Androgenen, welbevinden en libido bij de vrouw

Klinische praktijk
E.J.P. van Santbrink
W.L. Gianotten
B.C.J.M. Fauser
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1899-904
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Klachten van vrouwen die passen bij een androgeentekort betreffen vooral verminderd libido en afgenomen welbevinden.

- In de praktijk zijn deze klachten moeilijk te correleren met de serumandrogeenconcentratie, omdat ze zich vaak voordoen in een levensfase waarin zich eveneens grote psychosociale veranderingen voordoen, omdat een relatief tekort aan androgenen vaak samengaat met een oestrogeentekort dat soortgelijke klachten kan geven, omdat de bepaling van androgeenspiegels bij de vrouw onnauwkeurig is aangezien de assay voor mannen is ontwikkeld, en omdat androgenenconcentraties in perifeer bloed slechts beperkt overeenkomen met de androgene invloed op receptorniveau.

- Bij aanwijzingen voor het bestaan van een (relatief) androgeentekort op basis van het klachtenpatroon en een lage serumandrogeenconcentratie, dient eerst een probleem op het psychosociale vlak te worden uitgesloten. Vervolgens kan indien nodig oestrogeensubstitutie plaatsvinden. Indien de klachten ook hierna niet verminderden, kan androgeensubstitutie overwogen worden.

Over de rol die androgenen spelen bij het seksueel functioneren en algemeen welbevinden van de man is relatief veel bekend.1 Daarentegen bestaat veel onduidelijkheid over het belang van androgenen voor het functioneren van de vrouw. Toch zijn er steeds meer bevindingen die erop wijzen dat ook bij vrouwen een belangrijke rol voor androgenen is weggelegd waar het gaat om libido en welbevinden.2-4 De lopende discussie over dit onderwerp betreft het al dan niet bestaan van een ‘androgeendeficiëntiesyndroom’, met soortgelijke klinische symptomen als bij de man. Een bijkomend discussiepunt is of androgeensubstitutietherapie bij de vrouw hierbij soelaas zou kunnen bieden.

Studies zijn veelal gericht op ziektebeelden waarbij de androgeenproductie evident verminderd is vergeleken met de situatie bij gezonde vrouwen. Hierbij kan gedacht worden aan primaire uitval van de bijnieren (onder andere primaire bijnierinsufficiëntie en ziekte van Addison) of de ovaria (bijvoorbeeld climacterium praecox en syndroom van Turner), secundaire uitval door het wegvallen van hypofysestimulering (adrenocorticotroop hormoon (ACTH), luteïniserend hormoon (LH)) en iatrogene oorzaken (medicamenteus, radiotherapeutisch en chirurgisch).

In dit artikel geven wij een overzicht van de stand van zaken wat betreft oorzaken en diagnose van androgeentekort, alsmede van de indicaties voor en de mogelijkheden van androgeensubstitutie.

androgeensynthese en -werking

Androgeenproductie bij de vrouw vindt plaats in de bijnieren en de ovaria. De hypofysaire hormonen ACTH en LH reguleren tezamen met auto- en paracriene mechanismen de totale androgeenproductie door bijnier en ovarium.5 De belangrijkste androgenen zijn in volgorde van oplopende biopotentie: dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS), dehydro-epiandrosteron (DHEA), androsteendion, testosteron en dihydrotestosteron.

De 3 eerstgenoemde stoffen zijn in feite pre-androgenen die in testosteron dienen te worden omgezet om androgeenactiviteit uit te kunnen oefenen (figuur). Deze conversie vindt voornamelijk plaats in de lever, het vet en de huid, waarbij DHEAS het belangrijkste substraat is.6 De menstruele cyclus en de overgang hebben geen directe invloed op de secretie van DHEAS door de bijnier.7 Met de leeftijd neemt de productie van DHEAS en DHEA gestaag af.8 De productie van cortisol en ACTH blijft constant met het stijgen van de leeftijd.9

De productie van androsteendion wisselt gedurende de menstruele cyclus en is afhankelijk van LH. Na bilaterale oöforectomie daalt de serumconcentratie van androsteendion met ongeveer 30. In de thecacellen wordt cholesterol onder invloed van LH omgezet in androsteendion. Vervolgens wordt daar een deel van de androgenen onder invloed van follikelstimulerend hormoon (FSH) door granulosacellen tot E2 gearomatiseerd.10 Androsteendion wordt voor een deel ook in testosteron omgezet en beide kunnen worden geconverteerd tot oestradiol (E2) in huid en vetweefsel. Met name vrouwen met centrale obesitas produceren hierdoor meer oestrogenen.

