Leverregeneratie; niet alleen Heracles was Prometheus' redding

Klinische praktijk
D.K. Bosman
R.A.F.M. Chamuleau
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:582-6
Download PDF

artikel

Inleiding

Levercellen tonen onder fysiologische omstandigheden zeer weinig proliferatie-activiteit, maar na een partiële hepatectomie is de celproliferatie van het overblijvende leverweefsel indrukwekkend. De lever is in dit opzicht een uniek orgaan. Het schilderachtigste en ongetwijfeld oudste voorbeeld hiervan stamt uit de Griekse mythologie. Op last van Zeus geketend aan een rots werd Prometheus gestraft, doordat de adelaar van Zeus dagelijks terugkeerde om zich aan een stuk van de lever van Prometheus te goed te doen. Aangezien diens lever over een grote regeneratiecapaciteit beschikte, overleefde Prometheus deze recidiverende partiële hepatectomieën en had deze kwelling tot het einde der dagen kunnen doorgaan, ware het niet, dat Heracles deze oudste studie naar de leverregeneratiecapaciteit beëindigde door de adelaar van Zeus te doden.

Het leverregeneratieproces komt tot stand na allerlei vormen van leverbeschadiging (onder andere hepatitis, partiële hepatectomie) en kan leiden tot compleet herstel van de oorspronkelijke levermassa. Bij de rat is binnen 10-14 dagen na partiële hepatectomie de levermassa hersteld (figuur), en bij de mens is dit proces na 4-6 maanden voltooid.12 De wijze waarop deze enorme proliferatiereactie binnen korte tijd tot stand komt, is al vele jaren onderwerp van studie. Aanvankelijk dacht men, dat veranderingen in de portale bloeddruk essentieel waren,3 maar de lever blijkt ook buiten het bereik van dergelijke hemodynamische veranderingen tot normale regeneratie in staat te zijn.4 Het is aannemelijk, dat de metabole overbelasting van het leverrestant de ‘trigger’ tot regeneratie is,5 doordat het het vrijkomen van zogenaamde hepatotrofe factoren stimuleert. Sommige van deze factoren zijn endocrien van aard, andere worden door de leverparenchymcel zelf gemaakt (autocrien) of door de aangrenzende Kupffer-cel (paracrien). In de jaren zestig zijn al diverse stoffen als hepatotrofe factor bestempeld, waarbij geen onderscheid gemaakt werd tussen trofische factoren die de levercel tot hypertrofie stimuleerden, en proliferatiefactoren die specifiek de proliferatie stimuleerden.6 De vorderingen van de laatste jaren op het terrein van de zuivering en de karakterisering van proliferatiefactoren rechtvaardigen de verwachting, dat van deze factoren binnen afzienbare tijd in de kliniek gebruik gemaakt zal worden. Stimulatie van de regeneratie bij bijvoorbeeld (sub)acute levercelnecrose zou tot de mogelijkheden kunnen gaan behoren, evenals stimulatie van bijvoorbeeld een auxiliair levertransplantaat.7 Daarenboven zouden verbeterde inzichten in het proliferatiemechanisme van de lever kunnen leiden tot een beter begrip ten aanzien van primaire levertumoren.

Biochemische veranderingen

Binnen een uur na partiële hepatectomie ontstaat er in het overblijvende leverweefsel een groot aantal biochemische veranderingen, naar alle waarschijnlijkheid als gevolg van metabole overbelasting: de glycogeengranulae verdwijnen, vetzuren accumuleren, de cellulaire ATP-concentratie en de ‘energy charge’ (EC) = (ATP 0,5 ADP): (ATP ADP AMP) dalen,5 de Na -influx stijgt,8 en het cholesterol- en het sfingomyelinegehalte in de levercelmembraan nemen af.8 Uiteraard gaan deze veranderingen gepaard met veranderingen in de activiteit van diverse intracellulaire enzymen. De vroegtijdige toename van ornithinedecarboxylase (ODC) is speciaal onderzocht.910 Dit enzym katalyseert de eerste stap in de polyaminensynthese. Polyaminen spelen een belangrijke rol bij zowel hypertrofie als celdifferentiatie,1112 vermoedelijk op basis van hun stabiliserende werking op RNA.12 Het feit dat de overall-concentratie van mRNA en de mate van transcriptie na een partiële hepatectomie weinig veranderen, wijst op een verhoogde mRNA-stabiliteit. Dit is in het bijzonder aangetoond voor actine en tubuline.13

