Acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie

Een 50-jarige man komt naar de Eerste Harthulp vanwege drukkende pijn op de borst. Hij heeft deze klacht wel eens eerder gehad bij inspanning, maar nu is de pijn ontstaan in rust. Hij is bekend met hypertensie en dyslipidemie, waarvoor hij een ACE-remmer en een statine gebruikt. Hij krijgt direct antiangineuze medicatie. Bij lichamelijk onderzoek zijn er geen bijzonderheden, behalve een bloeddruk van 158/87 mmHg. Op het ecg is een T-topomkering zichtbaar in de precordiale afleidingen (V1-V4) (figuur 1); dit is een mogelijke uiting van ischemie. Omdat de pijn aanhoudt, wordt de antiangineuze medicatie uitgebreid; hierna is patiënt klachtenvrij. In de differentiaaldiagnose staat acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie bovenaan. Waaruit bestaan de diagnostiek bij en behandeling van deze patiënt?

Atherosclerotisch coronairlijden is onder te verdelen in stabiel en onstabiel coronairlijden. Risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose zijn hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus, roken en een belaste familieanamnese.1 Een uiting van coronairlijden is angineuze pijn, die zich kenmerkt door typische retrosternale druk met uitstraling naar een of beide armen of kaak. Vaak gaat dit gepaard met zweten, misselijkheid en dyspneu. Vrouwen, ouderen en patiënten met diabetes kunnen atypische klachten hebben, zoals pijn in epigastrio of geïsoleerde benauwdheid.

Onstabiel coronairlijden, ofwel acuut coronair syndroom (ACS), omvat een klinisch spectrum van klachten en symptomen die meestal worden veroorzaakt door een intracoronaire atherosclerotische plaqueruptuur of -erosie met gesuperponeerde trombusvorming en distale embolisatie.2 Deze intracoronaire trombus kan leiden tot een partiële of volledige occlusie van de arterie en een reductie van de bloedstroom, met als gevolg klinische verschijnselen als pijn op de borst en mogelijk een hartinfarct.

In dit artikel geven we een overzicht van de recente ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie (‘non-ST segment elevation acute coronary syndrome’, NSTE-ACS). We baseren ons hiervoor grotendeels op de richtlijnen van de European Society of Cardiology, waarin de recentste relevante literatuur is samengevat door een werkgroep van cardiologen uit Europa.

Diagnostiek

Er zijn verschillende vormen van ACS, die ondanks het vergelijkbare pathofysiologische substraat een ander klinisch beeld hebben.3 Bij een ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI) is sprake van een volledig geoccludeerde coronairarterie (figuur 2a); NSTE-ACS wordt gekenmerkt door een partieel of intermitterend occlusieve trombus (figuur 2b).4 Het onderscheid tussen STEMI en NSTE-ACS wordt initieel gemaakt op basis van het ecg (figuur 3).

Binnen de aandoening NSTE-ACS kan vervolgens op basis van biochemische necrosemarkers, zoals troponine, onderscheid worden gemaakt tussen een niet-ST-elevatiemyocardinfarct (NSTEMI) en onstabiele angina pectoris. Bij NSTEMI is sprake van necrose van cardiomyocyten; bij onstabiele angina pectoris daarentegen is er geen celverval. Necrose wordt aangetoond met een dynamisch verhoogde troponinewaarde; voor een myocardinfarct moet er sprake zijn van een stijging, top en daling in de loop van de tijd.5 Als de troponinewaarde niet-afwijkend of stabiel verhoogd is, kan er sprake zijn van onstabiele angina pectoris of van een alternatieve diagnose.

Hoogsensitieve cardiaal-troponinebepaling

De troponineveranderingen in de tijd maken dat patiënten op de SEH of Eerste Harthulp soms een paar uur moeten wachten op een volgende troponine-uitslag voordat een diagnose gesteld of uitgesloten is. Momenteel wordt in de kliniek gebruikgemaakt van de hoogsensitieve cardiaal-troponine(hs-cTn)-bepaling in bloed, waarmee ook een zeer lage concentratie troponine betrouwbaar kan worden gemeten. Deze bepaling heeft daarmee ook een referentiewaarde en is bij toepassing in algoritmen sensitiever en specifieker dan de oudere troponinebepalingen.2,6

Het is wel belangrijk te beseffen dat de hs-cTn-waarde ook bij tal van andere aandoeningen verhoogd kan zijn, waaronder sepsis, ernstige hypertensie, hartfalen en longembolieën.2 Daarnaast hebben patiënten met nierfunctiestoornissen en oudere patiënten ook een basaal verhoogde hs-cTn-waarde.7,8 Bovendien kan de hs-cTn-waarde in de eerste paar uren na aanvang van de klachten nog binnen de referentiewaarden vallen en een niet-afwijkende waarde sluit ACS niet uit. De diagnose ‘STEMI’ of ‘NSTEMI’ wordt daarom gesteld op basis van het klinisch beeld, het ecg en de hs-cTn-waarde.

