Samenvatting
Doel
Voor het schatten van de nierfunctie (‘estimated’ glomerulaire filtratiesnelheid; eGFR) wordt in de nieuwe NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ aangeraden gebruik te maken van 2 formules, die van Cockcroft en Gault (CG) en die van de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie. Een verlaagde klaring kan reden voor verwijzing zijn. De gevolgen van dit advies werden nagegaan in een cohort van patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2).
Opzet
Inventariserend onderzoek.
Methode
Binnen het ‘Zwolle outpatient diabetes project integrating available care’(ZODIAC)-onderzoek werd in het jaarcohort 2005 bij 6224 patiënten met DM2 de eGFR berekend met de CG-, de vetvrije-massa-CG- en de MDRD-formule.
Resultaten
Afhankelijk van de gebruikte rekenmethode had 31-63 van de beschreven populatie een eGFR van 30-59 ml/min (bij de MDRD-formule: ml/min/1,73 m2), waarvoor verwijzing wordt aanbevolen, en 1-11 van de populatie een eGFR onder de 30 ml/min (ml/min/1,73 m2) (referentiewaarde: ≥ 90 ml/min (ml/min/1,73 m2)), waarvoor verwijzing noodzakelijk is. Zeker bij een leeftijd boven de 70 jaar (bij de vetvrije-massa-CG-formule zelfs boven de 50 jaar) bleek het aantal patiënten met een eGFR < 60 ml/min (ml/min/1,73 m2) in de meerderheid.
Conclusies
De afname van de eGFR kan een weergave zijn van het bestaan van een nierziekte, maar wordt bij gebruik van de formules mede verklaard door het toenemen van de leeftijd. Op grond hiervan dienen bij de interpretatie van de eGFR ook andere factoren in aanmerking te worden genomen voordat men concludeert dat er een manifeste nierziekte is en een daarmee samenhangend verhoogd cardiovasculair risico.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1024-8
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Bepaling van de nierfunctie
Nijmegen, juni 2007,
Terecht wijst collega Navis op het belang van de MDRD-formule voor het opsporen van patiënten met nierfunctieverlies. Maar zij suggereert ook dat er grote problemen kunnen ontstaan indien de MDRD-formule wordt gebruikt in populaties met een normale nierfunctie. In deze situaties wordt de GFR onderschat. Als voorbeeld geeft zij resultaten van een eigen studie bij nierdonoren, waarbij de GFR is gemeten met een gecorrigeerde 125I-iothalamaatklaring. De berekende GFR bleek ongeveer 30 ml/min/1,73 m2 lager te liggen dan de echte GFR. Enige nuancering is hierbij op haar plaats.
Het is bekend dat de MDRD-formule de GFR onderschat bij een hoge GFR, met name bij vrouwen. Omdat bij lage serumcreatinineconcentraties de afwijking door bepalingsvariaties groot kan zijn, wordt aanbevolen om bij de rapportage van de MDRD-GFR een bovengrens te hanteren, bijvoorbeeld 90 ml/min/1,73 m2. Klinisch is dit meestal niet relevant, omdat een GFR-waarde van 90 ml/min/1,73 m2 en hoger, in principe zelden aanleiding zal geven tot verdere evaluatie of interventie. Bij patiënten met diabetes, het metabool syndroom of obesitas zullen tevens, ongeacht de GFR, andere parameters als bloeddruk en microalbuminurie het verdere beleid bepalen.
Navis heeft in de genoemde studie geen rekening gehouden met de fouten die ontstaan door het achterwege laten van de kalibratie van de serumcreatinineconcentratie. Wij hebben in eerdere studies gewezen op de effecten hiervan.1 2 Bij patiënten met diabetes mellitus was de echte GFR gemeten met de inulineklaring 122 ml/min/1,73 m2. Berekening van de GFR met de uitgebreide MDRD-formule, die onder andere ook de serumalbumineconcentratie meeneemt en de serumcreatinineconcentratie gebruikt (die wordt bepaald met de jaffé-methode), leverde een gemiddelde waarde op van 108 ml/min/1,73 m2. Dit is een gemiddelde onderschatting van 13 ml/min/1,73 m2. Na kalibratie van de serumcreatininebepaling werd een MDRD-GFR berekend van 121 ml/min/1,73 m2, dus nog slechts een minimale onderschatting van 1 ml/min/1,73 m2.
