Prometheus en leverregeneratie

Casus

‘Dokter, is mijn lever aangegroeid?’ Deze vraag kwam van een patiënte die 6 weken eerder vanwege een grote tumor in de rechter leverkwab een uitgebreide leverresectie had ondergaan, waarbij 70% van haar lever was verwijderd. De chirurg liet patiënte de postoperatieve CT-scan zien en gaf aan dat de restlever inmiddels zodanig was aangegroeid dat het restlevervolume nagenoeg hetzelfde was geworden als dat van de oorspronkelijke gezonde lever (figuur 1). De segmentale morfologie van de restlever met de grote portale vaten en de levervene was gelijk gebleven, maar de massa van het parenchym was aanzienlijk toegenomen. Patiënte knikte tevreden; de chirurg had de leverregeneratie al voorspeld, mits de operatie goed zou verlopen. De mythe van Prometheus was weer waarheid geworden.

De mythe van Prometheus

Figuur 2

Oud-Griekse drinkschaal met een afbeelding van de mythe van Prometheus

Prometheus was een van de Titanen, de kinderen van Gaea (verpersoonlijking van de aarde) en Uranus (verpersoonlijking van de hemel). Prometheus had de toorn van Zeus op de berg Olympus over zichzelf afgeroepen door aan de mensen het vuur terug te geven dat hun eerder door de oppergod was ontnomen. Prometheus werd aan een rotswand in de Kaukasus vastgeketend en omdat hij onsterfelijk was, was het zijn lot om deze straf zonder uitzicht op verlossing te ondergaan. Alsof die straf niet genoeg was, kreeg hij dagelijks bezoek van een adelaar die een deel van zijn lever opat via een – in medisch technische termen – subcostale wond in het rechter hypochondrium. Deze gebeurtenis is veelvuldig geschilderd en onderwerp van andere kunstwerken (figuur 2 en 3). Uiteindelijk werd de Titaan gered door Heracles, die de adelaar doodde.1

Figuur 3

De mythe van Prometheus

Ook al ben je onsterfelijk, zonder de metabole functies van de lever kun je niet leven. Kennelijk wisten de oude Grieken dat, want volgens de overlevering groeide de lever van Prometheus in de nacht weer aan. Zodoende is de mythe van Prometheus het symbool geworden van het regenererend vermogen van de lever, en deze ‘waarheid’ wordt vaak door hepatologen en hepatobiliaire chirurgen aangehaald.2

Leverregeneratie

De volwassen lever bestaat uit een stabiel aantal van circa 150 miljard hepatocyten, die slechts een- of tweemaal in een mensenleven een celdeling ondergaan. Leverregeneratie is een fascinerend proces: bij verlies van een deel van de celmassa compenseert de lever het verschil aan functionerend vermogen door een explosieve toename van de celdeling van de resterende hepatocyten.3 De lever is het enige menselijke orgaan dat deze vorm van zelfbehoud vertoont. Een wond van de huid, die het meest blootstaat aan uitwendige schadelijkheden, geneest door vorming van littekenweefsel, maar zonder nieuwvorming van huidadnexen. Het enige andere voorbeeld van een dierlijk orgaan dat kan regenereren, is de staart van een hagedis; deze groeit na verlies in 9 weken weer aan tot de oorspronkelijke lengte.

Het lot van Tityus

Prometheus is niet het enige voorbeeld van een Titaan die in ongenade viel bij Zeus en wiens lever een prooi van roofvogels werd. De reus Tityus was volgens de Griekse dichter Homerus de zoon van Gaea en poogde de godin Leto aan te randen. Om die reden werd hij door Zeus verbannen naar de onderwereld, waar hij tot in eeuwigheid werd vastgebonden en dagelijks bezoek kreeg van twee gieren die stukken van zijn lever opaten.4,5

Opnieuw was de lever het doelwit van goddelijke wraak. Kennelijk moesten er nu zelfs twee gieren aan te pas komen om de lever van de reus te verorberen, een straf die eeuwig zou gaan duren omdat de lever telkens aangroeide. Is het toeval dat de lever het doelwit was, of waren de oude Grieken bekend met het regenererend vermogen van de lever en wisten zij dat dit een dynamisch en onuitputtelijk proces was?