Zoals hierboven beschreven, kan de hs-cTn-waarde verhoogd zijn bij andere aandoeningen dan ACS. Daarom wordt in de literatuur onderscheid gemaakt tussen verschillende typen myocardinfarcten.5 Een myocardinfarct op basis van een plaqueruptuur, -erosie of dissectie wordt aangeduid als een spontaan myocardinfarct (type 1). Type 2-infarcten daarentegen zijn secundair aan een aandoening die resulteert in een disbalans tussen myocardiaal zuurstofaanbod en -vraag.

In een consensusdocument met afspraken over de definitie van een myocardinfarct staat de volgende beschrijving van een type 2-infarct: myocardiale beschadiging met necrose op basis van disbalans tussen het myocardiale zuurstofaanbod en de myocardiale zuurstofvraag door een aandoening anders dan coronairlijden, bijvoorbeeld coronairendotheeldisfunctie, coronaire spasmen, coronaire embolie, tachy- of bradycardie, anemie, respiratoir falen, hypo- of hypertensie.5 Ook kritisch zieke patiënten of patiënten die niet-cardiale chirurgie hebben ondergaan, kunnen verhoogde troponinewaarden hebben, door de direct toxische effecten van circulerende catecholaminen.5

In het voorgaande schuilt echter wel veel subjectiviteit, waardoor de definitie en de differentiatie tussen deze type 1- en 2-infarcten grotendeels blijven leunen op de combinatie van het klinisch beeld, herhaalde ecg’s en typische dynamiek (stijging én daling) in de troponinewaarden. Of de behandeling van patiënten met een type 2 infarct hetzelfde moet zijn als die van patiënten met een type 1-infarct moet nog worden onderzocht.

Vanwege bovengenoemde redenen en het feit dat er binnen het tijdsbestek van een aantal uur herhaalde bepalingen nodig zijn om te kunnen differentiëren tussen de verschillende aandoeningen, is er ons inziens nog geen plaats voor het bepalen van de hs-cTn-waarde in de huisartspraktijk, ook niet om diagnoses uit te sluiten. Daarnaast worden de meeste point-of-care testen nog niet als sensitief of hoogsensitief beschouwd.9

Behandeling

Als een patiënt met ACS met intracoronaire vaatwandbeschadiging en trombusvorming niet wordt behandeld, kan dit leiden tot complicaties of overlijden. De behandeling is erop gericht om dit te voorkomen, symptomen te bestrijden en progressie van atherosclerose te voorkomen. In de acute fase bestaat de therapie uit grofweg uit twee grote componenten: farmacologische therapie, waaronder antitrombotica, en invasieve coronairangiografie met revascularisatie. Het gebruik van zuurstof wordt alleen aangeraden bij een saturatie < 90% of dyspneu.10

Daarnaast is er een indicatie voor continue ritmemonitoring omdat er een – weliswaar klein – risico is op potentieel levensbedreigende ventriculaire ritmestoornissen.11 De langetermijnbehandeling bestaat met name uit farmacologische therapie, hartrevalidatie en levensstijlaanpassingen.

Farmacologische therapie

De belangrijkste groepen binnen de farmacologische therapie zijn anti-ischemische medicatie, anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers en lipideverlagende medicatie.2

Anti-ischemische medicatie Het doel van anti-ischemische medicatie in de acute fase is het verlagen van de myocardiale zuurstofvraag of het verhogen van het myocardiale zuurstofaanbod. Het verlagen van de zuurstofvraag wordt bereikt door verlaging van de hartfrequentie en bloeddruk, vullingsdruk (‘preload’) of myocardiale contractiliteit. Het verhogen van het aanbod wordt bereikt door het aanbieden van zuurstof of door coronaire vasodilatatie.

Voor de beïnvloeding van deze balans tussen vraag en aanbod wordt gebruikgemaakt van nitraten, en bètablokkers of calciumantagonisten. Het gebruik van nitraten is met name symptomatisch. Gebruik van bètablokkers is gerelateerd aan een lagere mortaliteit tijdens initiële hospitalisatie.12 Als er contra-indicaties zijn voor het gebruik van bètablokkers, zoals het vermoeden op vasospastische angina, kan er gekozen worden voor een calciumantagonist.