Premenopauzale oöforectomie leidt tot een 50 reductie van circulerende testosteronspiegels.11 Circulerend testosteron wordt bij normale vrouwen voor 66 met hoge affiniteit gebonden aan het ‘sex-hormone binding globulin’ (SHBG), voor 2 aan ‘corticosteroid binding globuline’ (CBG of transcortin) en voor 31 met lage affiniteit aan albumine.12 Het ongebonden (1) deel en het deel dat met lage affiniteit aan albumine is gebonden, kunnen via diffusie de celmembraan passeren en zijn dan biologisch actief door binding aan de in de nucleolus gelegen androgeenreceptor. Met het stijgen van de leeftijd daalt geleidelijk de testosteronserumconcentratie. De perimenopauze heeft hierop geen direct effect7 en de actieve metabolieten ervan worden voornamelijk in de lever tot inactieve afbraakproducten gemetaboliseerd, die vervolgens met de urine worden uitgescheiden.

Dihydrotestosteron wordt voornamelijk intracellulair gemetaboliseerd als conversieproduct van testosteron onder invloed van 5-?-reductase. Dit gebeurt in de doelorganen lever, huid en urogenitaal weefsel. Een klein deel wordt in het bloed uit androsteendion en DHEA omgezet. De circulerende serumconcentratie is laag. Dihydrotestosteron zorgt samen met testosteron voor virilisatie en heeft vooral de huid als doelorgaan, waar het onder andere de haargroei stimuleert.

diagnostiek van androgeentekort

Testosteron wordt in doelorganen en perifeer weefsel gemetaboliseerd tot dihydrotestosteron of gearomatiseerd tot E2. Serumtestosteronconcentraties staan niet in directe relatie met androgeenweefselexpositie omdat conversie naar actieve androgenen deels intracellulair plaatsvindt.13 Het is niet geheel duidelijk welke fractie van de totale serumtestosteronconcentratie uiteindelijk bioactief is. Aangenomen wordt dat dit de niet-SHBG-gebonden fractie is, maar hierover is veel onduidelijkheid.14 De vrije testosteronfractie kan rechtstreeks worden gemeten, maar dit is een ingewikkelde bepaling. Om een indruk te krijgen omtrent de ongebonden testosteronfractie kan beter een afgeleide bepaling worden gebruikt, de ‘free androgen index’ (FAI = testosteron/SHBG × 100). Het bepalen van testosteronserumconcentraties tijdens de menstruele cyclus kan het beste in de ochtenduren tussen cyclusdag 8 en 18 gebeuren, omdat dan de testosteronserumconcentratie het hoogste is.15 De immunoassays voor testosteron zijn voor gebruik bij mannen ontwikkeld, waardoor de vrouwelijke serumspiegels vaak buiten het bereik van de gevoeligheid van de assay vallen.16

Het betrouwbaar bepalen van androgeenactiviteit in het perifere serum is vanwege het bovengenoemde niet goed mogelijk. Daarom ligt het voor de hand de diagnose ‘androgeentekort’ niet alleen te baseren op serumandrogeenconcentraties, maar ook op relevante klinische symptomen. Echter, deze symptomen zijn vaak algemeen van aard zodat zij gemakkelijk geweten kunnen worden aan psychosociale en omgevingsfactoren. Klachten als moeheid, lusteloosheid, verminderd libido en afgenomen algemeen welbevinden kunnen in de (iatrogene) menopauzale levensfase (mede) veroorzaakt worden door psychosociale veranderingen zoals bewustwording van veroudering, einde van reproductieve levensfase, zich minder sekseel aantrekkelijk voelen, kinderen die zelfstandig worden en het ouderlijk huis verlaten en confrontatie met de eindigheid van het leven door het aanbreken van de ‘laatste’ levensfase.

