Hormonale anticonceptiva

J.V.Th.H. Hamerlynck
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1987;131:2286-90
Download PDF

Inleiding

Meer dan vijftig miljoen vrouwen gebruiken dagelijks een oraal anticonceptivum, een geneesmiddel tegen een aandoening waaraan zij niet lijden, een profylactisch middel ter verhoeding van een gebeurtenis die misschien zelfs helemaal nooit zal plaatsvinden. Recente procentuele cijfers laten zien dat het gebruik van orale anticonceptiva in Nederland (na België) het hoogste ter wereld is. Ook behoort het middel tot de meest verbreide van alle op voorschrift verkrijgbare geneesmiddelen.

In de jaren dertig en veertig was aangetoond dat zowel synthetische oestrogeenpreparaten als progestagenen (19-nortestosteronderivaten) een ovulatieremmend effect hadden. Het afzonderlijk gebruik ging gepaard met onregelmatige bloedingen. Het was de grote verdienste van Pincus beide middelen te combineren (Enavid: de eerste combinatiepil) hetgeen, indien ingenomen volgens het schema van de 5e-24e dag van de cyclus, geen aanleiding meer gaf tot hinderlijke bijverschijnselen, vooral doorbraakbloedingen. Ook bleek uit het onderzoek in Puerto Rico in 1957 dat de combinatiepil een uiterst effectieve ovulatieremmer was. Reeds in 1959 kwam Enavid op de Amerikaanse markt.

Parallel met de ontwikkeling van nieuwe anticonceptiva werd in de jaren zestig en zeventig de dosis van de twee componenten in de combinatiepil progressief verlaagd. De inherente bijverschijnselen van iedere component zijn hierdoor aanzienlijk minder geworden. Ook de beweerde en gedeeltelijk aangetoonde schadelijke neveneffecten, die in de jaren zeventig veel opschudding rond de pil hebben veroorzaakt,12 lijken bij laag gedoseerd pilgebruik tot acceptabele risico's te zijn teruggebracht, zeker in de jongere leeftijdsgroepen.3-5

Post aut propter is in de afgelopen tien jaren een belangrijke verschuiving opgetreden naar een toename van het pilgebruik bij jongeren (jonger dan 20 jaar) en een afname van het pilgebruik bij relatief ouderen (30-40 jaar en ouder), die vaak de voorkeur geven aan sterilisatie.

Soorten hormonale anticonceptiva

In hoofdzaak zullen de orale hormonale anticonceptiva behandeld worden die zowel oestrogenen als progestagenen bevatten. Andere vormen van hormonale anticonceptie hebben in vergelijking tot de ‘pil’ een zeer beperkt indicatiegebied en zouden ieder een afzonderlijke verhandeling vergen. Zo kan het hormonaal actieve spiraaltje, waarbij de effectiviteit van het spiraaltje wordt verhoogd door de intra-uteriene afgifte van een progestageen, niet besproken worden zonder uitvoerig uit te weiden over de werking van het spiraaltje zelf. Ook de parenterale toediening van uitsluitend progestativa (de zogenaamde prikpil) heeft vanwege de hinderlijke neveneffecten (bloedingen) eveneens een beperkt indicatiegebied.

De zogenaamde minipil, waarbij uitsluitend laag gedoseerd progestageen (luteale supplementatie) ingenomen wordt met het doel een cervixbarrière op te bouwen tegen de penetratie van de spermatozoa in het cervixslijm, heeft eveneens nog slechts een gering aandeel op de hormonale anticonceptiemarkt: gebleken is immers dat de betrouwbaarheid niet optimaal is, ook indien deze minipil op een vaste tijd iedere dag ingenomen wordt; bovendien ontstaan vaak in wisselende mate en op niet voorspelbare wijze cyclusstoornissen.

