Bepaling van de nierfunctie volgens de NHG-standaard 'Diabetes mellitus type 2': kans op overschatting van het aantal diabetespatiënten met nierfunctieproblemen

Onderzoek
H.J.G. Bilo
S.J.J. Logtenberg
L.D. Dikkeschei
N. Kleefstra
B.H.R. Wolffenbuttel
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1024-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Voor het schatten van de nierfunctie (‘estimated’ glomerulaire filtratiesnelheid; eGFR) wordt in de nieuwe NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ aangeraden gebruik te maken van 2 formules, die van Cockcroft en Gault (CG) en die van de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie. Een verlaagde klaring kan reden voor verwijzing zijn. De gevolgen van dit advies werden nagegaan in een cohort van patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2).

Opzet

Inventariserend onderzoek.

Methode

Binnen het ‘Zwolle outpatient diabetes project integrating available care’(ZODIAC)-onderzoek werd in het jaarcohort 2005 bij 6224 patiënten met DM2 de eGFR berekend met de CG-, de vetvrije-massa-CG- en de MDRD-formule.

Resultaten

Afhankelijk van de gebruikte rekenmethode had 31-63 van de beschreven populatie een eGFR van 30-59 ml/min (bij de MDRD-formule: ml/min/1,73 m2), waarvoor verwijzing wordt aanbevolen, en 1-11 van de populatie een eGFR onder de 30 ml/min (ml/min/1,73 m2) (referentiewaarde: ≥ 90 ml/min (ml/min/1,73 m2)), waarvoor verwijzing noodzakelijk is. Zeker bij een leeftijd boven de 70 jaar (bij de vetvrije-massa-CG-formule zelfs boven de 50 jaar) bleek het aantal patiënten met een eGFR < 60 ml/min (ml/min/1,73 m2) in de meerderheid.

Conclusies

De afname van de eGFR kan een weergave zijn van het bestaan van een nierziekte, maar wordt bij gebruik van de formules mede verklaard door het toenemen van de leeftijd. Op grond hiervan dienen bij de interpretatie van de eGFR ook andere factoren in aanmerking te worden genomen voordat men concludeert dat er een manifeste nierziekte is en een daarmee samenhangend verhoogd cardiovasculair risico.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1024-8

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1002 en 1016.

De nieuwe NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ (DM2) besteedt niet alleen aandacht aan de glucoseregulatie, de bloeddrukregulatie en de behandeling van vetspectrumafwijkingen, maar geeft ook adviezen over de nierfunctie.1 Die aandacht voor de nierfunctie stoelt op literatuurgegevens die een verminderde nierfunctie correleren aan een hoger cardiovasculair risico,2 en is er ook vanwege de hoop dat door vroegtijdig te interveniëren bij patiënten met nog geringe nierschade de kans op het uiteindelijk optreden van een terminale nierinsufficiëntie wordt verkleind. Een serumcreatininewaarde boven de 124 ?mol/l geeft een verhoogd cardiovasculair risico, wat overigens goed kan worden tegengegaan door het gebruik van een angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer.3

Daarnaast zijn er bij nierfunctievermindering mogelijke contra-indicaties voor het gebruik van bepaalde medicamenten of moeten daarvoor voorzorgsmaatregelen worden genomen. Voor het gebruik van bijvoorbeeld metformine en sulfonylureumderivaten geldt volgens de NHG-standaard een klaring van minder dan 60 ml/min als een relatieve contra-indicatie, en een klaring van minder dan 30 ml/min als een absolute contra-indicatie.

De serumcreatinineconcentratie is vaak een onvoldoende nauwkeurige maat voor het schatten van de nierfunctie.4 De bepaling die gebruikmaakt van de gedurende 24 uur gespaarde urine is als methode nauwkeurig, maar vaak moeizaam voor de individuele patiënt. Formules die zonder deze inspanning een redelijke indruk geven van de nierfunctie worden daarom ook frequent toegepast. Ook bij de NHG-adviezen wordt uitgegaan van formules voor het schatten van de nierfunctie: de geschatte (‘estimated’) glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR). Zowel de cockcroft-gault(CG)-formule5 als de formule van de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie6 wordt als geschikte rekenmethode voorgesteld. De NHG-standaard deelt nierfunctieverlies in volgens de ‘Kidney disease outcomes quality initiative’(K-DOQI)-indeling van de National Kidney Foundation (tabel 1),7 waarbij de MDRD-formule is gebruikt. Binnen de NHG-adviezen wordt, ongeacht de gebruikte formule als afkappunt voor het overwegen van een verwijzing naar de tweede lijn, een eGFR aangehouden van 60 ml/min (bij de MDRD-formule: ml/min/1,73 m2), dat wil zeggen K-DOQI-klasse 3. Voor het zonder meer verwijzen naar de tweede lijn geldt een eGFR van 30 ml/min (ml/min/1,73 m2) (K-DOQI-klassen 4 en 5). De referentiewaarde voor de eGFR wordt daarbij aangegeven als ? 90 ml/min (ml/min/1,73 m2), echter, deze zou eigenlijk leeftijdsafhankelijk moeten zijn.