Tevens kunnen er lichamelijke veranderingen optreden onder invloed van een androgeentekort, zoals vermindering van pubisbeharing en een afname van de spiermassa. De symptomen die met androgeentekort gepaard gaan, hebben ook overlap met oestrogeendeficiëntieklachten. Perimenopauzaal is het derhalve moeilijk een onderscheid te maken tussen drie mogelijke oorzaken van die klinische symptomen: oestrogeentekort, androgeentekort of psychosociale factoren en omgevingsfactoren.

seksuele problemen en androgeentekort

Uit een grote Amerikaanse studie uit 1999 komt naar voren dat seksuele problemen vaak samengaan met stress en verminderde kwaliteit van leven.17 Vooral problemen samenhangend met libido, opwinding en dyspareunie hingen sterk samen met seksuele en emotionele bevrediging en totale kwaliteit van leven.17 Ook is in een aantal studies een samenhang tussen seksuele problemen en androgeentekort vastgesteld.14 18 19 Het aantonen van een relatie tussen deze symptomen en het androgeentekort is, zoals eerder beschreven, moeilijk.

Om seksuele disfunctie te objectiveren, zijn methoden ontwikkeld zoals vaginale fotoplethysmografie, doppler-echografie en MRI.20 Deze methoden worden tot nu toe slechts gebruikt in onderzoeksverband. In een van de studies werden vrouwen met hypothalame amenorroe vergeleken met gezonde vrouwen en werd bij de vrouwen met amenorroe het effect van androgeensubstitutie vergeleken met placebobehandeling.21 De conclusie was dat de androgeenserumwaarden in de amenorroegroep lager waren en dat bij hen androgeensubstitutie wel de fysiologische aspecten van de seksuele functie beïnvloedde (gemeten met vaginale fotoplethysmografie), maar niet de subjectieve seksuele beleving.

Met gestandaardiseerde vragenlijsten en dagboeken is het mogelijk om een goed beeld te verkrijgen van de individuele seksuele problematiek en inzicht in processen die hieraan ten grondslag liggen.22 23 Voordelen van deze methode zijn dat deze gemakkelijk in grote groepen gebruikt kan worden en dat bovendien de betrouwbaarheid en het discriminerend vermogen goed zijn.

oorzaken van androgeentekort

Tijdens het reproductieve leven

Gebruik van orale oestrogenen (bijvoorbeeld de anticonceptiepil) geeft een lichte daling van de vrije androgeenfractie, aangezien de SHBG-productie door de lever stijgt en de LH-afgifte wordt geremd (tabel 1).24 Dit effect wordt groter met het stijgen van de leeftijd, aangezien de totale androgeenproductie dan minder is. In een prospectief gerandomiseerde studie bleek dat depressiviteit en verminderde seksuele interesse mogelijk de belangrijkste factoren zijn om in de eerste 3 maanden na het starten van orale anticonceptie het gebruik hiervan weer te stoppen.25

De serumandrogeenspiegels (androsteendion en testosteron) dalen na zowel uni- als bilaterale oöforectomie substantieel (tot 50 na bilaterale verwijdering).11 26 Iatrogeen androgeentekort kan ook ontstaan bij behandeling van geslachtshormonen-afhankelijke ziektebeelden (metrorragie, endometriose of myomen) waarbij continu progestativa of analogen van gonadotrofine-‘releasing’-hormoon worden gegeven.

Ook bij pathologische beelden zoals amenorroea op basis van hypothalame factoren en premature ovariële insufficiëntie zijn er verlaagde serumandrogeenconcentraties,27 waarbij ook de botdensiteit in gevaar kan komen.28 Onderzoek naar de relatie tussen lage androgeenserumconcentraties en seksuele functie bij vrouwen met vervroegde ovariumuitval is nauwelijks beschreven.29

Bij panhypopituïtarisme valt zowel in de ovaria als de bijnieren de androgeenproductie weg. Androgeensubstitutie bij normo-oestrogene status gedurende 6 maanden met oraal DHEA (20-30 mg/dag) verhoogde de androgeenserumconcentraties tot subnormaal, waarbij de seksuele interesse en activiteit van de studiegroep volgens de partners leken te verbeteren.30

