Celbiologie in medisch perspectief. I. De cel op afstand bezien

I.1. het celbegrip

De cel is het meesterstuk van de evolutie: alle eigenschappen van levende organismen zijn direct of indirect het gevolg van cellulaire activiteit; groei en ontwikkeling, ziekte, genezing en dood zijn cellulaire processen. Het meercellig organisme, mens, dier of plant, is een dynamisch geheel van samenhangende cellulaire complexen waarvan de activiteiten door een uiterst ingewikkeld communicatienetwerk op korte en lange afstand worden gecoördineerd. Met de door cellen gevormde intercellulaire materie zijn deze complexen aaneengevoegd tot weefsels en organen.

De cellen van het organisme hebben per celpopulatie sterk verschillende cycli van vermenigvuldiging en verval, terwijl ook de elementen van de cel aan voortdurende vervanging van hun samenstellende bestanddelen, zoals eiwitten en lipiden, onderhevig zijn. In een langlevende cel als de leverparenchymcel, die vele maanden tot jaren ‘op zijn post’ blijft en zijn metabole, secretorische en synthetische functies vervult op basis van aangevoerde signalen, blijft geen enkel structureel eiwit langer dan 14 dagen bestaan. Er zijn ook eiwitten die enkele uren of minuten nadat ze zijn gevormd alweer ten prooi vallen aan afbraakprocessen. De continuïteit van het geheel wordt bepaald door de genetische informatie in de kern, die een grote stabiliteit heeft, ook in de wijze waarop deze informatie aan dochtercellen wordt meegegeven.

De grote complexiteit van het arsenaal van 60 x 10¹² cellen (bij de geboorte al 1 x 10¹² ) die het lichaam van een volwassen mens in een ‘steady state’ houden, onttrekt zich aan een zuiver morfologische identificering waartoe men zich tot enkele tientallen jaren terug moest beperken. Weliswaar kunnen op grond van morfologische kenmerken circa 200 celtypen worden onderscheiden, maar essentieel verschillende subvarianten hiervan zijn alleen met functionele methoden te identificeren. Zo zijn er tientallen soorten lymfocyten die men alleen via detectie van specifieke oppervlakte-merkers kan onderscheiden. Een microscopische analyse op grond van morfologische criteria is daarbij al geruime tijd niet meer dan een eerste verkenning: immunocytochemie, enzymcytochemie en in situ-hybridisatie hebben nieuwe dimensies aan de klassieke microscopische analysemethoden toegevoegd. Voor biochemische analysemethoden van celfuncties geldt een soortgelijke evolutie.

Al is er dus niet zoiets als dè levende cel, er zijn wel kenmerken te noemen die vrijwel alle cellen gemeen hebben, en waardoor ze zich als onafhankelijke elementen handhaven. Enkele van de belangrijkste kenmerken zijn:

– De genetische informatie is opgeslagen in het DNA. Hierin kan een groot aantal genen worden onderscheiden. Deze informatie wordt selectief overgebracht op het RNA (zie hoofdstuk IV).

– Deze RNA-code wordt afgelezen met behulp van ribosomen, waarbij het eiwit waarvoor het RNA codeert, wordt gevormd (zie hoofdstuk VII). De op deze wijze ontstane specifieke eiwitten bepalen in belangrijke mate bouw en functie van de cellen (structurele eiwitten, enzymeiwitten, maar ook signaalmoleculen, hormonen met een eiwitstructuur, etcetera).

– Afgrenzing van de cel als structuureenheid door een plasmamembraan, die bestaat uit een dubbellaag van lipiden waarin zich al dan niet met suikers of vetten geconjugeerde eiwitten bevinden (zie hoofdstuk III).

– Energieproduktie (bijv. door afbraak van aangevoerde voedingsmiddelen), waarbij de energie opgeslagen in ATP-moleculen wordt overgebracht van de produktieplaats naar de plaats in de cel waar energiebehoefte bestaat (zie hoofdstuk VI).