Wij gingen na welke betekenis de toepassing van de verschillende formules voor de dagelijkse praktijk in Nederland kan hebben. Hiervoor werd bij een grote groep mensen met DM2 de eGFR met de CG- en de MDRD-formules berekend.

patiënten en methoden

Patiëntenselectie

Binnen de ‘Zwolle outpatient diabetes project integrating available care’(ZODIAC)-studie,8 het transmurale samenwerkingsverband voor de zorg voor mensen met DM2 in de regio Zwolle, werd een analyse verricht van alle patiënten die in 2005 binnen het project werden begeleid. Alle serumcreatininewaarden werden bepaald in hetzelfde laboratorium, waarbij gebruikgemaakt werd van een routine kinetisch-colometrische methode volgens Jaffé op een Modular P800 Analyzer (Roche, Almere).9 In 2005 werden 7875 mensen met DM2 gezien; van 6224 waren de gegevens voldoende compleet om de verschillende rekenmethoden voor eGFR toe te passen. De kenmerken van de 1651 niet-geanalyseerde patiënten verschilden niet van die van de 6224 wél geanalyseerde op het punt van geslacht, ‘body mass index’ (BMI), glycohemoglobine (HbA1c) en mate van albumine-excretie in de urine. De groep patiënten die in de analyse werd beoordeeld, was wel iets jonger (gemiddeld: 1,0 jaar; 95-BI: 0,4-1,7; p = 0,003) en had een iets langere diabetesduur (mediaan: 0,4 jaar; p

Cockcroft-Gault-formule

De CG-formule (tabel 2) geeft een benadering van de creatinineklaring, waarbij niet gecorrigeerd wordt voor lichaamsoppervlak.5 De rekenmethode gaat uit de pas lopen bij mensen met een duidelijk overgewicht. Dit is de reden waarom sommigen een aangepaste formule van de CG aanraden met correctie voor de vetvrije massa.10 11 Bij de CG-formule moet men in gedachten houden dat de originele studie is uitgevoerd bij een populatie van uitsluitend mannen (n = 249) met een niet te hoog gemiddeld lichaamsgewicht.5 De correctiefactor van 0,85 bij vrouwen is slechts gebaseerd op een onderbouwde schatting. De CG-formule met correctie voor de vetvrije massa is nooit gebruikt in de studies die betrekking hebben op het vaststellen van de verhoogde kans of aanwezigheid van cardiovasculaire en renale complicaties.

MDRD-formule

De MDRD-formule (zie tabel 2) is afgeleid uit gegevens van de MDRD-studie.6 In dit onderzoek is van mensen met een gestoorde nierfunctie en een bekende nierziekte de iothalamaatklaring gebruikt als maat voor de GFR.12 Op basis van de gegevens van deze studie zijn formules opgebouwd om een eGFR te berekenen, gecorrigeerd naar 1,73 m2 lichaamsoppervlak. Er is zowel een formule ontwikkeld waarbij 6 variabelen worden ingebracht13 als een formule met 4 variabelen.6 Binnen de longitudinale opzet van de MDRD-studie zijn 840 mensen met een bekende nierziekte bestudeerd.12 Hierbij werden mensen met diabetes mellitus en insulinegebruik in principe geëxcludeerd. Voor de MDRD4-formule6 zijn de uitgangsgegevens van het overgrote deel van de indertijd voor de studie gescreende patiënten gebruikt, in totaal 1628 mensen, met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar (SD: 13), een maximumleeftijd van 70 jaar, en een gemiddelde GFR van 40 ml/min/1,73 m2 (SD: 21). Slechts bij 16 van de deelnemers was de GFR 60 ml/min/1,73 m2 of hoger. Slechts 6 van de mensen in deze groep bleek diabetes mellitus te hebben. De K-DOQI-richtlijnen van de National Kidney Foundation geven bovendien duidelijk aan dat men de nauwkeurigheid van de formule beperkt vindt en dat validatie noodzakelijk is bij patiënten met diabetes mellitus (www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/p5_lab_g4.htm). Nijmeegs onderzoek heeft inmiddels laten zien dat de MDRD6 (waarin ook de waarden van ureum en albumine in de formule worden betrokken)13 geen goede berekening lijkt bij patiënten met DM type 1.14

resultaten

De patiëntkenmerken staan in tabel 3. In tabel 4 wordt weergegeven hoeveel patiënten volgens de voorgestelde criteria een gestoorde nierfunctie hadden. Afhankelijk van de gebruikte rekenmethode had 31-63 van de totale populatie een eGFR van 30-59 ml/min (bij de MDRD-formule: ml/min/1,73 m2) en had 1-11 van de populatie een eGFR onder de 30 ml/min (ml/min/1,73 m2). In de figuren a-c is de eGFR, berekend met respectievelijk de CG-, de vetvrije-massa-CG- en de MDRD-formule, uitgezet tegen de leeftijd. Per leeftijdscategorie is de mediaan met de P5 en de P95 weergegeven. Deze figuren laten een progressieve daling van de eGFR in groepen met hogere leeftijd zien, waarbij de steilheid en het moment waarbij de mediaan onder de 60 ml/min (ml/min/1,73 m2) ligt, afhingen van de gebruikte rekenmethode.