Na de reproductieve levensfase

De meest voorkomende oorzaak van een relatief androgeentekort is het proces van veroudering. De gemiddelde serumtestosteronconcentratie van een 40-jarige vrouw is ongeveer gehalveerd vergeleken met een vrouw van 20 jaar,31 terwijl het ongebonden percentage over de jaren constant blijft. Dit betekent dat er een absolute afname is van zowel vrij als gebonden testosteron. Door postmenopauzale daling van de E2-concentratie daalt ook de SHBG-spiegel enigszins, waardoor de ongebonden fractie van testosteron licht stijgt. Over de postmenopauzale ovariële androgeenproductie is de literatuur tegenstrijdig. Sommige studies laten zien dat er substantiële androgeenproductie plaatsheeft, die resulteert in evenredige androgeenspiegels voor en na de menopauze.26 32 Recentere studies geven aan dat de androgeenspiegels tijdens de perimenopauzale periode stabiel blijven7 8 en daarna voornamelijk bepaald worden door de bijnierproductie.33 34 Indien postmenopauzale ovaria geen androgenen produceren, is perifere conversie van androsteendion de grootste bron van circulerend testosteron in deze levensfase.

behandeling

Indicaties

Over het nut van androgeensubstitutie in de reproductieve levensfase is weinig bekend. Met name in deze groep is een aanzienlijk placebo-effect te verwachten omdat er waarschijnlijk veel overlap met psychosociale problemen bestaat.35 Hierdoor zijn alleen dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studies in staat om meer duidelijkheid te geven over het nut van behandeling van androgeentekort in deze groep. Dergelijke studies zijn momenteel niet beschikbaar.

In de groep vrouwen met premature ovariële insufficiëntie valt vroegtijdig zowel de oestrogeen- als androgeenproductie van het ovarium weg. Zij hebben lagere serumandrogeenspiegels (DHEAS, androsteendion en testosteron) en meer kans op osteoporose,27 zelfs als zij oestrogeensubstitutietherapie krijgen.36 In deze laatste groep lijkt androgeensubstitutie naast die van oestrogeen een reële optie.

Androgeensubstitutie lijkt zeer wel in staat tot het induceren van gedrags- en stemmingverbetering bij vrouwen met postmenopauzaal androgeentekort of na oöforectomie.14 18 35 In een retrospectieve studie liet het deel van de studiepopulatie dat (electieve) oöforectomie had ondergaan een verslechtering zien van seksuele functie alsook van algemeen welbevinden ten opzichte van vrouwen die hun ovaria behielden.19 In een prospectief gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek waarbij transdermaal testosteron gegeven werd na bilaterale oöforectomie gedurende 12 weken werd een statistisch significante toename gezien van orgasme en libido, en ook verminderde de depressiviteit en verbeterde het welbevinden.35 Zowel klachten gerelateerd aan androgeendeficiëntie als ernstige postmenopauzale osteoporose die onvoldoende op oestrogeensubstitutie reageert, kunnen de indicatie vormen voor androgeensubstitutie. Indien besloten wordt tot het objectiveren van de klachten mag dit pas gedaan worden nadat er adequate oestrogeensubstitutie heeft plaatsgevonden.3 Soms is dit voldoende om de klachten te laten verdwijnen.

Mogelijkheden

Androgeensubstitutie bij vrouwen wordt in Nederland vooralsnog op zeer beperkte schaal toegepast. Vrijwel alle toedieningswegen zijn mogelijk: er kan gekozen worden voor oraal, sublinguaal, subcutane implantaten, intramusculair of transdermaal (crème, gel of pleister). De meest gebruikte methode bij mannen is de intramusculaire toediening van testosteronesters. Een groot nadeel hiervan is de hoge piekwaarden in de eerste dagen.37 Orale toediening wordt eveneens bij mannen veel toegepast, maar geeft ondanks frequente giften (3-4 keer) per dag individueel zeer wisselende spiegels en hoge piekconcentraties.37 De transdermale toedieningsweg biedt het voordeel van een stabiele androgeenserumconcentratie binnen een beperkt gebied, een relatief geringe invloed op het lipidespectrum en een pijnloze applicatie.37 38 Duidelijkheid over effectieve dosering bij vrouwen is er geenszins. De beschikbare preparaten (tabel 2) zijn vrijwel alleen geregistreerd voor androgeentekort en/of hypogonadisme bij de man.