I.2. de functionele organisatie van de cel

De meeste cellen van levende organismen beantwoorden aan het zojuist beschreven patroon, waarbinnen echter extreme verschillen in structuur en organisatie voorkomen. Plantecellen zijn in wezen niet verschillend van dierlijke cellen. Ook hun weefsels zijn opgebouwd uit complexen van celgroepen, aaneengevoegd door intercellulaire structuren. De meeste planten zijn echter in principe geheel gebouwd rond een energiewinning uit zonne-energie, waarbij speciale lichaampjes in de cel, chloroplasten, een cruciale rol vervullen. Daarnaast komt zeer specifieke intercellulaire materie voor, zoals cellulose, die bij dieren niet wordt gevonden.

Naarmate meercellige organismen minder complex zijn, neemt de gevarieerdheid van de celpopulaties af. Zo heeft een zoetwaterpoliep, Hydra, aan de buitenzijde een ectoderm dat een beschermende functie heeft en aan de binnenzijde een continu entoderm met een digestieve functie. Daartussen bevindt zich nog een extracellulaire matrix; toch gaat het hier om een compleet meercellig organisme. Nog een stapje terug is er bijvoorbeeld de groene alg Volvox globator, die bestaat uit een schil van gelijksoortige cellen met zweepharen, met daarbinnen groepjes cellen die van de oppervlaktecellen verschillen (figuur I.1c). Deze cellen vormen de aanleg voor een nieuw organisme. Er is hier sprake van een differentiatie tussen cellen in de meest elementaire vorm, waar bepaalde genetische factoren in de ene cel wel, in de andere niet tot uiting komen (zie hoofdstuk V). Hier ligt een essentieel verschil met zogenaamde kolonievormende organismen, die alle een identiek fenotype hebben en niet in staat zijn om hun genetische informatie op variabele wijze tot expressie te brengen (figuur I.1b). In feite gaat het bij een kolonie om een complex van eencellige organismen, waarbij geen sprake is van communicatie tussen de cellen onderling, behalve een neiging tot samengaan, eventueel in een gemeenschappelijke geleimantel. Bij eencellige organismen (figuur I.1a) is een wezenskenmerk dat na een deling de dochtercellen elk huns weegs gaan. Een meercellig organisme onderscheidt zich hiervan door het bijeenblijven van delingsprodukten, maar tevens door het optreden van cellulaire differentiatie in een latere fase.

Vele eencelligen laten zich wel met cellen uit een meercellig organisme vergelijken, al vertonen de eerstgenoemde wel speciale adaptaties in de organisatiestructuur, bijvoorbeeld voor voeding en voortbeweging, omdat deze cellen geheel onafhankelijk moeten opereren.

Overziet men alle varianten van cellen die met de in het voorafgaande gegeven beschrijving overeenkomen, dan blijken er twee ten aanzien van de functionele organisatie totaal verschillende klassen van cellen te onderscheiden, de eukaryote cellen waarvan tot dusver onuitgesproken gewag is gemaakt en de meer primitieve prokaryote cellen die hiervan op essentiële punten verschillen. Het gaat hier om fundamentele verschillen die basaler zijn dan de verschillen tussen plantaardige en dierlijke cellen. De term prokaryoot is gebaseerd op het ontbreken van een gestructureerde celkern (karyon) waarin de genetische informatie is opgeslagen. Eukaryote cellen zijn later in de evolutie ontstaan (naar schatting 1,4 miljard jaar geleden) uit de veel oudere prokaryote cellen. Hoewel er wel sprake is van zeldzame evolutionaire tussenvormen, is een cel in het algemeen of eukaryoot, of prokaryoot. Meercellige organismen, die altijd door eukaryote cellen worden gevormd, zijn van weer veel recentere datum: de eerste primitieve vormen stammen van 0,6 miljard jaar geleden.

Tabel I.1 geeft een overzicht van de eigenschappen van beide klassen cellen. Naast de aan- of afwezigheid van een kern en een verschil in grootte (figuur I.2) valt bij de eukaryote cel de prominente aanwezigheid op van door membranen omsloten compartimenten, die bij prokaryoten ontbreken of slechts spaarzaam aanwezig zijn. Voor een aanzienlijk gedeelte betreft het hier organellen met een specifieke metabole functie, zoals mitochondria (energieconversie), endoplasmatisch reticulum met ribosomen (syntheseprocessen), Golgi-complex (sortering van syntheseprodukten en secretie) en lysosomen (intracellulaire vertering, in figuur I.2b aangegeven voor een gefagocyteerde bacterie). De verschillende compartimenten kunnen met elkaar communiceren door middel van transmembraanprocessen, maar ook via fusie of via afknopping. Bij dit laatste spelen transportblaasjes vaak een rol; deze brengen moleculen over van het ene naar het andere compartiment. Dergelijke transporten spelen een belangrijke rol bij vorming en afbraak van macromoleculen (zie hoofdstuk VII).