beschouwing

Zelfs bij gebruik van de CG-formule als de meest optimistische schatting voor de nierfunctie zou een extrapolatie van de hier gepresenteerde gegevens ertoe leiden dat in Nederland, uitgaande van een aantal van meer dan 600.000 patiënten bekend wegens DM2, in ieder geval bij meer dan 190.000 (31) een verwijzing moet worden overwogen en bij een kleine 10.000 mensen (2 van deze groep) een verwijzing zal moeten plaatsvinden voor analyse en eventuele behandeling (zie tabel 4). Als deze verwijzingen zouden leiden tot minder morbiditeit en een daling van de mortaliteit, kan een dergelijke toename van de zorg gerechtvaardigd zijn. In het bijzonder voor de mensen met een geschatte eGFR (CG-formule) van 30-59 ml/min is het echter maar zeer de vraag of dit het geval is.

Een verlaagde eGFR is niet per definitie een teken van chronisch nierfalen

Creatinine is niet meer of minder dan een spierafbraakproduct. Bij veranderingen in de spiermassa zullen de hoeveelheid serumcreatinine en het creatinineverlies via de urine variëren. De mate van variatie is niet helemaal voorspelbaar. Vrouwen hebben minder spiermassa dan mannen. Daarnaast neemt de creatinineklaring af met het oplopen van de leeftijd. Dit moet niet gezien worden als een teken van ziekte, maar als uiting van het verlies van spiermassa bij het ouder worden. In de formules voor de eGFR zijn daarom ook altijd de leeftijd en het geslacht verdisconteerd.

Overwegingen bij beoordeling van de eGFR voor de dagelijkse praktijk

De CG- en de MDRD-formule zijn betere methoden om de nierfunctie te schatten dan alleen een geïsoleerde serumcreatininewaarde, zij het dat beide methoden hun beperkingen kennen. Zo werden binnen de MDRD-studie mensen boven de 70 jaar geëxcludeerd; binnen de populatie patiënten met DM2 is dit een substantieel deel. Toepassing van de vetvrije-massa-CG-formule is voor het vaststellen van een verhoogd risico bij mensen met DM2 niet te adviseren. De CG- en de MDRD-formule zijn in de dagelijkse praktijk gemakkelijker te gebruiken dan de 24-uursurinemethode voor meting van de creatinineklaring.

Een verlaagde eGFR is een signaal. Is bij het gebruik van de eGFR de klaring 30-59 ml/min (bij de MDRD-formule: ml/min/1,73m2), dan dient er aandachtig naar het individu gekeken te worden met de vraag of striktere behandeling dan wel verwijzing noodzakelijk is. Daarnaast sluit een niet-afwijkende eGFR nierschade of diabetische nierschade niet uit. Ook bij een niet-afwijkende eGFR kan er sprake zijn van een reeds ernstige en progressieve diabetische nefropathie of een andere nierziekte die agressief behandeld dient te worden. Er kan en moet daarom ook worden gekeken naar factoren die het risico vergroten: hogere serumcreatinineconcentratie, hogere bloeddruk, micro- of macroalbuminurie en cardiovasculaire complicaties. Bij jongere mensen (ook bij hen is er meer risico) zal verwijzing eerder voor de hand liggen dan bij oudere.

Een snelle achteruitgang van de nierfunctie in de tijd dient, ook als het gaat om een eGFR-schatting, eveneens als een belangrijk signaal te worden gezien. Uit onderzoek blijkt overigens dat de aanwezigheid van macroalbuminurie een betere risicovoorspeller is voor nierfunctieverlies dan de eGFR.15 Ook is uit de literatuur duidelijk dat microalbuminurie en progressief albumineverlies samengaan met onder andere een verhoogd cardiovasculair risico.16 Dit wordt in de NHG-standaard onderkend en er worden specifieke maatregelen voor de behandeling van mensen met DM2 en microalbuminurie aanbevolen met een centrale rol voor het gebruik van ACE-remming.1 In de huisartspraktijk zou gekozen kunnen worden voor het in ieder geval verwijzen van alle mensen met macroalbuminurie of met een eGFR 2), als althans een actief beleid wordt nagestreefd.

