Celbiologie in medisch perspectief. IX. Cel-cel- en cel-matrixinteractie

De reeds verschenen artikelen uit deze serie zijn gepubliceerd op bl. 1626, 1627, 1725, 1835, 1951, 2064, 2164, 2262 en 2365.

Ix.1. inleiding

Het functioneren van meercellige organismen wordt mogelijk gemaakt doordat de elementen waaruit ze zijn opgebouwd (cellen en extracellulaire matrix) onderling zijn geïntegreerd. Zowel hechting van als communicatie tussen de elementen is daarbij van doorslaggevend belang.

Cellen staan met elkaar en met de omgevende matrix in verbinding via specifieke gedifferentieerde structuren van de membraan. Afhankelijk van het type verbindingsstructuur zijn twee functies te onderscheiden: het binden aan de matrix en (of) buurcellen en het uitwisselen van informatie met cellen in de directe omgeving. Behalve de structuren die zorg dragen voor hechting of fixatie van de cel, treft men aan de buitenzijde van de membraan een grote verscheidenheid van andersoortige functionele eenheden aan, de receptoren. Deze receptoren zijn in staat selectief moleculen te binden. Binding van primaire boodschappers leidt tot activatie van tal van cellulaire processen, veelal via intracellulaire secundaire boodschappers; dit wordt signaaltransductie genoemd en komt in hoofdstuk X uitgebreid aan de orde. Primaire boodschappers kunnen van ‘ver’ komen (bijv. hormonen, zoals het in de pancreas gevormde insuline dat het glucosemetabolisme in diverse organen stimuleert), maar via cel-celinteractie kan ook op korte afstand regulerende invloed worden uitgeoefend. Een goed voorbeeld in dit verband is de activatie van de glycogenolyse in de leverparenchymcel onder invloed van prostaglandine D₂, dat geproduceerd wordt door naburige Kupffer-cellen na fagocytose van bijv. endotoxinen. Dit fenomeen biedt een mogelijke verklaring voor de hyperglykemie die klinisch vaak in het begin van een Gram-negatieve sepsis wordt waargenomen.

Ix.2. cel-celcontacten

Afhankelijk van het celtype zijn verschillende typen gespecialiseerde verbindingsstructuren (contacten) aanwezig. De belangrijkste zijn: occludens-verbindingen (‘tight junctions’), adherens-verbindingen en nexusverbindingen (‘gap junctions’).

IX.2.1. Occludens-verbindingen

Dit zijn verbindingsstructuren tussen cellen die passage van stoffen via de intercellulaire ruimte tegengaan. Dit type cel-celcontact wordt gevormd door een directe koppeling van transmembraan-eiwitten van twee buurcellen (figuur IX.1). Een netwerk van aaneengesloten rijen of richels van deze overbruggingseiwitten zorgt ervoor dat moleculen de aldus gecreëerde barrière niet kunnen passeren. Zelfs passage van kleine moleculen of ionen, gewoonlijk tussen cellen mogelijk, wordt door deze verbindingen voorkomen. Occludens-verbindingen zijn in groten getale aanwezig op plaatsen waar het externe milieu in contact zou kunnen komen met het interne milieu (bijv. in het epitheel van de darm en de blaas). Er blijken echter wel grote verschillen tussen de weefsels te bestaan voor zover het de effectiviteit van de afsluiting betreft. Zo is de barrière in de blaas vele malen effectiever dan die in de dunne darm, waardoor het nodig is dat in de darm een immunologisch apparaat binnengedrongen antigenen onschadelijk maakt. Verbreking van occludens-verbindingen kan belangrijke klinische implicaties hebben, zoals bij verhoogde druk in het galwegsysteem van de lever. Bij extrahepatische obstructie is verbreking van de hechtstructuren één van de oorzaken van het wegstromen van gal tussen de hepatocyten door naar het bloed, met als gevolg geconjugeerde hyperbilirubinemie.