Regeneratie van een rattenlever

Het concept van leverregeneratie is ontstaan aan het einde van de 19e eeuw, toen het regenererend vermogen van de lever werd onderzocht in dieren. Higgins en Anderson waren de eersten die in een experimenteel rattenmodel aantoonden dat wanneer twee derde van de lever werd verwijderd, deze in 3 dagen weer aangegroeide tot zijn oorspronkelijke omvang (figuur 4).6 Hun publicatie uit 1931 geldt als het eerste bewijs van het regenererend vermogen van de lever en markeert het begin van het wetenschappelijk onderzoek naar dit fenomeen.

Figuur 4

Leverregeneratie in een rattenmodel

In 1957 publiceerden Ingle en Baker de resultaten van een experimenteel onderzoek waarin bij ratten gedurende 1 jaar maandelijks een deel van de lever werd verwijderd. Aan het eind van het jaar was in totaal 4 keer het gewicht van de oorspronkelijke lever verwijderd; de restlever regenereerde steeds weer.7 Wellicht waren de auteurs bij het ontwerp van hun diermodel geïnspireerd door de mythe van Prometheus.

Het onderzoek naar leverregeneratie wordt nog altijd voortgezet en richt zich tegenwoordig met name op de mechanismen die regeneratie van hepatocyten induceren. Bij ratten en konijnen is het gehele proces van leverregeneratie in enkele dagen voltooid, maar bij mensen duurt het enkele weken. Het laat zich raden hoe snel dit proces zich bij de Griekse goden voltrok.

Hepatoscopie

Het is moeilijk voor te stellen hoe de oude Grieken duizenden jaren vóór de publicatie van Higgins en Anderson op de hoogte hadden kunnen zijn van het regenererend vermogen van de lever. Dissecties van menselijke lichamen werden niet gedaan in de periode waarin de Griekse mythen ontstonden; de lever werd toen vooral bestudeerd als een prominent orgaan in dieren. Levers van schapen en andere dieren werden in de oudheid gebruikt door waarzeggers, die aan de hand van de vormen van de leverkwabben de toekomst konden voorspellen. Deze kunst noemde men ‘hepatoscopie’ en werd niet alleen beoefend door de oude Grieken.2 De waarzeggers gebruikten levenloze levers, terwijl voor het ontdekken van leverregeneratie een in vivo-waarneming een eerste vereiste is. Was de aangroei van de lever dan wellicht bekend bij genezers die in tijden van oorlog de wonden van soldaten op het slagveld bestudeerden?8

Bloedrijk orgaan

De lever is vergeleken met andere buikorganen een laatkomer wat betreft de ontwikkeling van chirurgische ingrepen. De eerste resecties van maag en darmen werden rond 1880 uitgevoerd, terwijl Lortat-Jacob de eerste formele leverresectie pas in 1952 in Parijs uitvoerde. De lever gold lange tijd als ‘verboden gebied’ voor chirurgen. Dit kwam door de overvloedige doorbloeding van lever, waardoor een simpele incisie al tot een massale bloeding kon leiden en elke operatie aan de lever gedoemd was tot mislukken.

Dat de lever flink kon bloeden, wisten de oude Grieken ook. In de afbeelding van Prometheus uit 560-550 v.Chr. zien we bloed vloeien uit de wond (zie figuur 2). In een heldendicht, de Ilias , beschrijft Homerus talloze wonden van soldaten op het slagveld, waaronder verwondingen aan de lever. Zo treft Achilles zijn Trojaanse tegenstander Tros – die Achilles als smekeling tegemoet treedt en hem vraagt hem niet te doden – met zijn zwaard in de lever, waarna ‘het donkere bloed uit de lever gutste’, zogezegd een profuse bloeding van de lever met fatale afloop.9 De lever wordt in deze passage gezien als een essentieel orgaan; een verwonding aan de lever leidt onherroepelijk tot de dood, een dood die mogelijk als extra pijnlijk werd beschouwd omdat deze gepaard gaat met verlies van een uitzonderlijk grote hoeveelheid bloed.

