Betrouwbaarheid van orale anticonceptiva tijdens langdurig gebruik van tetracycline ter behandeling van acne

Klinische praktijk
A.J. van den Brekel
M.J.M. de Witte
A.A. Haspels
W.A. van Vloten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:749-51
Download PDF

Bij de behandeling van acne wordt veelvuldig gebruik gemaakt van orale antibiotica, die in de meeste gevallen maandenlang gebruikt worden. Sinds jaren zijn de tetracyclinen hierbij het belangrijkste, omdat deze effectief zijn en veilig op lange termijn. Andere antibiotica die bij acne gebruikt worden, zijn erytromycine en clindamycine. Het laatste is in onbruik geraakt wegens de pseudomembraneuze colitis die kan optreden.

Gezien de voorkeursleeftijd van acne (14-20 jaar) bij vrouwen en de invoering van de zogenaamde ‘sub 50-pil’ dringt de vraag zich op of door interactie van antibiotica en orale anticonceptiva deze combinatie wel betrouwbaar is met oog op de anticonceptie. Door de specifieke vraagstelling en omdat tetracyclinen bij de behandeling van acne het meest toegepast worden, beperken wij dit overzicht tot deze groep antibiotica.

Tetracyclinen

De werking van tetracyclinen bij acne bestaat uit reductie van de aantallen Propionibacterium acnes. Door remming van de lipase-activiteit van P. acnes wordt de omzetting van triglyceriden in vrije vetzuren verminderd. Deze remming treedt al op bij een sub-bacteriostatische dosering. Verder worden de ontstekingsreactie, de complementactivatie, de chemotaxis en de fagocytose geremd.1

Van de tetracyclinen worden bij de behandeling van acne vooral oxytetracycline, doxycycline en minocycline gebruikt. Tetracycline-HCl wordt bij matig tot ernstige acne gegeven in een dosis van 1 g per dag gedurende 3-4 weken, waarna bij gunstig resultaat deze dosering verminderd kan worden tot 0,5 g per dag. Deze dosering moet vaak enkele maanden volgehouden worden.2 Gebruik van tetracycline leidt tot tetracycline-resistentie met vele voor antibiotica resistente micro-organismen in de darm, in tegenstelling tot gebruik van erytromycine. Dit kan verstoring van de darmflora veroorzaken met diarree als gevolg.34 Doxycycline en minocycline zijn de best absorbeerbare tetracyclinen en hebben daarom de minste invloed op de darmflora.

Vele onderzoeken hebben een goed effect van minocycline bij acne aangetoond. Minocycline zou nog werkzaam kunnen zijn na het falen van andere tetracyclinen. Het wordt gegeven in een dosis van 100-200 mg per dag, waarna bij goed resultaat deze dosis verminderd kan worden tot 50 mg per dag, ook weer voor langere tijd. Een voordeel van minocycline is dat maar 1 of 2 capsules van 50 mg per dag gebruikt behoeven te worden. Dit komt de therapietrouw ten goede. Minocycline werkt effectiever tegen P. acnes en geeft minder kans op resistentie tegen stafylokokkenspecies dan tetracycline, het is echter duurder.5

De absorptie van minocycline en tetracycline wordt sterk verminderd door het toedienen van melk (respectievelijk 27 en 65) en voedsel (respectievelijk 13 en 46).6

Minocycline is minder fototoxisch dan de andere tetracyclinen, maar kan onder meer hyperpigmentatie van ontstoken huid en duizeligheid veroorzaken.7

Orale anticonceptiva en ‘pilfalen’ in het algemeen

De anticonceptiepil behoort tot de betrouwbaarste anticonceptiemethoden. Afhankelijk van het merk bevatten ze wisselende hoeveelheden oestrogenen en progestagenen. De progestagenen zijn nortestosteronderivaten, terwijl één combinatiepil een anti-androgeen progestageen bevat (Diane 35). De kans op zwangerschap bij consequent gebruik is vrijwel uitgesloten, de kans verschilt echter per pilsoort en is afhankelijk van de samenstelling. Sinds 1968 is mede ter beperking van de bijwerkingen de zogenaamde sub 50-pil ontwikkeld. Deze bevat minder oestrogenen en progestagenen.