Hepatotrofe factoren en het leverregeneratieproces

De aanwezigheid van hepatotrofe factoren in de grote circulatie na partiële hepatectomie is onder andere aannemelijk gemaakt door in vivo-kruiscirculatie-experimenten bij ratten. Hierbij bleek, dat het levercelproliferatieproces in een normale rat gestimuleerd kan worden door humorale factoren van een rat met een regenererende lever.1415 Andere (indirecte) aanwijzingen voor het bestaan van hepatotrofe factoren zijn: de verhoogde cAMP-gehalten in de lever respectievelijk 3-4 uur en 12-14 uur na partiële hepatectomie, en de verhoogde activiteit van cellulaire proto-oncogenen (c-myc, c-rAs, c-fos en P53).1617 Het cAMP is een bekende ‘second messenger’ van mitogene signalen in velerlei celsoorten, en het rasgen bijvoorbeeld codeert voor een 21 kD plasmamembraaneiwit, dat een extern groeisignaal in een intracellulaire cAMP-verhoging kan omzetten. Meer directere aanwijzingen voor de betrokkenheid van groeifactoren in het regeneratieproces zijn verkregen door experimenten waarbij bepaalde groeifactoren in vitro en in vivo in staat bleken te zijn de DNA-synthese van levercellen te stimuleren.1819 Ook het feit dat het portale bloed een regulerend effect heeft op de mate van hyperplasie en hypertrofie van de lever, doet het bestaan van hepatotrofe factoren vermoeden.20 De leveratrofie na het aanleggen van een portocavale shunt zou in deze optiek er uiting van zijn dat minder van dergelijke factoren aanwezig zijn.21

Hypertrofie stimulerende factoren

Behalve activatie van de DNA-synthese leidend tot celdeling is er een toename in de omvang van preëxistente en nieuw gevormde levercellen (hypertrofie). Deze hypertrofie blijkt door trofische factoren geïnduceerd te worden. De trofische werking van insuline en glucagon is in dit opzicht het meest uitvoerig bestudeerd. Beide hormonen zijn niet in staat om in intact leverweefsel de regeneratie ofwel de DNA-synthese te initiëren. De trofische activiteit van insuline en glucagon blijkt vooral uit het feit dat toediening ervan bij ratten met een portocavale shunt de normaal optredende levercelatrofie voorkómt.2223 Insuline toont deze effecten in een fysiologische dosering; voor glucagon is een farmacologische dosis nodig. Behalve de effecten op het glucosemetabolisme, het aminozuurtransport, de histoonfosforylatie en de produktie van ‘very low density lipoproteins’ (VLDL),24 kunnen beide hormonen het effect van onder andere de ‘epidermal growth factor’ (EGF) op de DNA-synthese versterken.25 Toch is het exacte werkingsmechanisme van beide hormonen nog niet geheel ontrafeld. Dit geldt ook voor een aantal andere potentiële trofische factoren:24 oestrogeen, adrenocorticotroop hormoon (ACTH), groeihormoon, vasopressine, cortisol en thyroxine; bespreking hiervan valt buiten het bestek van dit artikel.

Proliferatie stimulerende factoren

Wetenschappelijk, maar ook klinisch, zijn de proliferatie bevorderende factoren buitengewoon interessant, omdat ze ons meer kunnen vertellen over de regulatie van zowel fysiologische (regeneratie) als pathologische groei (levertumor). Ofschoon sommige onderzoekers erin geslaagd zijn om verregaande zuivering van een aantal groeifactoren te bewerkstelligen,2627 is het nog onduidelijk hoeveel factoren uiteindelijk het leverregeneratieproces reguleren en in hoeverre hierbij sprake is van synergisme.