Antitrombotica De antitrombotische therapie bestaat uit anticoagulantia en dubbele plaatjesaggregatieremming. Deze dubbele remming bestaat uit een combinatie van acetylsalicylzuur en een P2Y12-remmer. Voor het gebruik van acetylsalicylzuur versus placebo en dubbele plaatjesaggregatieremming versus alleen acetylsalicylzuur is voldoende bewijs dat dit resulteert in significant minder ischemische vasculaire complicaties, zoals een ischemisch CVA, myocardinfarct of overlijden.13-15

Waar de tweede plaatjesaggregatieremmer voorheen bestond uit clopidogrel, is deze inmiddels grotendeels vervangen door de nieuwe, effectievere P2Y12-remmers ticagrelor of prasugrel.16-18 Anticoagulantia worden gebruikt om trombinevorming te remmen en zo trombusgerelateerde complicaties te voorkomen. De combinatie van een anticoagulans en een plaatjesaggregatieremmer is effectiever dan het gebruik van een van deze medicamenten alleen.19 In de acute fase wordt als anticoagulans gekozen uit ongefractioneerd heparine, laag-moleculairgewicht-heparine, de synthetische selectieve factor Xa-remmer fondaparinux of de directe trombineremmer bivalirudine.

Invasieve coronairangiografie en revascularisatie

Het doel van invasieve coronairangiografie is meerledig. Het onderzoek heeft een diagnostische functie, heeft de mogelijkheid de ‘oorzaak’ – dat wil zeggen: de afwijking in het kransvat die verantwoordelijk is voor het klinisch beeld – te identificeren, en bepaalt het beleid met betrekking tot revascularisatie en de keuze voor percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire-bypasschirurgie.2

Omdat NSTE-ACS zich kenmerkt door een subtotale epicardiale coronaire occlusie – er is nog doorstroming in het kransvat – is er geen transmurale ischemie en is er, in tegenstelling tot bij een STEMI, geen indicatie voor onmiddellijke coronairangiografie met revascularisatie als reperfusietherapie. De afgelopen jaren zijn er echter wel twee behandelstrategieën ontwikkeld voor coronairangiografie en revascularisatie specifiek voor NSTE-ACS: een routinematige invasieve strategie en een selectieve invasieve strategie.3

Bij de routinematige invasieve strategie vindt angiografie vroegtijdig plaats (binnen 24-72 h), met revascularisatie van duidelijke stenosen waar nodig. De selectieve invasieve strategie bestaat initieel uit medicamenteuze therapie, met coronairangiografie bij die patiënten die angina pectoris blijven houden ondanks maximale medicamenteuze therapie. Ook wordt coronairangiografie verricht bij patiënten bij wie sprake is van myocardiale ischemie zoals aangetoond met een inspanningsonderzoek, MIBI-SPECT-scan (MIBI staat voor ‘^99mTc-hexakis-2-methoxy-2-isobutylisonitril’) of MRI van het hart.

GRACE-score De keuze voor een van deze behandelstrategieën wordt gemaakt op basis van het risicoprofiel van de patiënt met NSTE-ACS. Dit risicoprofiel is weer gebaseerd op bepaalde kenmerken, zoals de aanwezigheid van diabetes mellitus of een hoge leeftijd, en wordt samengevat in een risicoscore, de GRACE-score;20 hoe hoger de score, hoe hoger het risico op overlijden. Internationaal zijn er aanbevelingen van Amerikaanse en Europese richtlijnen om patiënten met NSTE-ACS en een hoog-risicoprofiel op basis van gevalideerde scores te behandelen met een routinematige invasieve strategie.2 Deze aanbeveling is met name gebaseerd op grote meta-analyses die een lager risico op overlijden of een nieuw hartinfarct laten zien bij deze patiënten.21,22

Er is een grote Nederlandse gerandomiseerde klinische studie uitgevoerd waarin de routinematige en selectieve invasieve behandelstrategie met elkaar werden vergeleken, de ‘Invasive versus conservative treatment in unstable coronary syndromes’(ICTUS)-studie.23,24 Het onderzoek laat zien dat er tot een follow-upduur van 5 jaar geen verschil was in de klinische uitkomstmaten overlijden of nieuw myocardinfarct.23,24