Het enige preparaat dat is geregistreerd voor de indicatie postmenopauzaal androgeentekort is Estandron prolongatum (estradiol-testosteron), een combinatiepreparaat voor vrouwen met libidoproblemen (postmenopauzaal of na oöforectomie) in de vorm van een injectievloeistof. Ook voor vrouwen geregistreerd is het androgeen nandrolon, voor de indicatie ernstige oestrogeentherapieresistente, postmenopauzale osteoporose.

Risico's en bijwerkingen

Monitoring is bij androgeensubstitutie van groot belang. Bijwerkingen van androgeensubstitutie kunnen zijn: vochtretentie, tekenen van virilisatie (acne, hirsutisme, kaalheid, lager worden van de stem en clitoromegalie), verandering van lichaamscompositie (minder vet, meer spiermassa), verandering van lipidespectrum (afname van de concentraties triglyceriden, ‘high density’-lipoproteïnecholesterol en apolipoproteïne A-1) en leverschade (alhoewel dit laatste niet te verwachten is bij de lage doseringen die bij de vrouw zijn geïndiceerd). Monitoring kan gebeuren via controle van de huid op acne en hirsutisme, waarbij tevens serumlipide-, hemoglobine- en leverenzymwaarden dienen te worden bepaald voorafgaand aan en 1-2 maanden na het starten van de therapie.

conclusies

Over androgeensubstitutietherapie bij vrouwen bestaat nog veel onduidelijkheid. Er is geen rechtlijnig verband aangetoond tussen de serumandrogeenconcentratie en de mate van seksuele klachten of welbevinden. Wel is duidelijk dat seksuele problemen in combinatie met androgeendeficiëntie in bepaalde gevallen verminderen bij substitutietherapie. Het nut van androgeensubstitutietherapie heeft momenteel veel aandacht en er wordt in toenemende mate onderzoek naar gedaan.

Vanwege de vele vragen die nog onbeantwoord zijn, dient androgeensubstitutie slechts te geschieden indien er uitgesproken klachten zijn in combinatie met evident verlaagde testosteronconcentraties. De transdermale toedieningsweg lijkt te prefereren boven de orale, als gelet wordt op stabiliteit van de androgeenserumconcentratie en de invloed op het lipidespectrum.

Samenvattend komen wij tot de volgende aanbeveling. Bij klachten die mogelijk op androgeendeficiëntie duiden, dient allereerst een goede psychosociale anamnese te worden afgenomen. Tevens dienen zowel de oestrogeen- als androgeenspiegels bepaald te worden. Indien nodig dient eerst oestrogeensubstitutie overwogen te worden (bij voorkeur niet oraal). Als hierna de klachten persisteren, kan worden overgegaan tot androgeensubstitutie, mits adequate nacontrole op effectiviteit en mogelijke bijwerkingen plaatsheeft.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Juul A, Skakkebaek NE. Androgens and the ageing male. HumReprod Update 2002;8:423-33.

  2. Miller K. Androgen deficiency in women. J Clin EndocrinolMetab 2001;86:2395-401.

  3. Papalia M, Davis SR. What is the rationale for androgentherapy in women? Treat Endocrinol 2003;2:77-84.

  4. Apperloo MJA, Stege JG van der, Hoek A, Weijmar SchultzWCM. In the mood for sex: the value of androgens. J Sex Marital Ther2003;29:87-102.

  5. Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril2002;77 Suppl 4:3-5.

  6. Haning jr RV, Flood CA, Hackett RJ, Loughlin JS, McClureN, Longscope C. Metabolic clearance rate of dehydroepiandrosterone sulfate,its metabolism to testosterone, and its intrafollicular metabolism todehydroepiandrosterone, androstenedione, testosterone, anddihydrotestosterone in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1088-95.

  7. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Aprospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosteronesulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopausetransition. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

  8. Longcope C. Adrenal and gonadal androgen secretion innormal females. J Clin Endocrinol Metab 1986;15:213-28.

  9. Herbert J. The age of dehydroepiandrosterone. Lancet1995;13:1193-4.

  10. Schoot DC, Coelingh Bennink HJT, Mannaerts BMJL, LambertsSWJ, Bouchard P, Fauser BCJM. Human recombinant folliclestimulating hormoneinduces growth of preovulatory follicles without concomitant increase inandrogen and estrogen biosynthesis in a woman with isolated gonadotropindeficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1471-3.