IX.2.2. Adherens-verbindingen

Dit zijn structuren die een mechanische hechting van cellen aan elkaar en (of) aan de omliggende matrix bewerkstelligen. Afscherming van weefsels door bedekkend epitheel (bijv. de huid) is mogelijk doordat de epitheelcellen zeer hecht met elkaar verbonden zijn. Een belangrijke rol bij binding van cellen via deze structuren spelen de elementen van het cytoskelet (zie hoofdstuk VIII). Cytoplasmatische filamenten (zowel microfilamenten als intermediaire filamenten) zijn via specifieke eiwitten gekoppeld aan transmembraan-eiwitten van de plasmamembraan. Deze transmembraan-eiwitten staan vervolgens in verbinding met vergelijkbare structuren van een andere cel of met matrixcomponenten. Indien de binding via actine (microfilamenten) verloopt, dan spreekt men van zonulae adherentes (cel-cel) of adhesieplaten (cel-matrix). Indien verankering van intermediaire filamenten plaatsvindt, heten de structuren desmosomen (cel-cel) of hemidesmosomen (cel-matrix). Bij elk van deze verbindingsstructuren worden vergelijkbare bouwelementen aangetroffen: intracellulaire hechteiwitten die cytoskeletelementen binden en ‘transmembrane linker glycoproteins’. De laatste categorie eiwitten wordt gekenmerkt door een intracellulair domein waar de intracellulaire hechteiwitten aan binden en een extracellulair domein dat bindt aan een zelfde structuur van een buurcel of aan matrixcomponenten. Zonulae adherentes treft men aan als verbindingsstructuren tussen cellen van uiteenlopend karakter (epitheelcellen, fibroblasten, endotheelcellen, etc.). Over het algemeen zijn het enigszins verdichte gebieden aan de plasmamembraan, teweeggebracht door een lokaal verhoogde concentratie van microfilamenten (zie figuur IX. 1; figuur IX.2). Vooral in darmepitheel wordt dit type contact veelvuldig aangetroffen. Het vormt een ring (‘adhesion belt’) onder occludens-verbindingen, waardoor het voor deze cellen zo typische verbindingscomplex tussen de apicale celdelen ontstaat.

Door de nauwe samenhang tussen de cellen onderling en het daarmee geassocieerde intracellulaire microfilamentsysteem, wordt gesproken van een transcellulair netwerk. De contractiele eigenschappen van het microfilamentsysteem bieden dit netwerk van aaneengekoppelde cellen de mogelijkheid als eenheid te contraheren. Deze eigenschap is onder andere van belang bij de morfogenese, waarbij invaginaties van delen van de epitheelbekleding optreden, die uiteindelijk leiden tot de vorming van buisstructuren (darm, etc.).

Adhesieplaten zijn verbindingsstructuren tussen de cel en de omliggende extracellulaire matrix (figuur IX.3). Net als bij de zonula adherens-verbindingen zijn hier actinefilamenten gebonden aan transmembraan-eiwitten, die op hun beurt via het extracellulaire domein een binding zijn aangegaan met matrixcomponenten. Deze structuren vormen een belangrijk element bij de beweging van cellen (zie hoofdstuk VIII).

Desmosomen zijn hechtstructuren met een relatief grote trekvastheid. Intermediaire filamenten gaan een binding aan met eiwitten die nauw geassocieerd zijn met de plasmamembraan (zie figuur IX.1; figuur IX.4). Via transmembraan-eiwitten (desmogleïnen) wordt een brug geslagen tussen twee cellen. Het soort intermediaire filament dat betrokken is bij deze hechting, is afhankelijk van het celtype. Keratine-filamenten treft men aan in het epitheel, desmine-filamenten in hartspiercellen en vimentine-filamenten in bindweefselcellen.

Hemidesmosomen zijn op de helft van een desmosoom gelijkende structuren die cellen met de omliggende matrix verbinden (figuur IX.5).

IX.2.3. Nexusverbindingen

Bij veel celtypen treft men gebieden aan waar de celmembranen van twee buurcellen elkaar zeer dicht naderen, maar niet werkelijk raken (zie figuur IX.1; figuur IX.6). In deze gebieden zijn kanalen aanwezig die de ruimte (2-4 nm) tussen de cellen overbruggen. Deze kanalen worden gevormd door eiwitten (connexinen) die in groepsverband een connexon vormen. Buurcellen die in tegenover elkaar liggende membranen connexonen gevormd hebben, zijn in staat deze aan elkaar te koppelen. In het centrum van een connexon bevindt zich een opening (kanaal) met een effectieve diameter van ongeveer 1,5 nm.

Nexusverbindingen vervullen een belangrijke rol bij de communicatie tussen cellen. Via het centrale kanaal van de connexonen kan een cel ionen en kleine moleculen (1-1,5 kD) uitwisselen met een buurcel. Op deze wijze kunnen cellen zowel elektrisch als metabool communiceren en als eenheid functioneren. De elektrische weerstand die zo tussen cellen kan ontstaan, is bijv. van groot belang voor de voortgeleiding van een impuls door de hartspier.