Een te lage concentratie oestrogenen en progestagenen in de pil kan enerzijds leiden tot doorbraakbloedingen en anderzijds tot zwangerschap. De voornaamste oorzaak van pilfalen blijft echter het verkeerd innemen. Het algemeen aanvaarde getal voor pilfalen is 2 per 1000 vrouwjaren (tabel).89

Kans op zwangerschap bij combinatie van tetracyclinen en orale anticonceptiva

Wanneer vrouwen die orale anticonceptie toepassen, in het bijzonder indien dit een sub 50-preparaat betreft, tijdens het gebruik van een geneesmiddel tussentijds bloedverlies krijgen, moet gedacht worden aan de mogelijkheid van een verminderde effectiviteit van het anticonceptivum.

Interacties van orale anticonceptiva met farmaca, waaronder antibiotica, zijn herhaaldelijk beschreven.9-13 Tussen de tetracyclinen en de orale anticonceptiva vindt interactie plaats door middel van de onderbreking van de enterohepatische kringloop. Na conjugatie in de lever worden de oestrogenen en de progestagenen uitgescheiden in de vorm van glucuroniden en sulfaatconjugaten. In de darm bevinden zich anaërobe micro-organismen, met name Clostridium-species, die deze conjugaten hydrolyseren. Na deze hydrolyse kan terugresorptie optreden. De antibiotica elimineren deze micro-organismen. Dit leidt tot verminderde terugresorptie en een lagere plasmaconcentratie van oestrogenen en daardoor tot verminderde betrouwbaarheid van de anticonceptiepil.

Uit een onderzoek bij 163 vrouwen bij wie de pil faalde ondanks consequent pilgebruik, bleek dat braken en diarree bij 34 van de vrouwen voorkwam en antibioticagebruik bij 23.14 Vergelijkbare resultaten zijn beschreven bij gebruik van de 3-fasenpil.15 Uit registratie van ongewenste zwangerschappen bij goed gebruik van orale anticonceptiva blijkt dat bij 41 uit deze groep het gebruik van antibiotica in het algemeen wordt beschreven.16 Dit geldt niet voor tuberculostatica.

In het Verenigd Koninkrijk werden tot 1985 713 meldingen gedaan van mogelijk verminderde effectiviteit van anticonceptiva, te wijten aan interacties met andere geneesmiddelen. Het betrof 149 zwangerschappen, 249 abnormale bloedingen en 270 mogelijke interacties zonder geconstateerde verminderde activiteit. In 62 gevallen bleek er een invloed van antibiotica te zijn.8 Een 20-jarige vrouw die als anticonceptivum een sub 50-pil (Microgynon) gebruikte, werd zwanger na een 5-daagse kuur met tetracycline, bestaande uit 4 maal daags 500 mg gedurende 3 dagen en 250 mg 4 maal daags gedurende de 2 resterende dagen.17 Zij gebruikte de pil consequent en had geen verschijnselen van diarree en (of) braken. Een vrouw die reeds gedurende 7 jaar zonder problemen orale anticonceptiva gebruikte (Ortho-Novum 150) werd zwanger tijdens een landurige kuur tetracycline van 500 mg per dag.18

Onlangs werd in dit tijdschrift door De Groot et al. een vrouw beschreven die zwanger werd bij gebruik van het orale anticonceptivum Trigynon tijdens behandeling met minocycline wegens acne conglobata.19 In de daarop volgende discussie wordt gewezen op het vele gebruik van orale anticonceptiva en het geringe aantal zwangerschappen als gevolg van pilfalen en dus dat het risico ‘niet erg groot’ lijkt.20 Er wordt echter aan voorbijgegaan dat het probleem zich vooral toespitst op het gebruik van de sub 50-pil in combinatie met antibiotica.

In Leeds werd een analyse verricht bij vrouwen die orale anticonceptiva en antibiotica gebruikten. De totale periode dat de vrouwen deze combinatie gebruikten, was 163 vrouwjaren. Twee zwangerschappen konden aan het gebruik van antibiotica worden toegeschreven.21 De auteurs vergelijken dit met het aanvaarde aantal van 2 zwangerschappen per 1000 vrouwjaren en concluderen dat vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken geen orale antibiotica moeten krijgen.

De mate van interactie tussen de tetracyclinen en de orale anticonceptiva is echter niet voorspelbaar. De volgende factoren kunnen dit deels verklaren:

– de variabele interindividuele biologische beschikbaarheid van de oestrogenen dan wel de progestagenen;

– het feit dat bij gebruik van de sub 50-pil de minimale effectieve therapeutische spiegel van de oestrogenen in de pil zeer dicht wordt genaderd;

– de verstoring van de enterohepatische kringloop;

– de dosering van het antibioticum (dagdosis en aantal weken of maanden).

Conclusies

Bij het voorschrijven van orale antibiotica wegens acne aan vrouwen die ook een anticonceptiepil gebruiken, dient de arts als volgt te handelen.