Wanneer men de organellen en andere elementen zoals pigmentkorrels, glycogeen en secretieblaasjes uit de cel wegdenkt, blijft de matrix van het cytoplasma over, met een aan de biochemie ontleende term ook wel cytosol genoemd. Deze matrix is niet een homogeen eiwitsol, daar zich hierin onder meer het uit eiwitdraden bestaande cytoskelet bevindt (zie hoofdstuk VIII).

Al deze complexe structuren zoekt men tevergeefs in de prokaryote cel (zie figuur I.2a); intracellulaire membraanstructuren ontbreken vrijwel geheel. Bacteriën secerneren vrijwel ononderbroken eiwitten, waaronder veel hydrolytische enzymen. Het mechanisme van deze eiwitsynthese (op ribosomen aan de plasmamembraan) is homoloog aan dat bij eukaryote cellen. Afgezien van de genetische informatieoverdracht zijn de processen echter niet identiek; de prokaryote ribosomen verschillen aanzienlijk wat hun RNA en eiwitcomponenten betreft; de prokaryote ribosomen zijn daarbij ook kleiner dan die in de eukaryote cel.

Er zijn duidelijke aanwijzingen dat bepaalde organellen zoals mitochondriën en chloroplasten bij de evolutie zijn ontstaan uit een symbioseproces van prokaryote organismen en een primitieve eukaryote cel (endosymbiosehypothese). Hiervoor pleit onder meer het feit dat mitochondriën een eigen genetisch apparaat hebben (circulair, naakt DNA) dat codeert voor enkele van de mitochondriale eiwitten en dat deze ‘eigen’ eiwitsynthese geschiedt op ribosomen die, zoals zojuist vermeld, kleiner zijn dan die in het cytoplasma en daarmee lijken op die van bacteriën. De totale hoeveelheid DNA in de mitochondriën is slechts 0,1 van het DNA in de eukaryote kern en de overgrote meerderheid van de mitochondriale eiwitten wordt dan ook op het kern-DNA gecodeerd.

Een bacterie zoals Escherichia coli kan op een glucosebevattend medium worden gekweekt, waarbij elke 30 minuten een deling plaatsvindt. Eén enkele cel kan zo in 12 uur 10²⁴ nakomelingen hebben, mede dank zij de betrekkelijk eenvoudige structuur van de cel. De tijdsduur tussen twee delingen bij eukaryote cellen is doorgaans meer dan 24 uur, afgezien van klievingsdelingen aan het begin van de embryonale ontwikkeling, waarbij de massa van de bevruchte eicel wordt verdeeld. Het enorme delingsvermogen van bacteriën bepaalt ook hun ‘adaptatievermogen’: door klonale selectie kan een bepaalde genetische variant – al ontstaat die maar één keer- snel dominant worden als de overige cellen, anders dan de variant, door bepaalde omstandigheden geremd worden.

Hoe dan ook, bacterie en prokaryote cel kunnen als cellen worden beschouwd. Dit geldt niet voor het virus, dat kan worden aangeduid als een mobiel gen, bestaande uit erfelijke informatie, opgeslagen in DNA of RNA dat omgeven is door een capside of eiwitkapsel. Virusdeeltjes of virions reizen met weinig bagage, daar ze mede gebruik maken van de enzymatische machinerie en de aanvoer van metabolieten van een gastheercel, waarin ze als Trojaans paard zijn binnengehaald. Ze zijn vele jaren het troetelkind van de moleculair biologen geweest om de raadselen van genfuncties te exploreren. Voor de geneeskunde is het een hoog geëvolueerd specialisme geworden vanwege de vele ziekten die door deze niet-cellulaire ‘flying genes’ worden veroorzaakt. Bij de analyse van deze ziekteverwekkers in de virologie en de oncologie (papillomavirus, humane retrovirussen, hepatitis B-virus, etcetera) wordt thans hoofdzakelijk van moleculair-biologische technieken gebruik gemaakt of van in situ-hybridisatie, waarbij de lokatie van virusgenen wordt bepaald door middel van een stukje ‘passend’ RNA of DNA waaraan een fluorescerende kleurstof is gekoppeld.