  11. Judd HL, Lucas WE, Yen SSC. Effect of oophorectomy oncirculating testosterone and androstenedione levels in patients withendometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 1974;118:793-8.

  12. Dunn JF, Nisula BC, Rodbard D. Transport of steroidhormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-bindingglobuline and corticosteroid-binding globulin in human plasma. J ClinEndocrinol Metab 1981;53:58-68.

  13. Labrie F, Belanger A, Cusan L, Candas B. Physiologicalchanges in dehydroepiandrosterone are not reflected by serum levels of activeandrogens and estrogens but of their metabolites: intracrinology. J ClinEndocrinol Metab 1997;82:2403-9.

  14. Davis S, Tran J. Testosterone influences libido and wellbeing in women. Trends Endocrinol Metab 2001;12:33-7.

  15. Guay AT. Screening for androgen deficiency in women:methodological and interpretive issues. Fertil Steril 2002;77 Suppl4:83-8.

  16. Sinha-Hikim I, Arver S, Beall G, Shen R, Guerrero M,Sattler F, et al. The use of a sensitive equilibrium dialysis method for themeasurement of free testosterone levels in healthy, cycling women and inhuman immunodeficiency virus-infected women. J Clin Endocrinol Metab1998;83:1312-8.

  17. Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in theUnited States: prevalence and predictors. JAMA 1999;281:537-44.

  18. Sherwin BB. Affective changes with estrogen and androgenreplacement therapy in surgically menopausal women. J Affect Disord1988;14:177-87.

  19. Nathorst-Boos J, von Schoultz B, Carlstrom K. Electiveovarian removal and estrogen replacement therapy – effects on sexuallife, psychological well-being and androgen status. J Psychosom ObstetGynaecol 1993;14:283-93.

  20. Basson R, Berman J, Burnett A, Derogatis L, Ferguson D,Fourcroy J, et al. Report of the international concensus developmentconference on female sexual dysfunction: definitions and classifications. JUrol 2000;163:888-93.

  21. Tutten A, Laan E, Panhuysen G, Everaerd W, Haan E de,Koppeschaar H, et al. Discrepancies between genital responses and subjectivesexual function during testosterone substitution in women with hypothalamicamenorrhea. Psychosom Med 1996;58:234-41.

  22. Derogatis LR, Melisaratos N. The DSFI: a multidimensionalmeasure of sexual functioning. J Sex Marital Ther 1979;5:244-81.

  23. Taylor JF, Rosen RC, Leiblum SR. Self-report assessmentof female sexual function: psychometric evaluation of the Brief Index ofSexual Functioning for Women. Arch Sex Behav 1994;23:627-43.

  24. Mathur RS, Landgrebe SC, Moody LO, Semmens JP, WilliamsonHO. The effect of estrogen treatment on plasma concentrations of steroidhormones, gonadotropins, prolactin and sex hormone-binding globulin inpost-menopausal women. Maturitas 1985;7:129-33.

  25. Sanders SA, Graham CM, Bass JL, Bancroft J. A prospectivestudy of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being andtheir relationship to discontinuation. Contraception 2001;64:51-8.

  26. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, vonMuhlen D. Hysterectomy, oophorectomy and endogenous sex hormone levels inolder women: the Rancho Bernardo study. J Clin Endocrinol Metab2000;85:645-51.

  27. Doldi N, Belvisi L, Bassan M, Fusi FM, Ferrari A.Premature ovarian failure: steroid synthesis and autoimmunity. GynecolEndocrinol 1998;12:23-8.

  28. Wild RA, Buchanan JR, Myers C, Demers LM. Decliningadrenal androgens: an association with bone loss in aging women. Proc Soc ExpBiol Med 1987;186:355-60.

  29. Liao KLM, Wood N, Conway GS. Premature menopause andpsychological well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol2000;21:167-74.