– De vrouw attent maken op de mogelijkheid van pilfalen.

– Bij langdurig gebruik van tetracycline de dosering van de oestrogenen verhogen, dus in plaats van een sub 50-pil een pil met een hogere dosis oestrogenen voorschrijven.

– Bij een korte kuur tetracycline de pildosering verdubbelen tot het einde van de tetracyclinekuur.

– Eventueel additionele of andere anticonceptiva adviseren, zoals condooms of het spiraaltje.

– De vrouw uitleggen dat zij bij gastro-intestinale klachten (braken, diarree) contact op dient te nemen met de behandelend arts in verband met aanvullende anticonceptie.

Literatuur
  1. Cunliffe WJ. Acne. London: Dunitz, 1989.

  2. Cunliffe WJ. Evolution of a strategy for the treatment ofacne. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 591-9.

  3. Adams SJ, Cunliffe WJ, Cooke EM. Long-term antibiotictherapy for acne vulgaris: effect on the bowel flora of patients and theirrelatives. J Invest Dermatol 1985; 85: 35-7.

  4. Schmidt H, From E, Heydenreich G. Bacteriologicalexamination of rectal specimen during long-term oxytetracycle treatment foracne vulgaris. Acta Derm Venereol (Stockh) 1983; 53: 153.

  5. Eady EA, Cove JH, Holland KT, Cunliffe WJ. Superiorantibacterial action and reduced incidence of bacterial resistance inminocycline compared to tetracycline-treated acne patients. Br J Dermatol1990; 122: 233-44.

  6. Leyden JJ. Absorption of minocycline hydrochloride andtetracycline hydrochloride. Effect of food, milk and iron. J Am Acad Dermatol1985; 12: 308-12.

  7. Joost Th van. Geneesmiddelen bij acne.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:1688-91.

  8. Anonymus. Interaction between antibiotics and oralcontraceptives. Drug Ther Bull 1987; 25: 5-7.

  9. Kremer J, Haspels AA. Geboorteregeling bij de mens.Lochem: De Tijdstroom, 1985.

  10. Orme ML, Back DJ. Interactions between oral contraceptivesteroids and broad-spectrum antibiotics. Clin Exp Dermatol 1986; 11:327-31.

  11. Kuy A van de, Merkus JMWM. Wisselwerking tussen ‘depil’ en geneesmiddelen. Geneesmiddelenbulletin 1987; 21:23-30.

  12. Rasmussen JE. The effect of antibiotics on the efficacyof oral contraceptives. Arch Dermatol 1989; 125: 1562-4.

  13. Back DJ, Grimmer SFM, Orme ML, Proudlove C, Mann RD,Breckenridge AM. Evaluation of Committee on Safety of Medicines yellow cardreports on oral contraceptive-drug interactions with anticonvulsants andantibiotics. Br J Clin Pharmacol 1988; 25: 527-32.

  14. Sparrow M. Pregnancies in reliable pill takers. NZ Med J1989; 102: 575-7.

  15. Kovacs GT. Inadvertent pregnancies in oral contraceptiveusers. Med J Aust 1989; 15: 529-51.

  16. Szoka PR, Edgren RA. Drug interactions with oralcontraceptives: compilation and analysis of an adverse experience reportdatabase. Fertil Steril 1988; 49: 31S-38S.

  17. Bacon JF, Shenfield GM. Pregnancy attributable tointeraction between tetracyclin and oral contraceptives. Br Med J 1980; 280:293-4.

  18. Lequeux A. Grossesse sous contraceptif oral aprèsprise de tetracycline. Louvain Med 1980; 99: 413-4.

  19. Groot AC de, Eshuis H, Stricker BHCH. Ineffectiviteit vanorale anticonceptie tijdens gebruik van minocycline.Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:1227-9.

  20. Doppenberg H, Rademakers J. Ineffectiviteit van oraleanticonceptie tijdens het gebruik van minocycline.Ned Tijdschr Geneeskd1990; 134: 1912-3.

  21. Hughes BR, Cunliffe WJ. Interactions between the oralcontraceptive pill and antibiotics. Br J Dermatol 1990; 122:717.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht.

Afd. Dermatologie: A.J.van den Brekel en M.J.M.de Witte, co-assistenten; prof.dr.W.A.van Vloten, dermatoloog.

Afd. Gynaecologie en Verloskunde: prof.dr.A.A.Haspels, gynaecoloog.