Aanvullend kan op basis van de nomogrammen beoordeeld worden hoe de eGFR is in vergelijking met leeftijdsgenoten. Bij gebruikmaking hiervan en het verder schatten van het risico van de patiënt met de hierboven genoemde factoren, kan dan een beslissing worden genomen over het al dan niet verwijzen.

conclusie

Wij pleiten er op basis van de hier gepresenteerde gegevens voor, dat bij de interpretatie van de eGFR ook andere facetten in aanmerking genomen moeten worden voordat er geconcludeerd mag worden dat er sprake is van een patiënt met een manifeste nierziekte en een daarmee samenhangend verhoogd cardiovasculair risico.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Stichting Medisch Researchfonds te Zwolle.

Literatuur
  1. Rutten GEHM, Grauw WJC de, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Does FEE van der, et al. NHG-standaard Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet. 2006;49:137-52.

  2. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296-305.

  3. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med. 2001;134:629-36.

  4. New JP, O’Donoghue DJ, Middleton RJ, Rudenski A, Dasgupta I, Bilous RW, et al. Time to move from serum creatinine to eGFR. Diabet Med. 2006;23:1047-9.

  5. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16:31-41.

  6. Levey AS, Greene T, Kusek JW, Beck GJ. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine abstract. J Am Soc Nephrol. 2000;11:A0828.

  7. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.

  8. Ubink-Veltmaat LJ, Bilo HJG, Groenier KH, Houweling ST, Rischen RO, Meyboom-de Jong B. Prevalence, incidence and mortality of type 2 diabetes mellitus revisited: a prospective population-based study in the Netherlands (ZODIAC-1). Eur J Epidemiol. 2003;18:793-800.

  9. Bartels H, Böhmer M, Heierli C. Serum Kreatininbestimmung ohne Enteiweissen. Clin Chim Acta. 1972;37:193-7.

  10. Hallynck TH, Soep HH, Thomis JA, Boelaert J, Daneels R, Dettli L. Should clearance be normalised to body surface or to lean body mass? Br J Clin Pharmacol. 1981;11:523-6.

  11. James WPT. Research on obesity. Londen: Her Majesty’s Stationery Office; 1976.

  12. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. N Engl J Med. 1994;330:877-84.

  13. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130:461-70.

  14. Vervoort G, Willems HL, Wetzels JFM. Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1909-13.

  15. Halbesma N, Kuiken DS, Brantsma AH, Bakker SJL, Wetzels JFM, Zeeuw D de, et al. Macroalbuminuria is a better risk marker than low estimated GFR to identify individuals at risk for accelerated GFR loss in population screening. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2582-90.

  16. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000;355:253-9.

Auteursinformatie

Isala klinieken, Postbus 10.400, 8000 GK Zwolle.

Diabetes Kenniscentrum: hr.prof.dr.H.J.G.Bilo, internist (tevens: Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Inwendige Geneeskunde, Groningen); mw.S.J.J.Logtenberg en hr.N.Kleefstra (tevens: Langerhans Medical Research Group, Zwolle), artsen-onderzoekers.

Klinisch-Chemisch Laboratorium: hr.dr.L.D.Dikkeschei, klinisch chemicus.

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Inwendige Geneeskunde, Groningen.

Hr.prof.dr.B.H.R.Wolffenbuttel, internist-endocrinoloog.

Contact hr.prof.dr.H.J.G.Bilo (h.j.g.bilo@isala.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

G.
Vervoort

Nijmegen, mei 2007,

Collega Bilo et al. hebben in een grote cohort van patiënten met diabetes mellitus type 2 de nierfunctie bepaald, waarbij zij gebruikgemaakt hebben van schattingen van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) door middel van de cockcroft-gault(CG)-formule en de formule van de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie (2007:1024-8). Zij concluderen dat het gebruik van deze formules leidt tot overschatting van het aantal patiënten met een nierfunctieprobleem. De studie vraagt aandacht voor een belangrijk probleem, namelijk de epidemiologie van chronisch nierfalen. Graag plaatsen wij enige kanttekeningen, zowel methodologische als inhoudelijke.

De auteurs geven de CG-GFR weer in ml/min en de MDRD-GFR in ml/min/1,73 m2. Dit maakt een goede vergelijking niet mogelijk. De K/DOQI-richtlijnen gaan uit van een voor lichaamsoppervlak gecorrigeerde GFR.1

Een belangrijker probleem is de methode waarmee de creatinineconcentratie wordt bepaald. Een juist gebruik van de MDRD-formule vereist kalibratie van de creatininebepaling.2 3 Clase et al. berekenden de prevalentie van nierfalen stadium 3-5 als 26,7&percnt; in een niet-diabetische Amerikaanse populatie van 60 jaar en ouder.4 De prevalentie bleek echter ‘maar’ 7,4&percnt; wanneer gebruikgemaakt werd van een gekalibreerde creatininebepaling.5 Wij bestudeerden de GFR bij patiënten met diabetes mellitus (met een supranormale GFR) en vonden in dit door Bilo et al. aangehaalde onderzoek6 de MDRD-formule minder geschikt. Wij hebben deze conclusie echter moeten aanpassen na heranalyse van de data op basis van een gekalibreerde creatininebepaling.7

Ook suggereren de auteurs ten onrechte dat de afname van de GFR of creatinineklaring met de leeftijd een artefact is, dat samenhangt met verlies aan spiermassa. Hierdoor spreken zij in de titel ook van ‘overschatting’. Een verlaagde GFR is altijd een teken van een verminderde nierfunctie. Het is bekend dat de nierfunctie, ook indien de GFR wordt gemeten volgens de ‘gouden standaard’, afneemt met de leeftijd. De creatinineklaring neemt dus ook af met de leeftijd. Omdat de spiermassa afneemt met de leeftijd, blijft de serumcreatinineconcentratie meestal gelijk.