In de tabel zijn eigenschappen van de belangrijkste proliferatiefactoren samengevat. In dit artikel bespreken wij twee proliferatiefactoren nader: ‘transforming growth factor-alpha’ (TGF-?)34 en ‘hepatic stimulator substance’ (HSS).26 TGF-? is een autocriene groeifactor met een duidelijke rol in de leverregeneratie. Onlangs is aangetoond dat TGF-? een mitogene werking heeft op humane hepatocyten. Deze werking blijkt onder andere uit de door TGF-? geïnduceerde Na -influx, de verhoogde proto-oncogenenexpressie en de 13-voudig gestimuleerde DNA-synthese. De werking van TGF-? wordt versterkt door de trofische factoren insuline en glucagon.33 Verdere aanwijzingen voor de betrokkenheid van TGF-? in het leverregeneratieproces zijn de verhoogde TGF-?-RNA-synthese en de toename in TGF-?-concentratie en EGF-TGF-?-receptordichtheid tijdens leverregeneratie.33 Tevens is bekend dat TGF-? vrij veel overeenkomst toont met EGF: beide zijn glycoproteïnen met een 32 aminozuurhomologie en komen overeen in tertiaire structuur waardoor ze dezelfde receptor binden.1635 In hoeverre EGF en TGF-? synergistisch werken dan wel een specifieke rol in de proliferatierespons hebben, is nog onderwerp van onderzoek.

Reeds in 1975 toonden La Brecque en Pesch de aanwezigheid aan van HSS in het levercytosol van regenererend leverweefsel.26 HSS is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van 12-15 kD, met een orgaanspecifieke doch geen soortspecifieke werking.2628 Normaliter is HSS niet aanwezig in het levercytosol. Het regeneratie stimulerend ofwel initiërend vermogen van deze substantie is zowel in vitro als in vivo aangetoond.2636 Stimulatie van de DNA-synthese in vitro wordt al verkregen in een dosering van 50 ngml. HSS stimuleert in het bijzonder hepatocyten die in de G0- of vroege G1-fase van de celcyclus verkeren, maar is ineffectief ten aanzien van cellen in de S- of M-fase.28 Het verschijnt in het levercytosol ongeveer 6-8 uur voor het begin van de DNA-synthese,36 en is dan ook in het plasma aantoonbaar. Alleen gedurende de periode na partiële hepatectomie waarin de DNA-synthese is verhoogd, is het HSS aan te tonen. Volgens Fleig et al. zou HSS zijn werking uitoefenen via stimulatie van expressie van de EGF-receptor op de levercelmembraan.37

Behalve autocriene groeifactoren lijken ook circulerende serumfactoren tijdens de leverregeneratie belangrijk te zijn. Deze factoren, die veelal buiten de lever worden aangemaakt (plaques van Peyer, trombocyten), zoals de trombocytaire groeifactor, blijken in vitro de DNA-synthese in hepatocyten te kunnen stimuleren.32 Deze trombocytaire groeifactor ofwel hepatotropine (HPT) is duidelijk te onderscheiden van de ‘platelet derived growth factor’ (PDGF). Zo leidt HPT in vitro tot een 8-voudige verhoging van de DNA-synthese in hepatocyten. De serum-concentratie van HPT is 24 uur na een partiële hepatectomie verhoogd, evenals bij een fulminante hepatitis.32 Ook dit HPT lijkt nu redelijk zuiver in handen te zijn.38 Ook andere circulerende proliferatiefactoren zijn aangetoond in het serum van patiënten met fulminante hepatitis of na partiële leverresectie.3940 Voor een uitvoerige bespreking van de andere in de tabel genoemde factoren wordt de lezer verwezen naar de literatuur.29-312741 Vooralsnog lijken HSS en TGF-? de belangrijkste regeneratiefactoren te zijn, omdat ze het grootste DNA-synthese stimulerend effect hebben.