  30. Johannsson G, Burman P, Wiren L, Engstrom BE, Nilsson AG,Ottosson M, et al. Low dose dehydroepiandrosterone affects behavior inhypopituitary androgen-deficient women: a placebo-controlled trial. J ClinEndocrinol Metab 2002;87:2046-52.

  31. Zumoff B, Strain GW, Miller LK, Rosner W.Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age innormal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab1995;80:1429-30.

  32. Judd HL, Judd GE, Lucas WE, Yen SSC. Endocrine functionof the postmenopausal ovary: concentration of androgens and estrogens inovarian and peripheral vein blood. J Clin Endocrinol Metab1974;39:1020-4.

  33. Labrie F, Belanger A, Cusan L, Gomez JL, Candas B. Markeddecline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precursors andconjugated androgen metabolites during aging. J Clin Endocrinol Metab1997;82:2396-402.

  34. Couzinet B, Meduri G, Lecce MG, Young J, Brailly S,Loosfelt H, et al. The post menopausal ovary is not a majorandrogen-producing gland. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5060-6.

  35. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, Casson PR, BusterJE, Redmond GP, et al. Transdermal testosterone treatment in women withimpaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med2000;343:682-8.

  36. Anasti JN, Kalantaridou SN, Kimzey LM, Defensor RA,Nelson LM. Bone loss in young women with karyotypically normal spontaneouspremature ovarian failure. Obstet Gynecol 1998;91:12-5.

  37. Buckler HM, Robertson WR, Wu FCW. Which androgenreplacement therapy for women? J Clin Endocrinl Metab1998;83:3920-4.

  38. Slater CC, Souter I, Zhang C, Guan C, Stanczyk FZ,Mishell DR. Pharmacokinetics of testosterone after percutaneous gel or buccaladministration. Fertil Steril 2001;76:32-7.

Auteursinformatie

Erasmus Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Vrouwenziekten, subafd. Voortplantingsgeneeskunde, Dr.Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

Dr.E.J.P.van Santbrink en prof.dr.B.C.J.M.Fauser, gynaecologen; W.L. Gianotten, arts-seksuoloog.

(b.fauser@erasmusmc.nl).

Contact prof.dr.B.C.J.M.Fauser (b.fauser@erasmusmc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

W.
de Ronde

Amsterdam, oktober 2003,

In het artikel van Van Santbrink et al. (2003:1899-904) wordt een overzicht gegeven van de beschikbare toedieningsvormen van testosteron voor substitutie. Er wordt gesuggereerd dat al deze toedieningsvormen ook daadwerkelijk in Nederland verkrijgbaar zijn. Helaas is de werkelijkheid anders. Testosteron(enantaat) is al jaren niet meer in Nederland beschikbaar. Ook testosteronpleisters zijn weliswaar geregistreerd, maar ze zijn in ons land slecht leverbaar en worden door de verzekeraars niet altijd vergoed. Testosterongel is wel in de ons omringende landen leverbaar, maar niet in Nederland. De niet-aromatiseerbare androgenen mesterolon en nandrolon zijn geen goede producten voor de behandeling van mannelijk hypogonadisme omdat perifeer uit testosteron gevormde oestrogenen in belangrijke mate bijdragen aan het effect van substitutietherapie op het bot. Aan de wel beschikbare intramusculaire combinatie van testosteronesters kleeft het door de auteurs genoemde nadeel van wisselende plasmaspiegels. Het orale testosteron(undecanoaat) had aanvankelijk dit bezwaar ook, maar door farmaceutische herformulering zijn de resulterende testosteronspiegels aanmerkelijk stabieler. Voor mannen is de keus bij testosteron-substitutietherapie in Nederland dus uitermate beperkt en dat geldt eens te meer voor vrouwen bij wie overdosering tot viriliserende effecten leidt op stem, huid en clitoris.

W. de Ronde
M.C.M. Bunck
L.J.G. Gooren
E.J.P.
van Santbrink

Rotterdam, oktober 2003,

De in tabel 2 bij ons artikel genoemde toedieningsvormen en preparaten zijn voor Nederland geregistreerde preparaten (zie de website van het College ter beoordeling van geneesmiddelen, Geneesmiddeleninformatiebank, www.cbg-meb.nl). Deze zijn niet bij iedere apotheek direct verkrijgbaar, maar kunnen via de eigen apotheek bij de internationale apotheek te Venlo worden besteld.