De bevindingen van Bilo et al. blijven echter heel relevant. Veel oudere patiënten hebben een lage GFR en hebben volgens de K/DOQI-criteria dus een stadium 3-nierfalen. Afname van de GFR met de nierfunctie is echter een fysiologisch fenomeen. De K/DOQI-richtlijnen houden geen rekening met deze afname van de GFR met de leeftijd bij het definiëren van de stadia van nierfalen. Deze indeling is vooral gebaseerd op de bevindingen dat een verlaagde GFR (< 60 ml/min/1,73 m2) een risicofactor is voor morbiditeit en mortaliteit. Recente studies tonen echter aan dat deze waarde bij ouderen niet samenhangt met een verhoogd risico op overlijden.8 Voor ouderen bestaat pas een verhoogd risico indien de GFR 40-50 ml/min/1,73 m2 is. Daarom moeten in de bestaande richtlijnen ook met spoed risicoschattingen worden gemaakt waarin met de leeftijd rekening wordt gehouden. Hierdoor zal met name het aantal oudere personen dat alleen op basis van de GFR als ‘ziek’ wordt aangemerkt fors worden gereduceerd. Voorlopig is het, zoals Bilo et al. terecht aangeven, van groot belang om bij evaluatie van de ziekte van een patiënt niet alleen met de GFR rekening te houden, maar ook andere parameters in de afweging te betrekken, zoals albuminurie dan wel proteïnurie, bestaande comorbiditeit, bloeddruk, anemie en eventueel stoornissen in de calcium-fosfaathuishouding.

G. Vervoort
J.F.M. Wetzels
Literatuur
  1. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl 1): S1-266.

  2. Hallan S, Asberg A, Lindberg M, Johnsen H. Validation of the Modification of Diet in Renal Disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis. 2004;44:84-93.

  3. Willems JL, Vervoort G, Wetzels JFM. Meten van de glomerulaire filtratiesnelheid in de praktijk: voorwaarden voor rapportage door middel van de MDRD-formule. Nederlands Tijdschrift voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. 2006;31:306-11.

  4. Clase CM, Garg AX, Kiberd BA. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans. Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol. 2002;13:1338-49.

  5. Coresh J, Eknoyan G, Levey AS. Estimating the prevalence of low glomerular filtration requires attention to the creatinine assay calibration. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2811-6.

  6. Vervoort G, Willems HL, Wetzels JFM. Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1909-13.

  7. Vervoort G, Klein Gunnewiek JM, Willems HL, Wetzels JF. Effect of creatinine assay standardization on the performance of Cockcroft-Gault and MDRD formula in predicting GFR. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:2998-9.

  8. O’Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, et al. Mortality risk stratification in chronic kidney disease: one size for all ages? J Am Soc Nephrol. 2006;17:846-53.

H.J.G.
Bilo

Zwolle, mei 2007,

Wij zijn ons bewust van het verschil in weergave tussen de CG- en de MDRD-formule, dat collega’s Vervoort en Wetzels aangeven. Ons doel was echter om de betekenis van de verschillende formules voor de dagelijkse praktijk te onderzoeken. Daarom hebben wij ze toegepast zoals ze in de NHG-standaard worden aanbevolen en in de dagelijkse praktijk worden toegepast; dat is zonder correctie van de CG naar een standaardlichaamsoppervlak.1

De argumentatie aangaande de creatininebepaling staat binnen de discussie centraal. Wij kennen deze valkuil en hebben om die reden uitdrukkelijk de binnen onze kliniek gebruikte bepalingsmethode in het manuscript vermeld. Ook hier valt weer op te merken dat in de dagelijkse praktijk er géén kalibratie van de lokale bepaling van de serumcreatinineconcentratie ten opzichte van de bepaling van het MDRD-laboratorium in Cleveland zal worden uitgevoerd, terwijl er wél op basis van een MDRD-GFR-uitkomst beslissingen worden genomen.

Daarnaast tekenen wij aan dat de K/DOQI-richtlijnen en -indelingen zijn gemaakt met behulp van de eerdere MDRD-formule, en dat bij een aantal grote studies waarbij deze indeling is gebruikt de K/DOQI-stadia verband houden met uitkomsten op vooral cardiovasculair terrein, zonder dat hierbij altijd de voorgestelde kalibratie is uitgevoerd.2 Dit betekent dat opnieuw over dergelijke verbanden dient te worden nagedacht, iets wat Vervoort en Wetzels ook suggereren in het tweede deel van hun commentaar.