De zogenaamde morning after-pil beoogt eigenlijk geen anticonceptie, maar wel een interceptie, d.w.z. preventie van implantatie van de bevruchte eicel of blastocyste in het endometrium. Bij het hoog gedoseerde uitsluitend oestrogenen bevattende schema (ethinylestradiol 5 mg dd gedurende 5 dagen) ontstaan zoveel hinderlijke nevenverschijnselen (misselijkheid, braken, cyclusstoornissen) dat deze vorm van hormonale behandeling altijd gereserveerd zal blijven voor de noodsituaties. De lager gedoseerde combinatie-‘morning after’-pil (tweemaal 2 hooggedoseerde combinatiepillen met 12 uren tussentijd) heeft minder bijverschijnselen tot gevolg; daar staat echter tegenover dat de betrouwbaarheid en efficiëntie nog in een controversieel stadium verkeren.

De combinatiepil in een verpakking van 21 tabletten die ieder dezelfde constante hoeveelheid oestrogeen en progestageen bevatten, is veruit het meest gebruikte anticonceptivum. Nauwelijks nog in gebruik is de sequentiepil, waarbij ruim de helft van de 21 tabletten uitsluitend oestrogeen bevat en de laatste tabletten een combinatie van oestrogeen en progestageen.6-8 Hoewel de cycluscontrole vaak beter is (minder kans op doorbraakbloedingen), is gebleken dat de betrouwbaarheid van dit piltype duidelijk moet onderdoen voor de betrouwbaarheid van de gewone combinatiepil. Meer in gebruik dan de sequentiepil is de step-up-pil: dit is een twee-fasenpil, waarbij zowel de eerste-fasetabletten als de tweede-fasetabletten zowel oestrogeen als progestageen bevatten; de dosis progestageen in de eerste-fasetabletten is echter duidelijk lager dan de dosis progestageen in de tweede-fasetabletten. De ophoging van de progestageendosis vindt gewoonlijk plaats in de 14e tablet.

Zowel de sequentiepil als de step-up-pil is ontwikkeld op basis van een streven in de pilcyclus de fysiologische distributie van oestrogeen en progesteron in de normale cyclus zoveel mogelijk na te bootsen. Hetzelfde motief gecombineerd met een streven de totale hoeveelheid synthetische steroïden per pilstrip maximaal te reduceren, lag aan de basis van de ontwikkeling van de veel gebruikte drie-fasenpil. In de drie-fasenpil worden 3 verschillende oestrogeenprogestageenverhoudingen gebruikt met opnieuw de laagste progestageendosis in de eerste fase, een iets hogere progestageendosis in de tweede fase en de hoogste progestageendosis in de laatste fase. Tot nu toe is de drie-fasenpil niet minder betrouwbaar gebleken dan de combinatiepil, mits de pil goed en volgens schema ingenomen wordt. Gelukkig is onlangs maximale aandacht besteed aan de verpakkingsvorm om vergissingen en fouten bij de inname van de tabletten volgens het relatief ingewikkelde drie-fasenschema zoveel mogelijk te voorkomen.

Farmacologische eigenschappen

Oestrogenen

Als oestrogeen wordt nog vrijwel uitsluitend ethinylestradiol (EE2) en in mindere mate de methoxyether van EE2, mestranol, gebruikt. Oestrogenen kunnen de secretie van LH en FSH door de hypofyse afremmen via inhibitie van de gonadotrophin releasing hormone(GnRH)-secretie in de hypothalamus en door een direct remmend effect op de secretie van gonadotropines door de hypofyse. Door de inhibitie van de gonadotropinesecretie worden de ovaria grotendeels op non-actief gesteld, hetgeen inhoudt dat geen follikelrijping en dus ook geen ovulatie plaatsvindt. Hoge doses EE2 gedurende enkele dagen toegediend (na de menstruatie, dus in de folliculaire fase) kan echter net zoals de fysiologische oestradiolstijging tijdens een normale menstruele cyclus een LH-pieksecretie doen ontstaan met uitrijping van één of meerdere follikels, gevolgd door een ovulatie. In endometrium stimuleren de oestrogenen groei en proliferatie van epitheel en stroma met een toename van de klierbuisjes die evenwel niet secretoir worden. De oestrogenen stimuleren de slijmsecretie van de endocervicale klieren, het slijm wordt vloeibaar, helder en ondergaat veranderingen, waardoor spermatozoa in staat zijn in het slijm binnen te dringen. Oestrogenen stimuleren de groei en het steunweefsel in de mammae, maar niet de secretie van de klierbuisjes. De oestrogenen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van de vrouwelijk habitus. Oestrogenen hebben vele en belangrijke effecten op het metabolisme van eiwitten, vetten, koolhydraten, vitamines en mineralen en op de water- en elektrolytenhuishouding. Verder is meer specifiek van belang de invloed van oestrogenen op stollingsfactoren en op de lipoproteïnen, in het bijzonder het ‘high density’-lipoproteïne gebonden aan cholesterol (HDL-C).