Het verschil met de andere studieresultaten wordt mogelijk grotendeels verklaard door de Nederlandse hartzorg, die zich kenmerkt door veel hartcentra inclusief hartbewaking en adequate capaciteit voor coronairangiografie, revascularisatie en poliklinische vervolgbehandeling. Dit resulteerde in een lagere drempel tot coronairangiografie en eventuele revascularisatie voor de selectieve invasieve strategie in de ICTUS-studie bij selecte patiënten van wie de ziekte medicamenteus niet goed onder controle te krijgen was. De studies waarop de aanbeveling uit de richtlijnen is gebaseerd, kenmerken zich door een selectieve invasieve strategie waarin lagere percentages patiënten coronairangiografie ondergingen.25 Op basis van de ICTUS-studie denken wij dat de selectieve invasieve strategie een goede optie is voor patiënten, na afweging van de mogelijke voor- en nadelen van coronairangiografie, zoals het risico op contrastnefropathie en bloedingen.

Een belangrijke kanttekening bij de huidige richtlijnen om patiënten met NSTE-ACS en een hoog-risicoprofiel op basis van gevalideerde scores te behandelen met een routinematige invasieve strategie is dat een dynamische verhoging van de hs-cTn-waarde wordt gezien als een hoog-risicoprofiel. Zoals eerder besproken in het NTvG is er sinds de introductie van deze bepaling een verschuiving te zien in de incidentie van onstabiele angina pectoris en NSTEMI.26 Waar een patiënt eerder de diagnose ‘onstabiele angina pectoris’ kreeg, zal hij of zij nu op basis van een vaak kleine dynamische stijging van de hs-cTn-waarde worden gediagnosticeerd met ‘NSTEMI’, en daarmee een hoger-risicoprofiel hebben. De aanbeveling in de huidige Europese richtlijnen is coronairangiografie bij deze patiënten binnen 24 h in een PCI-centrum, maar er is geen goed prospectief wetenschappelijk bewijs dat dit tot een belangrijke gezondheidswinst leidt.

Toekomstperspectief

De bovengenoemde behandeling van patiënten met NSTE-ACS en de veranderingen daarin hebben de afgelopen decennia geleid tot een verbetering van de prognose van deze patiënten.27,28 Maar er treden nog steeds nieuwe cardiovasculaire complicaties op ondanks optimale farmacologische behandeling, waaronder de nieuwe P2Y12-remmers en statines. Verder onderzoek moet zich met name richten op de pathofysiologie van deze complicaties en op een gerichte behandeling. Daarnaast is veel aandacht nodig voor therapietrouw, omdat uit eerdere onderzoeken is gebleken dat deze suboptimaal is.

Zoals hierboven besproken is, adviseren de huidige Europese richtlijnen coronairangiografie voor alle patiënten met een NSTEMI binnen 24 h in een PCI-centrum. Momenteel vindt er in Nederland via de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie een inventarisatie plaats van de patiëntstromen in en tussen PCI- en niet-PCI-centra, met als doel landelijke zorgpaden samen te stellen die de logistiek van de behandeling of overplaatsing van patiënten met NSTEMI in zo goed mogelijke banen leidt. In de tussentijd is het van groot belang dat de centra samen met ambulancediensten en huisartsen in de zogenaamde ROAZ-regio’s (ROAZ staat voor ‘Regionale Organisatie van Acute Zorg’) protocollaire afspraken vastleggen voor de zorg van deze patiënten.

Vervolg casus

De troponinewaarden van de patiënt in de casus aan het begin van dit artikel waren verhoogd en bleven stijgen in de eerste uren na zijn komst naar de Eerste Harthulp. Op basis van de combinatie van de klachten, het ecg en de troponinewaarden stelden we de diagnose ‘NSTE-ACS met een gemiddeld risico op basis van de GRACE-score’. We behandelden patiënt met dubbele plaatjesaggregatieremming – in de vorm van carbasalaatcalcium en ticagrelor – en fondaparinux. De antiangineuze medicatie was bij presentatie al uitgebreid en patiënt gebruikte bij opname een statine. De combinatie van de GRACE-score en de ecg-afwijkingen, die mogelijk pasten bij een afwijking in de R. interventricularis anterior van de linker coronairarterie (‘left anterior descending coronary artery’), deed ons besluiten tot coronairangiografie. Hierbij werd, naast atherosclerose, inderdaad een afwijking in deze arterie ontdekt (figuur 4a), waarvoor een stent werd geplaatst met PCI (figuur 4b). Hierna had patiënt geen pijn meer. Hij wordt nog wel poliklinisch vervolgd.