Inhiberende factoren en substanties

Behalve de initiatie van leverregeneratie is het tot stilstand komen van dit proces fascinerend. Wonderlijkerwijs regenereert het leverrestant na partiële hepatectomie totdat het uitgangsgewicht bereikt is. Het inzicht in dit facet van het regeneratieproces is echter nog verre van volledig. Behalve cel-celcontact en verdwijning van de metabole overbelasting komen regeneratie remmende factoren in aanmerking. Van cel-celcontact is bekend, dat het in vitro de celdifferentiatie en de celgroei beïnvloedt.42 Zo worden onder andere de DNA-synthese en de cellulaire eiwitsynthese gestimuleerd bij een lage celdichtheid en geremd bij een hoge celdichtheid. Nakamura et al. hebben uit hepatocytenmembranen een eiwitfractie kunnen isoleren die deze groeiremmende eigenschappen bezit.42

Een andere groeiremmende factor, ‘hepatic proliferation inhibitor’(HPI),43 is uit het levercytosol van de rat te isoleren. Deze factor remt in vitro de proliferatie van rattelevercellen, terwijl eliminatie van deze factor met behulp van antilichamen deze remming ongedaan maakt.44 Dit HPI komt uitsluitend voor in periveneus gelokaliseerde leverparenchymcellen.43 TGF-? is een andere groeiremmende factor waarvan de betekenis in het regeneratieproces vooralsnog niet duidelijk is. Bekend is wel, dat TGF-? antagonerend werkt op de door TGF-? geïnduceerde reacties in levercellen.33 Ook blijken bepaalde eiwitfracties in het plasma afkomstig van normale ratten in staat te zijn tot het reduceren van de mitotische index in de lever van een rat na partiële hepatectomie. Nadal en Boffa constateerden, dat het ?1-macroglobuline van normaal plasma de belangrijkste component van deze remmende fractie is, die ten tijde van leverregeneratie geantagoneerd kan worden door een ?-globulinefractie.45 Ook in serum van patiënten met fulminante hepatitis zijn levercelproliferatie remmende fracties aangetoond.46 De rol die remmende factoren afkomstig van de milt in het regeneratieproces spelen, staat al langer ter discussie. Het is reeds geruime tijd bekend dat splenectomie het regeneratieproces na partiële hepatectomie bespoedigt, hetgeen doet vermoeden dat de milt of een factor produceert die vertragend werkt op het regeneratieproces,47 of proliferatiefactoren wegvangt.