Samengevat komen de metabole effecten met (soms) relevante klinische betekenis neer op:

– een stimulatie van de synthese van transporteiwitten;

– een zelden voorkomende verminderde glucosetolerantie en verhoogde insulineconcentratie in het plasma; deze verandering is niet altijd reversibel;

– een verhoging van het lipidengehalte in het serum, met name van de triglyceriden;

– een vermindering van de natriumsecretie en mede hierdoor vochtretentie en gewichtstoename;

– een stimulatie van het bloedstollingsmechanisme en een versnelling van de functie van de trombocyten met verlaging van het antitrombine III-gehalte en toename van het fibrinogeengehalte; normalisatie ontstaat pas na weken tot maanden na staken van de oestrogeentoediening c.q. pilgebruik;7

– een verhoging van het HDL-C-gehalte is vooral belangrijk in het licht van de verlaging van het HDL-C-gehalte die door androgenen en androgene progestagenen veroorzaakt wordt.

Progestagenen

De progestagenen in de gecombineerde orale anticonceptiva zijn afgeleid van nandrolon (Nortestosteron). Voor de intramusculaire hormonale anticonceptie (de prikpil) wordt medroxyprogesteronacetaat gebruikt, afgeleid van het 17-hydroxyprogesteron.

De in diverse pilsoorten verwerkte nortestosteronderivaten zijn in hoofdzaak norethisteron (acetaat) (norethindrone), noretynodrel, lynestrenol, etynodiol (diacetaat) en norgestrel. Desogestrel is een relatief recente aanwinst. Gestoden en norgestimaat zijn nieuwe veelbelovende progestagenen, eveneens met specifieke eigenschappen, maar op dit moment nog niet in Nederland in een anticonceptiepil geregistreerd. Alle progestagenen remmen de secretie van gonadotrope hormonen via remming van de GnRH-secretie in de hypothalamus en via een direct remmend effect in de hypofyse. De follikelrijping in de ovaria wordt hierdoor afgeremd. Het endometrium dat onder invloed van oestrogenen in een proliferatiefase is gebracht, ondergaat secretoire veranderingen: de klierbuisjes vertakken, er ontstaan actieve secretie, sterke vascularisatie en oedemateus stroma; daarna treedt decidualisatie op, zoals tijdens de zwangerschap. Progestagenen doen de slijmsecretie in de cervix verminderen en maken het secreet viskeuzer, waarbij tevens veranderingen ontstaan waardoor penetratie van spermatozoa niet meer mogelijk wordt. In de mammae stimuleren progestagenen de proliferatie van de acini.

De metabole effecten van progestagenen zijn belangrijk. In vergelijking tot progesteron zelf hebben de synthetische progestagenen, met name de afgeleiden van nortestosteron, een duidelijker androgeen-anabool effect met soms een toename van het lichaamsgewicht tot gevolg. Zelden ontstaan een verminderde glucosetolerantie, een lichte graad van insulineresistentie en hyperinsulinisme. De lipogenese wordt gestimuleerd en het volume van de vetcellen neemt toe.