Het verband tussen lever en bloed werd enkele eeuwen na de werken van Homerus en Hesiodus ook gelegd door hippocraten en andere empirische onderzoekers, de eerste Grieken die zich min of meer op een wetenschappelijke wijze met de geneeskunde bezighielden. De filosoof Empedocles beweerde in de 5e eeuw v.Chr. zelfs al dat bloed in de lever werd geproduceerd. De hippocratische humorenleer, die vanaf ongeveer 400 v.Chr. ontwikkeld werd en lang de geneeskunde domineerde, relateerde bloed vooral aan de lever. Maar dat was dus al een flink stuk later dan de Griekse mythen waaraan wij in dit artikel refereren, en ook in die bronnen lazen wij niets over het regenererend vermogen van de lever.

Zetel van het leven

In de Griekse mythen waarnaar wij in dit artikel verwijzen wordt de lever beschouwd als een orgaan dat cruciaal is voor het behoud van leven. Zeus wist Prometheus op zijn kwetsbaarste plaats te treffen door een adelaar zijn lever op te laten eten; er was geen beter doelwit van een ongenadige straf. De goden waren onsterfelijk en dat gold ook voor hun lichaamsdelen. Het was dus geen vreemde gedachte dat ook de lever van een god onvergankelijk was en weer kon aangroeien om aan het anatomisch substraat te kunnen blijven voldoen. Aangroei van lichaamsdelen zien we wel vaker in de Griekse mythologie, bijvoorbeeld bij de Hydra van Lerna, de negenkoppige waterslang met giftige adem; als bij het monster één slangenkop werd afgehouwen, groeiden er twee terug. Het lichaam van de god Dionysus werd verscheurd door de Titanen, maar hij kon weer tot leven worden gewekt omdat zijn hart werd gered door de godin Athena. Het is zeer onwaarschijnlijk dat de oude Grieken wisten dat de lever kon regenereren, maar het herstel van dit orgaan paste goed in het beeld dat zij van hun goden hadden, namelijk dat van onsterfelijkheid en de mogelijkheid tot eeuwige vernieuwing.

Bondgenoot van leverchirurgen

Resectie is voor de meeste primaire of secundaire levertumoren de enige curatieve behandeling. Leverchirurgen maken daarbij dankbaar gebruik van leverregeneratie. Veel van wat in het laatste decennium aan leverresecties mogelijk is geworden, is te danken aan het bijna onuitputtelijke regenererend vermogen van de lever. Met nieuwe technieken als preoperatieve embolisatie van het portale vaatsysteem van de leverkwab die de tumor bevat, wordt regeneratie geïnduceerd in de contralaterale leverkwab die na resectie behouden blijft.10 Op deze manier nemen leverchirurgen vóór de operatie een voorschot op de postoperatieve leverregeneratie, waardoor het risico op leverinsufficiëntie direct na de operatie lager wordt en de operatie veiliger kan worden uitgevoerd.

Bij patiënten met levermetastasen in beide leverkwabben kan de operatie in 2 etappes worden uitgevoerd. Bij de eerste operatie wordt een deel van de lever verwijderd, waarna de restlever – al dan niet in combinatie met unilaterale embolisatie van de V. portae – eerst in de gelegenheid wordt gesteld te regenereren. Zodra de restlever na 6-10 weken voldoende is aangegroeid, kan de operatie worden gecompleteerd door resectie van het aangedane deel van de restlever. Zodoende kan worden voorkomen dat wanneer in 1 keer een te grote resectie wordt uitgevoerd, een kritische hoeveelheid restlever overblijft.

Conclusie

De mythe van Prometheus heeft veel kunstenaars en wetenschappers geïnspireerd. Prachtige schilderijen tonen de ongelukkige Prometheus, vastgeketend aan een bergwand in de Kaukasus, en een adelaar die zich aan de lever van de Titaan tegoed doet. De mythe leert dat deze kwelling zich dagelijks herhaalde en dat de lever in de nacht weer aangroeide. Hiermee is Prometheus in de geneeskunde het symbool geworden van leverregeneratie. Het is echter zeer onwaarschijnlijk dat de oude Grieken kennis hadden van het regenererend vermogen van de lever. Het aangroeien van de lever past eerder bij het concept in de mythologie dat ook lichaamsdelen van goden onsterfelijk waren en dat die dus bij verlies weer konden aangroeien.

Dat wij vandaag de dag leverregeneratie nog steeds in verband brengen met Prometheus doet recht aan de tragiek die aan zijn lot is verbonden; een mythe zou immers geen mythe zijn als er niet in geloofd zou worden.