Beschouwing

Cel-celcontact remt de celproliferatie.42 Het wegvallen van deze contactinhibitie alleen lijkt echter onvoldoende stimulans tot de mate van levercelproliferatie te zijn die na partiële hepatectomie wordt waargenomen. Behalve verlies van deze contactinhibitie lijkt stimulatie door een regeneratiefactor geboden. Aan de hand van de tot op heden beschikbare gegevens zou men de volgende werkhypothese kunnen opstellen. Als initiator van de keten van gebeurtenissen na partiële hepatectomie komt de metabole overbelasting van het resterende leverweefsel in aanmerking. De verhoogde Na-influx en het verlaagde ATP-gehalte zijn hiervan eerste signalen. Toegenomen expressie van proto-oncogenen verhoogt de cellulaire gevoeligheid voor externe proliferatie bevorderende factoren, waarbij cAMP als second messenger fungeert. Deze verhoogde gevoeligheid ontstaat vooral in vivo en is wellicht ook de verklaring voor het feit, dat geen van de tot nu toe geïsoleerde regeneratiefactoren in staat is tot een gelijkwaardige DNA-synthesestimulatie in vitro. Een volgende vroege consequentie is activatie van het enzym ODC leidend tot een toegenomen poly-aminensynthese. De polyaminen zorgen op hun beurt voor mRNA-stabilisatie, waarbij met name mRNA's voor structurele eiwitten en regeneratiefactoren zouden kunnen worden gestabiliseerd. Synergisme van diverse proliferatie stimulerende factoren in vivo is een alternatieve verklaring voor de waargenomen geringe stimulatie in vitro. Proliferatie stimulerende factoren lijken van hepatische (‘hepatic stimulator substance’ (HSS), ‘transforming growth factor-alpha’ (TGF-?)) of van extrahepatische origine te zijn (hepatotropine (HPT)). Trofische factoren zoals insuline stimuleren de groei van het celvolume en dragen bij tot optimale celproliferatieve omstandigheden. Alhoewel de chronologie van bovengenoemde gebeurtenissen redelijk bekend begint te geraken, blijft het onduidelijk hoe de diverse stappen op moleculair niveau aan elkaar gekoppeld zijn. Duidelijk is echter wel, dat het regeneratieproces multifactorieel bepaald is. Nader onderzoek naar diverse groeifactoren en hun interactie zal belangrijke nieuwe kennis opleveren. Dergelijke informatie zou bijvoorbeeld kunnen leiden tot een therapeutische beïnvloeding van het leverregeneratieproces bij ernstige leverbeschadiging (zoals bij acute fulminante virale respectievelijk toxische hepatitis) of na partiële hepatectomie. Daarenboven zou de eventuele prognostische betekenis van de aanwezigheid van hetzij proliferatiefactoren hetzij proliferatie remmende substanties bij patiënten met bijvoorbeeld fulminante hepatitis kunnen leiden tot een verbeterde indicatiestelling voor levertransplantatie. De enorme kosten verbonden aan een dergelijke ingreep rechtvaardigen onderzoek in deze richting. Tevens zou deze kennis kunnen leiden tot meer begrip van de processen die ten grondslag liggen aan maligne ontaarding van de lever (primair levercelcarcinoom). Tot op heden is er nog geen duidelijk verband aangetoond tussen de aanwezigheid van proliferatiefactoren en het ontstaan van primair levercelcarcinoom. Een dergelijk verband wordt vermoed gezien de hoge incidentie van levercelcarcinoom bij patiënten met chronische hepatitis en levercirrose, welke ziektebeelden beide gepaard gaan met regeneratie-activiteit. Ook de nu nog speculatieve rol van levercelspecifieke proliferatie remmende substanties in de behandeling van levercelcarcinoom verdient nader onderzoek.

Het wonder van de leverregeneratie begint zijn geheimen geleidelijk prijs te geven. Prometheus voer er eeuwen geleden al wel bij; aan ons de taak mythologie tot wetenschap om te vormen.

Literatuur
  1. Bucher NLR. Regeneration of the mammalian liver. Int RevCytol 1963; 15: 245-99.

  2. Zoli M, Marchesini H, Melli A, et al. Evaluation of livervolume and liver function following hepatic resection in man. Liver 1986; 6:286-91.

  3. Mann FC. Restoration and pathologic reactions of theliver. Sina J Med 1944; 11: 65-74.

  4. Weinbren K, Washington SLA. The response of the rat liverto alterations in total portal blood flow. Br J Exp Pathol 1975; 56:148-56.

  5. Ngala Kenda JF, Hemptinne B de, Lambotte L. Role ofmetabolic overload in the initiation of DNA synthesis following partialhepatectomy in the rat. Eur Surg Res 1984; 16: 294-302.

  6. Weinbren K. Other views about the hepatotrophic concept.Ciba Foundation symposium. Amsterdam: Elsevier Excerpta Medica, 1979:134-51.

  7. Terpstra OT, Schalm SW, Weimar W, et al. Auxiliary partialliver transplantation for end-stage chronic liver disease. N Engl J Med 1988;319: 1507-11.

  8. Deliconstantinos G, Ramantanis G. Alterations in theactivities of hepatic plasma-membrane and microsomal enzymes during liverregeneration. Biochem J 1983; 212: 445-52.

  9. Fausto N. Studies on ornithine decarboxylase activity innormal and regenerating liver. Biochim Biophys Acta 1969; 190:193-201.

  10. Piik K, Pösö H, Jänne J. Reversibleinhibition of rat regeneration by 1,3 diamino-2-propanol, an inhibitor ofornithine decarboxylase. FEBS Lett 1979; 89: 307-12.