Het HDL-C-gehalte heeft in principe de neiging onder invloed van de progestagenen-nortestosteron-derivaten te verlagen, hoewel dit effect bij de verschillende in gebruik zijnde progestagenen niet altijd even duidelijk is. In het algemeen geldt dat de effecten van anticonceptiva afhankelijk zijn van de dosis en de aard van de gebruikte componenten en uiteraard van de combinatie van de componenten in de pil. Er speelt ook een duidelijke door het individu bepaalde factor mee, omdat de biologische respons van een ‘target’-cel niet alleen bepaald wordt door de concentratie van vrij hormoon in de bloedbaan en de affiniteit van dit hormoon voor de hormoonreceptor, maar ook door de aanwezigheid en de concentratie van specifieke intracellulaire receptoren. Het zou te ver voeren hier dieper in te gaan op de interactie tussen het steroïdhormoon en de receptor en vooral op de interindividuele verschillen die hierbij kunnen optreden.

Bijwerkingen en risico's

Klachten en bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door het overheersende effect van één van beide componenten in het orale anticonceptivum. Soms kunnen klachten uitblijven als gevolg van een gewichtig antagonistisch effect van beide componenten. Ook hier is het belangrijk zich ervan bewust te blijven dat metabolisme en receptorgevoeligheid tot op zekere hoogte individuele aangelegenheden zijn: dezelfde combinatiepil kan door de ene vrouw als optimaal ervaren worden en volkomen ongeschikt blijken voor een andere vrouw. Inzicht in het ontstaan van bijverschijnselen is daarom belangrijk, vooral of de klacht of bijwerking het gevolg is van een oestrogeen of juist eerder een progestageen effect is. Ook kan hetzelfde effect, bijvoorbeeld het androgeen-anabole effect van een bepaalde combinatiepil voor de ene vrouw (de sportieve vrouw) als zeer welkom ervaren worden en juist zeer onwelkom voor een andere vrouw (de vrouw met overgewicht).

Klachten als misselijkheid, braken, vochtretentie en oedeemvorming, mastodynie, hypermenorroe, niet-infectieuze fluor zijn voornamelijk oestrogene bijwerkingen, terwijl klachten als kuitkrampen en varicosis, moeheid, lichte depressiviteit en libido-afname, doorbraakbloedingen, amenorroe, oppervlakkige dyspareunie meer door progestagenen bepaalde bijwerkingen zijn. Verdere bijwerkingen van pilgebruik kunnen ingedeeld worden in drie categorieën:

1. bijwerkingen die kunnen optreden na een korte periode van pilgebruik (weken of maanden);

2. bijwerkingen op middellange termijn (maanden tot jaren);

3. bijwerkingen op lange termijn (jaren tot decennia).

Ad 1. Hiertoe moeten bijvoorbeeld gerekend worden: hypertensie en veneuze trombo-embolie.8 Deze bijwerkingen worden veroorzaakt door de oestrogene component in de combinatiepil: met de verlaging van de oestrogeendosis in de combinatiepil lijkt de kans op deze complicaties aanzienlijk kleiner te zijn geworden. Verder moeten hiertoe ook gerekend worden androgene bijwerkingen, zoals acne en gewichtstoeneming (androgeen-anabool effect).

Ad 2. Hieronder vallen de arteriële aandoeningen en complicaties (ischemische hartziekten, cerebrovasculaire accidenten).9 De progestagene (androgene ?) component wordt hiervoor verantwoordelijk gesteld. Uit de literatuur blijkt dat vooral rokende pilgebruiksters hier kans op hebben. Bij niet-rokende pilgebruiksters wordt aan het risico getwijfeld, zodat kritische onderzoekers thans de pil ook aan niet-rokende vrouwen ouder dan 40 jaar durven te adviseren. Bij deze opnieuw veranderde houding ten gunste van de pil zal ongetwijfeld hebben meegespeeld dat in de laatste jaren steeds meer is overgegaan op ‘sub-50’-combinaties met lagere progestageendosis. Bovendien verandert bij gebruik van de sub-50-pil het HDL-C-gehalte nauwelijks. Te verwachten is dat, naarmate verder op deze sub-50-pillen overgeschakeld wordt, de resultaten uit vervolgonderzoekingen verder ten gunste van de pil zullen ombuigen.