Wij stellen uitdrukkelijk niet dat de afname van de GFR een artefact is. Het punt dat Vervoort en Wetzels maken is echter valide. Ook zij betogen dat een vermindering van de nierfunctie niet één op één betekent dat er sprake is van een nierziekte en nierinsufficiëntie, maar dat er sprake is van een bij de leeftijd behorende achteruitgang. Wij zijn het met hen eens dat wij dit helderder hadden kunnen formuleren.

H.J.G. Bilo
S.J.J. Logtenberg
N. Kleefstra
Literatuur
  1. Rutten GEHM, Grauw WJC de, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Does FEE van der, et al. NHG-standaard Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet. 2006;49:137-52.

  2. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296-305.

F.M.C.
Delemarre

Helmond, mei 2007,

Met belangstelling lazen wij de artikelen van collega’s Verhave et al., Apperloo et al. en Bilo et al. (respectievelijk 2007:1002-4, 1016-23, 1024-8). Terecht wordt hierbij gewezen op de beperkingen van zowel de MDRD- als de CG-vergelijking. Over de (beperkte) waarde van deze formules in de graviditeit wordt in geen van deze artikelen gesproken. De validiteit van de MDRD-formule in de zwangerschap is voor zover wij hebben kunnen nagaan nooit onderzocht. Een zoektocht in PubMed met als zoektermen ‘MDRD’ AND ‘pregnancy’ leverde geen resultaten op. Invoering van de zoektermen ‘Cockcroft-Gault’ AND ‘pregnancy’ leverde 2 resultaten op, waarvan slechts het artikel van Quadri et al. relevant is.1

De gouden standaard voor de bepaling van de nierfunctie in de zwangerschap is de endogene 24-uurscreatinineklaring (mede omdat de toediening van exogene stoffen gecontraïndiceerd is).2 Wij hebben bij 200 vrouwen aan de hand van 301 monsters zowel de MDRD- als de CG-formule vergeleken met de endogene creatinineklaring in het derde trimester van de zwangerschap (figuur) (www.bmj.com/cgi/eletters/333/7571/733).

Pearson-correlatiecoëfficiënten voor de MDRD- en de CG-formule waren respectievelijk 0,61 en 0,69. Ook de onderlinge correlatie tussen de formules was matig (r = 0,71).

De verklaring voor de slechte bruikbaarheid van formules die gebaseerd zijn op plasmacreatinineconcentraties in de graviditeit hangt samen met de fysiologische veranderingen in de zwangerschap (toename van de klaring, daling van de plasmacreatininespiegel bij constant blijvende urinaire excretie van creatinine).2 Tevens speelt een rol dat de gewichtstoename in de zwangerschap geen toename van de spiermassa weerspiegelt. Quadri et al. vonden dan ook enige verbetering van de schatting van de nierfunctie met de CG-formule indien gebruik werd gemaakt van het gewicht voorafgaande aan de zwangerschap, doch ook na deze correctie bleef de CG-vergelijking inaccuraat om de GFR te schatten.1

Wij willen dan ook benadrukken dat zowel de MDRD- als de CG-formule niet gebruikt dient te worden bij zwangere vrouwen.

De conclusie van Apperloo et al. dat een goed uitgevoerde meting van de creatinineklaring door middel van een plasmamonster en 24-uursurine de beste methode blijft om een indruk te krijgen van de GFR, geldt met name in geval van zwangerschap.

F.M.C. Delemarre
C.H.H. Schoenmakers
Literatuur
  1. Quadri KH, Bernardini J, Greenberg A, Laifer S, Syed A, Holley JL. Assessment of renal function during pregnancy using a random urine protein to creatinine ratio and Cockcroft-Gault formula. Am J Kidney Dis. 1994;24:416-20.

  2. Steegers EAP, Thomas CMG, Boo ThM de, Knapen MFCM, Merkus JMWM. Klinisch-chemische referentiewaarden in de zwangerschap. Maarssen: Elsevier; 1999. p. 118-25.

J.C.
Verhave

Nijmegen, mei 2007,

Wij onderschrijven de conclusie van collega’s Delemarre en Schoenmakers dat de MDRD- en de CG-formules niet gevalideerd zijn voor schatting van de GFR bij zwangere vrouwen. Zij adviseren als schatting voor de nierfunctie bij zwangere vrouwen de creatinineklaring te gebruiken. Hun advies is gebaseerd op eigen onderzoek. Als reactie plaatsen wij enkele kanttekeningen.