De door Navis gebruikte ‘gouden’ standaard is op zijn best ‘verguld’. Ook de standaardtechnieken voor metingen van de GFR hebben variaties van 5-10%. Bij de onderlinge vergelijking tussen schattingen en ‘echte’ GFR-metingen wordt hieraan gemakkelijk voorbijgegaan. Daarnaast kan er soms een kleine fout optreden bij het berekenen van de GFR met de door Navis gebruikte marker 125I-iothalamaat.3 De plasmaklaring van 125I-iothalamaat is namelijk iets groter dan de plasmaklaring van 51Cr-ethyleendiaminotetra-acetaat (EDTA) en de urineklaring van iothalamaat is iets groter dan de urineklaring van inuline. Deze verschillen kunnen teniet worden gedaan door toedieningen van probenecide, hetgeen suggereert dat ook iothalamaat, weliswaar in veel mindere mate, maar net als creatinine via een actief proces door de nier wordt uitgescheiden. De gevonden onderschatting van de GFR bij het gebruik van de MDRD-formule berust dus mogelijk ten dele op een overschatting van de ware GFR door de iothalamaatklaring als voor dergelijke studies 51Cr-EDTA- of inulineklaring als gouden standaard wordt genomen.
Vervoort G, Willems HL, Wetzels JFM. Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1909-13.
Vervoort G, Klein Gunnewiek JM, Willems HL, Wetzels JF. Effect of creatinine assay standardization on the performance of Cockcroft-Gault and MDRD formula in predicting GFR. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:2998-9.
Rahn KH, Heidenreich S, Brückner D. How to assess glomerular function and damage in humans. J Hypertens. 1999;17:309-17.
Bepaling van de nierfunctie
Den Bosch, juni 2007,
De stelling dat formules een veel betere weergave zijn van de nierfunctie dan de plasmacreatinineconcentratie onderschrijf ik. Echter, formules hebben ook hun beperkingen, die bij gebruikers bekend moeten zijn voor ze grootschalig worden toegepast. Allereerst is de CG-formule afgeleid van de creatinineklaring in 24-uursurine bij 249 mannen met een normale BMI. De formule wordt uitgedrukt in ml/min, is dus niet gecorrigeerd voor lichaamsoppervlak en heeft het lichaamsgewicht in de teller, hetgeen leidt tot overschatting bij overgewicht. De MDRD-formule is afgeleid van 1628 mannen en vrouwen tot 70 jaar met een GFR < 75 ml/min/1,73 m2, en is dus wel gecorrigeerd voor het lichaamsoppervlak. Deze formule heeft geen gewicht in de teller, reden dat het laboratorium de uitslag kan berekenen. Het is begrijpelijk dat beide formules uiteenlopende schattingen van de GFR geven bij uitersten in BMI of lichaamsoppervlak. De correctie van de CG-formule voor vetvrije massa door collega Bilo et al. (2007:1024-8) of voor BMI door collega Apperloo et al. (2007:1016-23) is natuurlijk zinvol, maar is nooit in een groot vergelijkend onderzoek getest.
In beide formules is oorspronkelijk een jaffé-methode gebruikt. Dat betekent dat men niet zomaar een enzymatische creatininebepaling, die nauwkeuriger is maar lager uitvalt, mag gebruiken, zoals Apperloo et al. doen. Het voorstel van collega Verhave et al. (2007:1002-4) om de creatininebepaling te kalibreren met een internationale standaard (‘isotope dilution mass spectrometry’; ID-MS) lijkt mij dan ook de enige juiste weg om de MDRD-formule breed in Nederland in te voeren. Onderzoek bij 30 patiënten met type 2-diabetes (BMI < 35 kg/m2) laat zien dat de CG-formule alleen nauwkeurig is wanneer zowel een enzymatische creatininebepaling als remming van tubulaire creatininesecretie met 24-uurs-cimetidinetoediening wordt toegepast.1 Gebruik van een jaffé-methode zonder cimetidinetoediening leidde tot een overschatting van de GFR als deze < 60 ml/min/1,73 m2 is en tot een onderschatting als de GFR > 90 is (ongepubliceerde gegevens, maar ook in andere studies bevestigd).2 Bij een GFR < 60 en vanwege de praktische toepasbaarheid zal de MDRD-formule wel de voorkeur krijgen, maar bij waarden > 60 zal men voorlopig toch met de CG-formule moeten werken.