  11. Luk GD. Essential role of polyamine metabolism in hepaticregeneration. Gastroenterology 1986; 90: 1261-7.

  12. Fausto N, Brandt JT, Kesner LJ. Interrelationshipsbetween urea cycle, pyrimidine and polyamine synthesis during liverregeneration. In: Lesch R, Reutter W, eds. Liver regeneration afterexperimental injury. New York: Stratton Intercontinental Medical Book, 1973:197-214.

  13. Friedman JM, Chung EG, Darnell JE. Gene expression duringliver regeneration. J Mol Biol 1984;179: 37-53.

  14. Levi JU, Zeppa R. Source of a humoral factor thatinitiates hepatic regeneration. Ann Surg 1971; 174: 364-9.

  15. Fisher B, Szuch P, Fisher ER. Evaluation of a humoralfactor in liver regeneration utilizing liver transplants. Cancer Res 1971;31: 322-31.

  16. Francavilla JA, Kendrick A, Porter JB, Jones AF. Liverregeneration in dogs: morphologic and chemical changes. J Surg Res 1978; 25:409-19.

  17. Fausto N, Shank PR. Oncogene expression in liverregeneration and hepatocarcinogenesis. Hepatology 1983; 3: 1016-24.

  18. Francavilla JA, Ove P, Polimeno L, Sciascia C, CoetzeeML, Starzl TE. Epidermal growth factor and proliferation in rat hepatocytesin primary culture isolated at different times after partial hepatectomy.Cancer Res 1986; 46: 1318-23.

  19. Francavilla JA, Ove P, Polimeno L, et al. Differentresponse to epidermal growth factor of hepatocytes in cultures isolated frommale or female rat liver. Inhibitor effect of estrogen on binding andmitogenic effect of epidermal growth factor. Gastroenterology 1987; 93:597-605.

  20. Starzl TE, Porter KA, Francavilla JA, Putnam CW. Ahundred years of hepatotrofic controversy. Ciba Foundation symposium.Amsterdam: Elsevier Excerpta Medica, 1979: 111-38.

  21. Blumgart LH. Bloodflow and liver regeneration. CibaFoundation symposium. Amsterdam: Elsevier Excerpta Medica, 1979:181-216.

  22. Bucher NLR, Swaffield MN. Regulation of hepaticregeneration in rats by synergistic action of insulin and glucagon. Proc NatlAcad Sci USA 1975; 75: 1157-60.

  23. Bucher NLR, Patel U, Cohen S. Hormonal factors concernedwith liver regeneration. Ciba Foundation symposium. Amsterdam: ElsevierExcerpta Medica, 1979: 95-110.

  24. Leffert HL, Koch KS, Lad PJ. Hepatocyte regeneration,replication and differentiation. In: Arias IM, Jakoby WB, Popper H, et al,eds. The liver biology and pathobiology. New York: Raven Press, 1988:833-50.

  25. Whittemore AD, Karya M, Voorhees AB, Price JB. Hepaticregeneration in the absence of portal viscera. Surgery 1975; 77:419-26.

  26. La Brecque DR, Pesch LA. Preparation and partialcharacterisation of hepatic stimulator substance from rat liver. J Physiol1975; 248: 273-84.

  27. Diaz-Gil JJ, Escartin P, García-Cañero R,et al. Purification of a liver DNA-synthesis promoter from plasma ofpartially hepatectomized rats. Biochem J 1986; 235: 49-55.

  28. La Brecque DR. Liver regeneration. In: Kirsch RE, et al,eds. Liver update 285. Proceedings of an international symposium onrecent advances in liver physiology and disease. London: BaillièreTindall, 1985: 108-31.

  29. Schwartz LC, Makowka L, Falk JA, Falk R. Thecharacterization and partial purification of hepatocyte proliferation factor.Ann Surg 1985; 202: 296-302.