Ad 3. Over de effecten op lange termijn is hier een belangrijke extra beschouwing op haar plaats over carcinogene effecten van hormonale anticonceptiva. Omdat bespreking van dit onderwerp op een te uitgebreide verhandeling zou uitlopen, zal hier volstaan worden met enkele gegevens. Aan oestrogenen wordt in de literatuur veelal een kanker bevorderend effect toegeschreven (endometrium, ovarium, mamma), terwijl progestagenen kankerremmend zouden werken. Aangezien de orale anticonceptiva hoofdzakelijk een overwicht aan progestagenen hadden, is het niet verwonderlijk dat nieuwe gegevens wijzen op een beschermend effect van pilgebruik, althans op het ontstaan van endometriumcarcinoom en van epitheliaal ovariumcarcinoom.1011 Pilgebruik beschermt tegen het ontstaan van benigne mammatumoren.12 Over maligne mammatumoren is thans (lange latentieperiode) nog niets anders te zeggen dan dat pilgebruik het ontstaan ervan niet lijkt te bevorderen.1314

Literatuur
  1. Royal College of General Practitioners. Oral contraceptionstudy: mortality among oral contraceptive users. Lancet 1977; ii:727-31.

  2. Vessy MP, McPherson K, Johnson B. Mortality among womenparticipating in the OxfordFamily Planning Association contraceptivestudy. Lancet 1977; ii: 731-3.

  3. Bottinger LE, Boman G, Eklund G, Westerholm B. Oralcontraceptives and thromboembolic disease: effects of lowering oestrogencontent. Lancet 1980; i: 1097-1101.

  4. Meade TW, Greenberg G, Thompson SG. Progestogens andcardiovascular reactions associated with oral contraceptives and a comparisonof the safety of 50 and 30 µg oestrogen preparations. Br Med J 1980; i:1157.

  5. Royal College of General Practitioners. Further analysesof mortality in oral contraceptive users. Lancet 1981; i: 541-6.

  6. Santen MR van, Haspels AA. A comparison of high-doseestrogens verus low dose ethinylestradiol and norgestrel combination in postcoital interception: a study in 493 women. Fertil Steril 1985; 43:206-13.

  7. Notelovitz M, Levenson I, McKenzie L, Lane D, Kitchens CS.The effects of low-dose oral contraceptives on coagulation and fibrinolysisin two high-risk populations: young female smokers and older premenopausalwomen. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: 995-1000.

  8. Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D. Oral contraceptivesand venous thromboembolism: findings in a large prospective study. Br Med J1986; 292: 526.

  9. Realini JP, Goldzieher JW. Oral contraceptives andcardiovascular disease: a critique of the epidemiologic studies. Am J ObstetGynecol 1985; 152: 729-98.

  10. Kaufman DW, Shapiro S, Slone D, et al. Decreased risk ofendometrial cancer among oral-contraceptive users. N Engl J Med 1980; 303:1045-7.

  11. Rosenberg L, Shapir S, Slone D, et al. Epithelial ovariancancer and combination oral contraceptives. JAMA 1982; 247: 3210-2.

  12. Franceschi S, Vecchia C la, Parazzini M, et al. Oralcontraceptives and benign breast disease: a case-control study. Am J ObstetGynecol 1984; 149: 602-6.

  13. Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, Duke A, Roy S. Breastcancer in young women and use of oral contraceptives: possible modifyingeffect of formulation and age at use. Lancet 1983; ii: 926-30.

  14. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers forDisease Control and the National Institute of Child Health and HumanDevelopment. Oral contraceptive use and the risk of breast cancer. N Engl JMed 1986; 315: 405-11.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Dr.J.V.Th.H.Hamerlynck, gynaecoloog.

Gerelateerde artikelen

Reacties

R.R.
van Eersel

Ede, januari 1988,

In het artikel van J.V.Th.H.Hamerlynck wordt een overzicht gegeven van de hormonale contraceptiva (1987;2286-90). De prijzen worden hierin weergegeven in guldens per ‘pilmaand’.

De prijzen van de ‘prikpil’ zijn echter de prijzen voor drie maanden en dienen derhalve door drie gedeeld te worden.

R.R. van Eersel