Tot slot kan ik de mening van Apperloo et al. dat de creatinineklaring op basis van 24-uursurine de beste non-invasieve methode voor de GFR is niet onderschrijven. Wij zagen bij onze diabetespopulatie een veel grotere spreiding van de 24-uurscreatinineklaring (SD: 24,4 ml/min/1,73 m2), dan die van de CG-klaring (SD: 17,4).1
Kemperman FA, Silberbusch J, Slaats EH, Prins AM, Weber JA, Krediet RT, et al. Estimation of the glomerular filtration rate in NIDDM patients from plasma creatinine concentration after cimetidine administration. Diabetes Care. 1998;21:216-20.
Kemperman FA, Krediet RT, Arisz L. Formula-derived prediction of the glomerular filtration rate from plasma creatinine concentration. Nephron. 2002;91:547-58.
Bepaling van de nierfunctie
Veldhoven, juni 2007,
De door ons voorgestelde BMI-correctieprocedure is inderdaad niet in een groot vergelijkend onderzoek getest. Op rationele gronden lijkt het echter aannemelijk dat bij patiënten met overgewicht of obesitas de spiermassa als bron voor de plasmacreatinineconcentratie beter benaderd wordt door een lichaamsgewicht behorend bij een BMI van 25 kg/m2 (evenredig met lengte2) dan door het absolute lichaamsgewicht, waarbij de plausibiliteit van de correctieprocedure is bevestigd met behulp van de salazar-corcoranformule.
Aangezien wij in onze studie hebben gekeken naar correlaties tussen CG en MDRD in verschillende gewichtscategorieën van patiënten en geen uitspraak hebben gedaan over de juistheid van de formules (ten opzichte van een goudenstandaard-GFR-meting dan wel creatinineklaring), was het geoorloofd om gebruik te maken van een enzymatische creatininebepaling. Omdat een enzymatische creatininebepaling lagere waarden geeft dan een ongecorrigeerde jaffé-bepaling, waarop beide formules gestoeld zijn, hanteerden wij destijds in het Máxima Medisch Centrum een omrekening om de enzymatische resultaten te vertalen naar het ‘jaffé-niveau’ alvorens de CG- of MDRD-klaringen te berekenen. Correlaties tussen CG en MDRD blijven echter identiek ongeacht het feit of een ongecorrigeerde enzymatische dan wel een omgerekende waarde (of jaffé-waarde) wordt gebruikt. Ter illustratie: wanneer de creatininecomponenten van beide formules tegen elkaar worden uitgezet voor de hele onderzoekspopulatie (creatinine–1 versus creatinine–1,154), blijken de datapunten gebaseerd op de ongecorrigeerde enzymatische waarden enerzijds en de ‘opgehoogde waarden’ anderzijds op exact dezelfde ‘bijna rechte lijn’ te liggen (lineaire regressie: Y = 0,558 × X – 0,0005; r2 = 0,998), maar in het laatste geval in hun totaliteit iets meer richting oorsprong verschoven te zijn. Een eventuele introductie van omrekeningsfactoren zal de CG-MDRD-correlaties in de verschillende gewichtscategorieën op identieke wijze beïnvloeden.