E.J.P. van Santbrink
M.H.
Blanker

Rotterdam, oktober 2003,

In hun overzichtsartikel concluderen Van Santbrink et al. dat androgeensubstitutie bij vrouwen dient te geschieden indien er uitgesproken klachten zijn met evident verlaagde testosteronconcentraties (2003:1899-904). Zij beschrijven echter nadrukkelijk dat de ‘relevante’ klinische symptomen, te weten moeheid, lusteloosheid, verminderd libido en algemeen welbevinden, vaak van algemene aard zijn en dat een relatie met testosteronspiegels ontbreekt. Hun conclusie lijkt te impliceren dat er bij vrouwen met ‘uitgesproken klachten’ (welke?) een testosteronbepaling zou moeten worden gedaan. Bovendien onderbouwen auteurs elders in het artikel goed dat het betrouwbaar bepalen van androgeenactiviteit in het perifere serum niet mogelijk is. Een en ander lijkt lastig te combineren.

De effectiviteit van testosteronsubstitutie, die de auteurs beperken tot een kleine groep patiënten, lijken zij te baseren op slechts één prospectief gerandomiseerde studie, waarvan zij – letterlijk – een statistisch significant effect van testosteron benoemen.1 De klinische relevantie van de in die studie beschreven resultaten wordt niet vermeld. Bij nadere bestudering blijkt een klinisch relevant effect te ontbreken. Het bijzondere inclusiecriterium in die studie (een positief antwoord op de vraag ‘Wilt u dat uw seksleven actiever wordt en bevredigender?’) kan bovendien een reden zijn voor het gevonden (grote) placebo-effect, waarvan Van Santbrink et al. geen gewag maken.1

Het artikel van Van Santbrink et al. illustreert volgens mij de ontwikkelingen die Moynihan recent zo fraai en kritisch tegen het licht hield.2 ‘Androgeendeficiëntie’ en vooral de eventuele mogelijkheid van androgeensubstitutie bij vrouwen lijkt – overigens evenals bij mannen – vooralsnog een fata morgana voor een groep patiënten met algemene klachten. Voordat deze groep een behandeling in het vooruitzicht wordt gesteld, is een goede onderbouwing daarvan essentieel, met allereerst een duidelijke beschrijving van het klinische beeld en de diagnostiek en daarnaast degelijk uitgevoerde interventieonderzoeken met relevante uitkomstmaten. Bij het ontbreken daarvan lijkt mij meer terughoudendheid geboden bij de toepassing van testosteronsubstitutie.

Uit het overzicht van Van Santbrink et al. kan ik slechts concluderen dat er op dit moment geen enkele plaats is voor het gebruik van testosteronsubstitutie bij vrouwen met algemene, vage klachten.

M.H. Blanker
Literatuur
  1. Shifren JL, Braunstein GDB, Simon JA, Casson PR, Buster JE, Redmond GP, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000;343:682-8.

  2. Moynihan R. The making of a disease: female sexual dysfunction. BMJ 2003;326:45-7.

E.J.P.
van Santbrink

Rotterdam, oktober 2003,

Collega Blanker van het Wetenschappelijk Huisartseninstituut in Rotterdam suggereert dat wij in ons artikel concluderen dat androgeensubstitutie in welke omstandigheid dan ook dient te geschieden. Deze suggestie is onjuist.

Het artikel geeft een overzicht van de beschikbare kennis betreffende dit onderwerp en benadrukt de problemen die er zijn bij het stellen van de diagnose ‘androgeentekort’. Tevens wordt met grote terughoudendheid aangeraden pas androgeensubstitutie te overwegen bij patiënten met een duidelijk geobjectiveerd androgeentekort en daarbij passende uitgesproken klachten, nadat psychosociale problemen zijn geïnventariseerd (en zo nodig behandeld) en een eventueel oestrogeentekort gesubstitueerd is.

Een verband tussen libido/welbevinden en androgenen valt niet te ontkennen, hoewel het objectiveren van androgeentekort een lastige opgave is. Het lijkt verstandig te benadrukken dat het ontbreken van bewijs voor een verband in dit geval niet verward moet worden met bewijs dat een verband ontbreekt.

E.J.P. van Santbrink