Zoals door de auteurs wordt aangegeven, is in hun eigen onderzoek niet de gouden standaard toegepast om de GFR te bepalen. Men gebruikt hiervoor de 24-uurscreatinineklaring, die slechts een schatting van de nierfunctie oplevert, omdat die afhankelijk is van zowel de glomerulaire filtratie (de te meten nierfunctieparameter) als van de tubulaire secretie van creatinine. Om door de auteurs aangegeven redenen is de creatinineklaring niet gevalideerd als maat voor de GFR bij zwangere vrouwen.

Verder wordt de betrouwbaarheid van de creatinineklaring als maat voor de nierfunctie beperkt door de grote invloed van de fouten die op kunnen treden tijdens het sparen van urine. Als de variabelen slecht correleren, weten wij dus niet of dat ligt aan de schattingsformules of aan de creatinineklaring.

Een volgende overweging is dat de auteurs de MDRD-GFR uitgedrukt in ml/min/1,73 m2 vergelijken met de creatinineklaring en de CG-GFR, beide uitgedrukt in ml/min. Dit is niet optimaal voor een onderlinge vergelijking van deze schattingen van de nierfunctie.

Ook worden de twee meetmethoden vergeleken door middel van correlatieanalysen. De sterkte van een lineair verband is echter geen goede maat voor het beoordelen van de mate van overeenkomst tussen twee meetmethoden.1 Het verdient aanbeveling om meetmethoden via een bland-altmananalyse te vergelijken.

Tenslotte merken wij op dat schattingen van de nierfunctie met formules zijn ingevoerd als hulpmiddel om vroegtijdig nierfunctiestoornissen op te sporen. Vrijwel alle deelnemers in het onderzoek van Delemarre et al. hadden een goede nierfunctie (GFR > 60 ml/min/1,73 m2). Hoe nauwkeurig de schatting van de nierfunctie is bij patiënten of personen met een normale nierfunctie is slechts van beperkte klinische relevantie. Het gaat er veel meer om hoe de formules presteren bij het opsporen van een slechte nierfunctie. In de grafiek die door Delemarre en Schoenmakers wordt weergegeven, lijkt het erop dat juist bij een slechte nierfunctie de schattingsformules redelijk overeenkomen met de creatinineklaring. Alle personen met een klaring < 60 ml/min werden zowel met beide formules als met de 24-uurscreatinineklaring ook als dusdanig geïdentificeerd.

Gezien deze overwegingen zijn wij van mening dat er momenteel geen redenen zijn om bij zwangere vrouwen voor een initiële screening af te zien van een schatting van de nierfunctie. Men dient vanzelfsprekend te beseffen dat het slechts schattingen zijn. Bij een afwijkende (verlaagde) waarde of bij een duidelijk afwijkende lichaamsbouw kan confirmatie worden gezocht door middel van bepaling van een 24-uurscreatinineklaring. Gezien de veranderingen in lichaamsgewicht die optreden tijdens de zwangerschap heeft voor het controleren van de nierfunctie de MDRD-formule mogelijk de voorkeur. Indien op deze manier een gestoorde nierfunctie wordt gevonden of een significante nierfunctieverslechtering aangetoond, zal dit tot aanvullend onderzoek moeten leiden.

J.C. Verhave
J.F.M. Wetzels
S.J.L. Bakker
R.T. Gansevoort
Literatuur
  1. Altman DG. Practical statistics for medical research. Londen: Chapman; 1991. p. 401.

S.J.J.
Logtenberg

Zwolle, mei 2007,

Collega Apperloo et al. (2007:1016-23) geven aan dat bij mensen met overgewicht het gebruik van de CG-formule zou leiden tot een forse overschatting van de klaring. Bij het afstemmen van de CG en de MDRD passen zij een correctie toe op basis van zowel een standaardlichaamsoppervlak van 1,73 m2 als een ‘body mass index’ (BMI) van 25 kg/m2 om een goede vergelijking te vinden tussen de CG en de MDRD (figuur 2c, bl. 1019). Uiteindelijk komen zij tot de conclusie dat bij gebruik van een formule de MDRD vanwege het gebruiksgemak de voorkeur verdient. Graag zouden wij op onderdelen van die conclusie willen reageren.

De CG-formule is niet bedoeld (geweest) om iets te zeggen over de GFR, maar over de functie van de glomerulus en de tubulus tezamen (creatinineklaring), zoals ook wordt aangegeven door Apperloo et al. De MDRD is uitsluitend gebaseerd op een glomerulaire functietest (iothalamaatklaring) en geeft dus een schatting van alleen de glomerulaire filtratie en dan nog gecorrigeerd naar 1,73 m2. De CG-formule zou in theorie dus ook vrijwel altijd een hogere uitslag moeten geven bij volwassenen dan de MDRD. Het is belangrijk om zich te realiseren dat beide formules schattingen geven van twee verschillende soorten klaringen.