I.3. celveroudering en celdood

In hoeverre wordt de veroudering van het organisme bepaald door een in de cellulaire structuur ingeweven mechanisme? Deze vraag houdt vele celbiologen en gerontologen bezig, en is zeer moeilijk te beantwoorden door de grote diversiteit die er bestaat tussen het gedrag van cellen onderling, in het bijzonder ten aanzien van deling en vervangingssnelheid. Enerzijds zijn er de snel delende celpopulaties (bijv. epitheel van het darmkanaal, bloedcellen) die in hoog tempo worden vervangen uit een populatie ongedifferentieerde stamcellen die zichzelf in stand houdt. Deze cellen hebben dus een goed voorspelbare levensduur, sterven daarna af om plaats te maken voor nieuwe cellen, op dezelfde wijze gerecruteerd. Deze geprogrammeerde celdood gaat gepaard met typische verschijnselen, waarbij waterverlies en schrompeling de opvallendste kenmerken zijn (apoptosis).

De geprogrammeerde celdood moet goed worden onderscheiden van de accidentele celdood, bijvoorbeeld bij infarcering na ischemie of bij inwerking van schadelijke stoffen. Het celversterf dat optreedt nadat een bepaald punt is gepasseerd waarna geen herstel meer mogelijk is (‘point of no return’) en de cel als eenheid van organisatie verloren zal gaan, wordt bij accidentele celdood juist overheerst door zwellingsverschijnselen; dit proces staat bekend als necrose.

De factoren die bij de verschillende vormen van celdood een rol spelen, zijn uiterst complex en de kennis hieromtrent is nog fragmentarisch. In de meeste organen, zoals nier, bijnier of lever, hebben de cellen een lage vervangingssnelheid, met een gemiddelde bestaansduur van maanden tot jaren (bijv. de leverparenchymcel). Het geringe percentage cellen dat verloren gaat in de steady state van de volwassenheid van deze cellen is hiermee in overeenstemming. Als delingen plaatsvinden, treden die niet op in stamcellen, maar in gedifferentieerde cellen. Door wegnemen van een deel van de lever kan een compensatoire groei onder invloed van bepaalde – deels bekende – groeifactoren optreden; verwijdering van een nier leidt tot compensatoire hypertrofie van de contralaterale nier. Van deze en soortgelijke fenomenen wordt in de geneeskunde al geregeld gebruik gemaakt (denk aan de leverchirurgie), maar verdere ontwikkeling van de kennis van cellulaire groeifactoren zal ongetwijfeld tot uitbreiding van de medische toepassingen leiden.

Cellen die in het geheel niet meer tot deling in staat zijn na de embryonale en perinatale groeiperiode, zoals de neuronen in het centrale zenuwstelsel, zouden de eerste kandidaten zijn waarin een eventuele cellulaire veroudering zich zou moeten manifesteren. Merkwaardigerwijs blijkt hier weinig of niets van. Het zogenaamde ouderdomspigment (lipofuscine, te beschouwen als onverteerbare restanten van het intracellulaire verteringsapparaat van de lysosomen, zie hoofdstuk VII) is zeer inconstant aanwezig in neuronen van ouderen en kan ook bij jongeren worden gevonden. Ook in andere, niet of nauwelijks delende cellen zoals myocardcellen kan lipofuscine voorkomen en is een verband met ouderdom niet aanwijsbaar. Langs indirecte weg is wel gevonden dat gekweekte fibroblasten na circa 50 generaties trager gaan delen en afsterven (Hayflick-fenomeen), maar in hoeverre het hier gaat om een aanwijzing voor een in de cellulaire bevolking ingebouwde tijdklok is vooralsnog in nevelen gehuld. In de laatste tijd zijn er aanwijzingen gekomen dat bij de levensduur-grens de kwaliteit van het DNA-herstelmechanisme een rol zou kunnen spelen. In ieder geval is een ‘verjongingskuur’ door middel van inspuiting van cellen of celdébris van dierlijke embryonen zoals bij de zogenaamde celtherapie wordt toegepast – nog afgezien van de immunologische risico's – een reis naar de maan per driewieler.