Contact prof.dr.W.A.van Vloten

Gerelateerde artikelen

Reacties

P.J.
Boerrigter

Loosdrecht, mei 1991,

Het artikel van Van den Brekel et al. (1991;749-51) verdient nader commentaar. Op basis van internationale literatuur blijkt dat een echte interactie tussen anticonceptiva en antibiotica nog altijd zeer dubieus is en feitelijk nimmer werd bewezen.1 In het artikel van Van den Brekel et al. wordt ten onrechte van een bewezen interactie uitgegaan en deze wordt slechts onderbouwd door te refereren aan casuïstische mededelingen en bewerking van spontane meldingen. Beide hebben geen wetenschappelijke bewijskracht. Sterker nog, Murphy et al. hebben recentelijk door farmacokinetisch onderzoek juist voor tetracycline aangetoond, dat er (wederzijds!) geen beïnvloeding is.2 De enterohepatische kringloop bij de mens bestaat – met betrekking tot hormonale steroïden – uitsluitend voor oestrogenen. De klinische betekenis daarvan bij de mens is in diverse onderzoeken nimmer aangetoond en is dus nog steeds hypothetisch. De anticonceptieve werking van de pil wordt vrijwel uitsluitend bepaald door het progestageen; het oestrogeen in de pil is noodzakelijk voor een goede cycluscontrole. Verstoring van de enterohepatische kringloop zou theoretisch dan ook slechts leiden tot cyclusstoornissen en niet noodzakelijkerwijs tot vermindering van anticonceptieve betrouwbaarheid. Belangrijker is dat bij gebruik van antibiotica maag-darmstoornissen kunnen optreden die tot resorptiestoornissen en daardoor tot ongeplande zwangerschap kunnen leiden. Hierbij is geen sprake van directe interactie en er is geen verband met de enterohepatische kringloop. Bij interpretatie van de literatuur zal hiermede rekening dienen te worden gehouden, evenals met het vergeten de pil in te nemen, zoals de auteurs terecht stellen.

Het is spijtig dat in dit op de praktijk gerichte artikel de meest voor de hand liggende optie bij vrouwen die èn effectieve (orale) anticonceptie wensen èn effectieve acnetherapie behoeven, niet wordt genoemd. Immers, voor vrouwen bij wie een algemene behandeling van acne geïndiceerd wordt geacht, kan het besproken probleem tot een theoretische kwestie worden gedegradeerd. Een cyproteronacetaat-bevattend combinatiepreparaat (Diane-35) leidt tot een zeer effectieve behandeling van acne die niet onderdoet voor die met tetracycline en verschaft tegelijkertijd een uiterst betrouwbare anticonceptie.3 ‘Voor de praktijk’ geldt dan ook dat het – nog altijd theoretische – probleem eenvoudig kan worden ontlopen, zoals in de onlangs gepubliceerde NHG-standaard ‘acne vulgaris’ duidelijk is aangegeven.4

De beste benadering is te zoeken naar wegen om mogelijke interactie te vermijden en dus de medicatie te vereenvoudigen, zo mogelijk weg te laten. Een mooier voorbeeld voor de praktijk is nauwelijks denkbaar.

P.J. Boerrigter
Literatuur
  1. Orme ML, Back DJ. Factors affecting the enterohepatic circulation of oral contraceptive steroids. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 2146-52.

  2. Murphy AA, Zacur HA, Charache P, Burkman RT. The effect of tetracycline on levels of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 28-33.

  3. Greenwood R, Brummitt L, Burke B, Cunliffe WJ. A double blind comparative study of tetracycline and Diane, alone and in combination in the treatment of acne. In: Schindler AE, ed. New developments in biosciences 3: antiandrogen-estrogen therapy for signs of androgenization. Berlin: De Gruyter, 1987: 207-16.

  4. NHG-standaard: Acne Vulgaris, M15 1991.

A.J.
van den Brekel

Utrecht, juni 1991,

Gaarne bedanken wij collega Boerrigter voor zijn waardevolle aanvulling.

Het is juist, zoals ook door ons werd verwoord, dat gebruik van tetracycline maag-darmstoornissen kan geven met als gevolg resorptiestoornissen van orale anticonceptiva, hetgeen kan resulteren in een ongeplande zwangerschap.

Dat de behandeling van acne met alléén Diane-35 goed resultaat kan geven, is zeker bekend, en is ook de ervaring van onder anderen één van de auteurs (AAH). Bij ernstige acne zal echter toch veelal gekozen moeten worden voor óók orale antibiotische behandeling. Het probleem kan dus niet zomaar worden ontlopen, zoals Boerrigter schrijft.

A.J. van den Brekel
M.J.M. de Witte
A.A. Haspels
W.A. van Vloten