Daarnaast gebruiken de auteurs een serumcreatininewaarde gebaseerd op een enzymatische bepaling. De originele CG-formule is gebaseerd op een serumcreatininewaarde bepaald met een jaffé-techniek. Een ongecorrigeerde jaffé-serumcreatininewaarde valt eigenlijk altijd (tot wel 15-25&percnt; binnen het normale gebied) hoger uit dan een enzymatische serumcreatininebepaling.1 Aangezien de serumcreatininewaarde in de noemer van de CG-formule staat, zal een lagere serumcreatininewaarde per definitie leiden tot een hogere uitkomst. Overigens zal ook de MDRD worden beïnvloed door het gebruik van een andere methode om de serumcreatinineconcentratie te meten. Hiervoor is inmiddels een nieuwe formule ontworpen.2 Gegeven de informatie op bl. 1017, maken de auteurs gebruik van de oude MDRD-formule, gekalibreerd op de jaffé-methode. Dit zal leiden tot een systematische fout in hun benadering, met een overschatting van de GFR.

Zoals de auteurs zelf al aangeven, blijkt dat mensen met hogere BMI’s wel degelijk een hogere creatinineklaring (absolute spiermassa) kunnen hebben. Het corrigeren van de klaringen van mensen met een BMI boven de 25 naar een BMI van 25 kg/m2 lijkt de rollen om te draaien: ging het eerst om een overschatting van de nierfunctie bij mensen met een BMI boven de 25, nu gaat het mogelijk om een onderschatting. Dat dit beter overeenkomt met de MDRD-uitslagen is, los van onze eerdere opmerking over het verschil tussen GFR en creatinineklaring, een onvoldoende argument, omdat ook de MDRD geen gouden standaard voor de GFR-bepaling is. De door de auteurs aangedragen oplossing van standaard rapporteren van meerdere schattingen, lijkt ons geen goede, en leidt mogelijk tot nog meer verwarring in de dagelijkse praktijk.

Apperloo et al. corrigeren hun resultaten verder door het omrekenen van de uitkomsten van de CG-formule naar 1,73 m2 om de vergelijking met de MDRD makkelijker te maken. Hoewel een dergelijke benadering voor studiedoeleinden mogelijk een goede is, is dit voor het individu in de klinische praktijk een niet-valide benadering. Immers, het gaat bij diagnose- en therapiebeslissingen om de waarde voor de individuele patiënt, die een geheel ander lichaamsoppervlak kan hebben.

Voor goed onderbouwde beslissingen over bijvoorbeeld geneesmiddelendoseringen zal dus eigenlijk ook een MDRD-uitkomst eerst teruggerekend moeten worden naar het feitelijke lichaamsoppervlak van de patiënt. Een andere benadering kan tot een over- of onderdosering leiden, met de laatste mogelijkheid als waarschijnlijkste.

Samengevat: de CG-formule geeft een schatting van de creatinineklaring, de MDRD van de GFR, gecorrigeerd naar 1,73 m2. Daarbij kunnen verschillende methoden worden gebruikt om de creatininewaarde te bepalen, die kunnen leiden tot grote verschillen in de uitkomsten van deze schattingsformules. Derhalve moet voor de verschillende bepalingen de bijpassende schattingsformule worden gebruikt. Het omrekenen van geschatte klaringen met de CG-formule bij mensen met een BMI boven de 25 kg/m2 geeft mogelijk een onderschatting van de nierfunctie en het omrekenen naar 1,73 m2 is niet geschikt voor de dagelijkse praktijk.

Formules om de nierfunctie te schatten geven een indicatie en meer niet. De door Apperloo et al. gepresenteerde gegevens verdienen uiteraard aandacht, maar zij concluderen terecht dat de klassieke methode met sparen van 24-uursurine de beste non-invasieve methode blijft voor de patiënt in de spreekkamer. Deze methode dient dan ook te worden gebruikt om een verminderde nierfunctie zo goed mogelijk vast te stellen.

Bij het volgen van de nierfunctie bij een individuele patiënt in de tijd is een schatting van de klaring een beter instrument dan alleen een serumcreatininewaarde. Verder is het onzes inziens van groot belang om bij het volgen van een patiënt en het gebruik van formules om de nierfunctie te schatten, steeds van dezelfde formule gebruik te maken bij dezelfde patiënt.3

Daarnaast kan het aan het begin gelijktijdig afnemen van 24-uursurine in combinatie met een schatting door middel van een CG- of MDRD-formule, richting geven aan de interpretatie van deze schattingen van de nierfunctie bij de individuele patiënt. Door deze vergelijking eenmalig te maken kan bij het volgen van diezelfde patiënt een te vaak verzamelen van de 24-uursurine achterwege blijven.

S.J.J. Logtenberg
N. Kleefstra
J.R. Beukhof
H.J.G. Bilo
Literatuur
  1. Junge W, Wilke B, Halabi A, Klein G. Determination of reference intervals for serum creatinine, creatinine excretion and creatinine clearance with an enzymatic and a modified Jaffé method. Clin Chim Acta. 2004;344:137-48.

  2. Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Ann Intern Med. 2006;145:247-54.

  3. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function – measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med. 2006;354:2473-83.