Nexusverbindingen kunnen razendsnel geopend en gesloten, gevormd en afgebroken worden. Dit is o.a. van belang indien buurcellen beschadigd worden. Ionen en kleine moleculen die dan vrijkomen, zouden een negatief effect op de onbeschadigde buurcel kunnen hebben. Sluiting van de verbindingskanalen wordt geregeld via verhoging van de Ca²-concentratie of verandering van de zuurgraad. Tevens kan de doorstroomcapaciteit enigszins vergroot worden. In de lever geschiedt dit onder invloed van het hormoon glucagon. Glucagon induceert een toename van de produktie van cyclisch adenosine-monofosfaat (cAMP), waarna activatie van het cAMP-afhankelijke enzym A-kinase optreedt. Dit enzym fosforyleert vervolgens connexine, hetgeen tot gevolg heeft dat de permeabiliteit van de nexusverbinding vergroot wordt. Dit is een typisch voorbeeld van signaaltransductie (zie hoofdstuk X).

Ix.3. cel-matrixinteracties

De extracellulaire matrix is opgebouwd uit een grote verscheidenheid aan macromoleculen, waaronder collagenen, elastine, proteoglycanen, glycosaminoglycanen en glycoproteinen. De eerste twee soorten macromoleculen worden tot de structurele componenten gerekend, terwijl proteoglycanen, glycosaminoglycanen en glycoproteïnen de meer adhesieve elementen vormen.

Veel van deze macromoleculen blijken zich te kunnen hechten aan bepaalde delen van de membraan van cellen in weefsels. Daartoe is de membraan voorzien van meestal uit eiwit opgebouwde structuren (receptoren), die in staat zijn zeer specifiek moleculen of delen daarvan te herkennen en te binden. Een bepaalde klasse van deze membraanstructuren worden integrinen genoemd. Deze receptoren slaan een brug tussen de extracellulaire matrix en het intracellulaire microfilamentsysteem. Integrinen zijn in staat peptiden te herkennen met de aminozuursequentie Arg-Gly-Asp (in één-lettercode: RGD). Veel extracellulaire eiwitten (waaronder glycoproteïnen en enige typen collageen) blijken deze typische aminozuurvolgorde in één of verschillende delen van het molecuul te hebben. Afhankelijk van de driedimensionale rangschikking van het molecuul zal herkenning, eventueel gevolgd door hechting aan de cel, kunnen optreden.

Een bekend voorbeeld van een glycoproteïne waarvan is aangetoond dat het een belangrijke rol speelt bij de interactie van bindweefselcellen met de matrix, is fibronectine. Fibronectine is in staat een binding aan te gaan met de celmembraan (via de integrinen) enerzijds en matrixcomponenten zoals collageen en proteoglycanen anderzijds. Deze binding kan resulteren in een fixatie van de cel aan de omliggende matrix. Tevens blijkt een dergelijke cel-matrixinteractie van belang te zijn voor de driedimensionale organisatie van bindweefsels. De oriëntatie van zowel de extracellulaire matrix (collagene fibrillen) als de cellen die zich daarin bevinden, is grotendeels afhankelijk van dit soort verbindingen.

Onderzoek naar de functie en rol van het fibronectine heeft enige jaren geleden een grote vlucht genomen, mede vanwege de vondst dat hechting van cellen aan een substraat via dit glycoproteïne ‘wildgroei’ (invasieve groei en metastase) bleek te remmen. De mechanismen die hieraan ten grondslag liggen, zijn nog niet geheel opgehelderd. Gebleken is echter wel dat een wijziging van de hoeveelheid fibronectine in de extracellulaire ruimte kan leiden tot een verandering van het gedragspatroon van de cellen. In het bijzonder de intracellulaire organisatie van het cytoskelet, en daarmee het bewegingspatroon van de cellen, blijken hierbij beïnvloed te worden. Dit hangt ten nauwste samen met wijzigingen in de adhesie van de cellen. Een veranderde adhesie heeft, gezien de nauwe interactie tussen de extracellulaire matrix en elementen van het cytoskelet (vooral het microfilamentsysteem), direct effect op de intracellulaire organisatie. Tevens is gebleken dat deze veranderingen kunnen leiden tot een sterk gewijzigde eiwitsynthese van de cel. Hoewel het mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt nog niet geheel duidelijk is, wordt verondersteld dat zowel actine als tubuline een sleutelrol speelt bij deze processen.

Ook in andere weefseltypen komen extracellulair glycoproteïnen voor die een functie vervullen, gelijkend op die van fibronectine. Zo komt in bot het eiwit osteonectine en in kraakbeen chondronectine voor en in of bij epitheel komen laminine en entactine voor. De beide laatstgenoemde glycoproteïnen zijn van belang voor de hechting van epitheelcellen aan de laag tussen het epitheel en het onderliggende bindweefsel, de lamina basalis.