Wij zijn het met collega Kemperman eens dat wanneer de formule-uitkomsten in absolute zin gebruikt worden, er (via omrekeningsfactoren) rekening gehouden dient te worden met de assay waarop de formule gebaseerd is. Overigens maakt Kemperman in referentie 1 zelf gebruik van een enzymatische creatininebepaling om de CG-klaring te berekenen. In het betreffende artikel blijken gemiddelde CG en gemiddelde gemeten creatinineklaring (zowel vóór en na cimetidinetoediening) zeer goed overeen te komen: 101 (SD: 33) versus 102 (40) ml/min/1,73 m2 en 85 (30) versus 86 (34) ml/min/1,73 m2. Het feit dat een grotere spreiding wordt gevonden in de gemeten creatinineklaringen ten opzichte van CG is te verwachten, aangezien er een extra variabele (creatinine in urine) geïntroduceerd wordt, die door zijn intrinsieke meetvariatie een additionele bijdrage levert aan de totale spreiding, die overigens grotendeels bepaald zal worden door de bekende onbetrouwbaarheid van een 24-uursurineverzameling. Een kleinere spreiding mag in onze ogen derhalve niet als argument gebruikt worden voor de superioriteit van CG ten opzichte van een gemeten klaring.
De CG-formule is afgeleid om een zo goed mogelijke, doch ruwe, schatting te geven van de creatinineklaring, waarbij een aantal aannamen is gedaan op basis van gemiddelden in de onderzochte populatie, die niet verabsoluteerd kunnen worden (bijvoorbeeld de evenredigheid tussen lichaamsgewicht en spiermassa; een vaste factor voor geslachtsgerelateerde verschillen). Het lijkt onaannemelijk dat vervolgens de geschatte parameter de waarheid beter weergeeft dan de parameter die hij beoogt te benaderen. Bij een goede beoordeling van de nierfunctie dient in onze ogen dan ook een urineverzameling betrokken te worden die de uitgescheiden hoeveelheid creatinine relateert aan de hoeveelheid die in plasma aanwezig is. De problemen van een onnauwkeurige verzameling kunnen grotendeels worden ondervangen door minimaal twee 24-uursurineverzamelingen te analyseren om te verifiëren of er goed gespaard is (dat wil zeggen, een constante 24-uurscreatinine-uitscheiding).
De 10 patiënten met de hoogste BMI’s in de studie van Kemperman lieten significant hogere ratio’s zien tussen CG en 125I-iothalamaatklaring dan de 20 patiënten met lagere BMI’s (1,07 (SD: 0,18) versus 0,92 (0,13) ml/min), waarbij de patiënt met de hoogste BMI (33,6 kg/m2) zelfs een ratio van 1,46 liet zien. Deze BMI is nog aanzienlijk lager dan de hoogste in onze studiepopulatie (58 kg/m2). Het zou interessant zijn om te kijken of deze discrepanties teniet kunnen worden gedaan door een BMI-correctie toe te passen. Deze bevinding suggereert echter dat CG na cimetidinetoepassing in een groep met normale BMI’s lager uitvalt dan de 125I-iothalamaatklaring, ondanks de enzymatische creatininebepaling. Dergelijke discrepanties tussen lage en hoge BMI’s zullen daarentegen waarschijnlijk niet gevonden worden voor de gemeten creatinineklaring (al zijn de aantallen in de subgroepen waarschijnlijk te klein om dit te bewijzen). Die geeft dus mogelijk, in ieder geval gemiddeld gezien, toch een betere schatting van de GFR, zeker wanneer de urine op juiste wijze verzameld wordt.
Bepaling van de nierfunctie
Zwolle, juni 2007,
Wij propageren niet, zoals collega Kemperman stelt, de ‘vetvrije’ formule van de CG: die keuren wij af. Daarnaast is het zo dat als de MDRD met enzymatische bepaling zou worden ingevoerd, er nog steeds ernstige beperkingen zijn, zoals die ook in ons artikel voor de MDRD worden aangedragen. Immers, met het veranderen van de bepaling verandert niet de groep patiënten, van wie materiaal is afgenomen en op grond waarvan de formule is afgeleid.
Als laatste: Kemperman vermeldt, dat er bij de creatinineklaring een veel grotere spreiding bestaat dan bij de CG. Dat kan nooit een argument zijn om de CG als superieur te beschouwen. Immers, juist omdat het een afgeleide formule is, zal de spreiding kleiner zijn; een afgeleide formule houdt namelijk geen rekening met uitbijters en zal altijd een centrifugaal effect op de uitkomsten hebben.