen uit de pees van de M. supraspinatus, vóór en na therapie.18 Het ging om patiënten met M.-supraspinatus-tendinopathie die een subacromiale injectie kregen en een controlegroep bij wie het rotatorenmanchet werd gerepareerd. Histologisch onderzoek van biopten bewijst dat er na injectie van een glucocorticoïd in combinatie met een lokaal anestheticum negatieve weefselveranderingen op celreceptorniveau optreden. Maar na reparatie van het rotatorenmanchet zijn er juist alleen gunstige weefselveranderingen op het gebied van proliferatie en angiogenese.18

Kraakbeen Er steeds meer literatuur over chondrolyse en cytotoxiciteit na intra-articulaire injectie van een glucocorticoïd en een lokaal anestheticum. Maar op enkele klinische studies na betreft dit alleen basaal wetenschappelijk onderzoek in de vorm van dierproeven en in-vitromodellen. In de enige humane klinische trial werd over een periode van 2 jaar elke 3 maanden triamcinolonacetaat 40 mg geïnjecteerd bij 34 patiënten.19 Vergeleken met een controlegroep van eveneens 34 patiënten was er na 2 jaar met conventionele röntgen geen aanwijzing zichtbaar voor kraakbeenschade.19 In een cohortstudie werd bij 56 patiënten de aanwezigheid van klinische en radiologische degeneratieve afwijkingen onderzocht na intra-articulaire injectie van methylprednison gecombineerd met lidocaïne of bupivacaïne in de schouder.20 De patiënten hadden 1-4 injecties gekregen en werden beoordeeld na een minimum follow-upduur van 2 jaar (gemiddeld: 54 maanden). Er werd geen bewijs gevonden voor klinische of radiologische chondrolyse in de schouder.20

Hoewel de resultaten van basaal wetenschappelijk onderzoek niet direct naar de kliniek kunnen worden geëxtrapoleerd, willen wij u enkele bevindingen uit een recente systematische review niet onthouden.21 In vitro wordt namelijk gezien dat hoe groter en langer de blootstelling aan het glucocorticoïd is, des te groter is de chondrotoxiciteit. Bovendien kan de combinatie van een glucocorticoïd en lokaal anestheticum de toxiciteit verhogen. Geadviseerd wordt om de laagste nog effectieve dosering te gebruiken.21

Systemische bijwerkingen

Een misperceptie is dat intra-articulair geïnjecteerde glucocorticoïden alleen lokaal werken. Bovendien worden intra-articulair ingespoten glucocorticoïden vertraagd opgenomen vergeleken met een orale toediening. Na een enkele toediening blijven glucocorticoïden tot 2-3 weken intra-articulair aanwezig en werken ze als een depot.22

Bijnierschorsinsufficiëntie Het gebruik van exogene glucocorticoïden remt de hypothalamus-hypofyse-bijnier(HPA)-as via een negatieve-feedbackmechanisme. Dit leidt tot een verminderde aanmaak van endogene glucocorticoïden in de bijnierschors. Het absolute risico op bijnierschorsinsufficiëntie na intra-articulaire glucocorticoïdinjectie is 52,2% (95%-BI: 40,5-63,36); dit hoge absolute risico is waarschijnlijk te wijten aan de uiterst gevoelige testen.

Elders in dit tijdschrift wordt beschreven dat intra-articulaire glucocorticoïdinjectie de cortisolsecretie binnen 24-48 h kan onderdrukken en dat deze pas na 1-4 weken herstelt.23 Na het uitwerken van de exogene glucocorticoïden kunnen patiënten klachten ervaren als algehele malaise, moeheid, anorexie, gewichtsverlies, hypoglykemie en een verminderd vermogen om op emotionele en fysieke stress te reageren.22 Een hogere dosis en injecties in meerdere gewrichten geven een sterkere en verlengde suppressie. Ook wanneer een dosis gelijk verdeeld wordt over 2 gewrichten geeft dit een groter en langer suppressief effect.24

Geadviseerd wordt om patiënten te informeren over de risico’s en symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie. Er moet laagdrempelig getest worden op deze aandoening bij patiënten met aspecifieke symptomen na het staken van de glucocorticoïdbehandeling.22 In de literatuur vonden we slechts 1 casus van een patiënt met een Addison-crisis na intra-articulaire glucocorticoïdinjectie,24 waardoor wij denken dat bijnierschorsinsufficiëntie bijna altijd subklinisch verloopt.

Diabetes mellitus De literatuur laat verschillende effecten zien van intra-articulaire glucocorticoïdinjectie op de glucoseregulering bij diabetici, van geen of een gering effect tot hyperglykemieën met een maximale glucosewaarde van 30 mmol/l. Een studie waarin patiënten een glenohumerale glucocorticoïdinjectie kregen liet geen significante verschillen in de glucosewaarden zien.25 In een ander onderzoek waarin methylprednison 50 mg werd geïnjecteerd in de knie, werden piekbloedglucosewaarden gezien 2-24 h na injectie; de gemiddelde glucosewaarde lag rond de 17 mmol/l.26 De hyperglykemie hield 2-3 dagen aan.26 Maar andere onderzoekers geven aan dat de klinisch relevantie hiervan minimaal is.25

Terug naar de casus

De patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel moet worden geïnformeerd over het beperkte effect van intra-articulaire glucocorticoïdinjectie en op de mogelijke schadelijke effecten. Een grote rol is weggelegd voor gezamenlijke besluitvorming.

Conclusie

Een intra-articulaire glucocorticoïdinjectie in de knie of schouder is een therapeutische optie bij patiënten met hevige pijn voor wie er geen goede alternatieve therapie is. Het risico op bijwerkingen moet worden afgewogen tegen het aanwezige, maar beperkte effect. Als we kijken naar de gunstige effecten, kunnen we geen uitspraak doen over de juiste dosering. Maar gelet op de bijwerkingen heeft de laagst mogelijke, maar nog effectieve dosering de voorkeur.

Voor rotatorenmanchet-tendinose heeft een intra-articulaire glucocorticoïdinjectie geen meerwaarde. Dat dit in de praktijk toch nog steeds wordt gedaan komt waarschijnlijk door gewoonte, onderschatting van het placebo-effect en de wens de patiënt tevreden te stellen. Voor de overige indicaties die in dit artikel zijn genoemd, geldt dat de duur van het effect maximaal enkele weken tot maanden is en dat herhaaldelijke injectie niet geïndiceerd is. Alleen bij De Quervain-tenosynovitis en tendovaginitis stenosans (‘trigger finger’) is er mogelijk een therapeutisch langetermijneffect.

Patiënten moeten geïnformeerd worden over de mogelijke bijwerkingen, zoals bijnierschorsinsufficiëntie. Ook artsen moeten zich bewust zijn dat deze bijwerking kan optreden en eraan denken bij aspecifieke klachten als vermoeidheid of misselijkheid. Er is geen sluitend bewijs voor de effecten op kraakbeen, maar de combinatie van een glucocorticoïd en lokaal anestheticum kan de chondrotoxiciteit verhogen. Men kan dus overwegen het lokale anestheticum weg te laten. Bovendien is terughoudendheid met intra-articulaire glucocorticoïdinjectie gewenst bij jongere patiënten.