  30. Goldberg M. Purification and partial characterization ofa liver cell proliferation factor called hepatopoietine. J Cell Biochem 1985;27: 291-302.

  31. Michalopoulos GK, Houck KA, Dolan ML, Leutteke NC.Control of hepatocyte replication by two serum factors. Cancer Res 1984; 44:4414-9.

  32. Nakamura T, Teramoto H, Ichihara A. Purification andcharacterization of a growth factor from rat platelets for mature parenchymalhepatocytes in primary cultures. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83:6489-93.

  33. Mead JE, Fausto N. Transforming growth factor-α maybe a physiological regulator of liver regeneration by means of an autocrinemechanism. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 1558-62.

  34. Brenner DA, Koch KS, Leffert HL. Transforming growthfactor-α stimulates proto-oncogene c-jun expression and a mitogenicprogram in primary cultures of adult rat hepatocytes. DNA 1989; 8:2798-2806.

  35. Kohda D, Shimada I, Miyake T, Inagaki F. Polypeptidechain fold of human transforming growth factor-α analogous to those ofmouse and human epidermal growth factors as studied by twodimensional1H NMR. Biochemistry 1989; 28: 953-8.

  36. La Brecque DR, Wilson M, Fogerty S. Stimulation of HTChepatoma cell growth in vitro by hepatic stimulator substance. Exp Cell Res1984; 150: 419-29.

  37. Fleig WE, Sippach TH, Storkenmaier R. Hepatic stimulatorsubstance regulates the epidermal growth factor receptor of normal adulthepatocytes in primary culture. J Hepatol 1989; 9 (suppl): S31.

  38. Selden C, Hodgson HJF. Further characterisation of‘hepatotropin’, a high molecular weight hepatotrofic factor inrat serum. J Hepatol 1989; 9: 167-76.

  39. Gohda E, Tsubouchi H, Nakayama H, et al. Purification andpartial characterization of hepatocyte growth factor from plasma of a patientwith fulminant hepatic failure. J Clin Invest 1988; 81: 414-9.

  40. Selden G, Johnstone R, Darby H, Gupta S, Hodgson HJF.Human serum does contain a high molecular weight hepatocyte growth factor:studies pre- and post-hepatic resection. Biochem Biophys Res Commun 1986;139: 361-6.

  41. Chamuleau RAFM, Bosman DK. Liverregeneration.Hepatogastroenterology 1988; 35: 309-12.

  42. Nakamura T, Yoshimoto K, Nakayama Y, Tomita Y, IchiharaA. Reciprocal modulation of growth and differentiated functions of mature rathepatocytes in primary culture by cell-cell contact and cell membranes. ProcNatl Acad Sci USA 1983; 80: 7229-33.

  43. McMahon JB, Malan-Shibley LM, Iype PT. Distribution andsubcellullar localization of a hepatic proliferation inhibitor in rat liver.J Biol Chem 1984; 259: 1803-6.

  44. MacMahon JB, Farrelly JG, Iype PT. Purification andproperties of a rat liver protein that specifically inhibits theproliferation of nonmalignant epithelial cells from rat liver. Proc Natl AcadSci USA 1982; 79: 456-60.

  45. Nadal C, Boffa GA. Inhibitory and anti-inhibitory factorsof rat serum active on the G1-S transition of hepatocyte cell cycle. CellTissue Kinet, 1975; 8: 297-305.

  46. Gove CD, Hughes RD, Williams R. Rapid inhibition of DNAsynthesis in hepatocytes from regenerating rat liver by serum from patientswith fulminant hepatic failure. Br J Exp Pathol 1982; 63: 547-53.

  47. Ohira M, Umeyama K, Taniura M, Yamishita T, Morisawa S.An experimental study of splenic inhibitory factor influencing hepaticregeneration. Surg Gynecol Obstet 1987; 164: 438-44.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Laboratorium Experimentele Inwendige Geneeskunde, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

D.K.Bosman, med.drs., biol.drs.; dr.R.A.F.M.Chamuleau, internist.

Contact D.K.Bosman

Gerelateerde artikelen

Reacties