D-dimeer is een afbraakproduct van het fibrinenetwerk in een stolsel. Als zich een stolsel gevormd heeft, breekt het eiwit plasmine het fibrinenetwerk af en komt D-dimeer vrij in de circulatie.1 Een verhoogde D-dimeerwaarde wijst daarmee op stollingsactivatie en fibrinolyse en vormt een indirecte biomarker voor trombose. De D-dimeertest wordt onder andere toegepast bij de diagnostiek van diffuse intravasale stolling en sinds een aantal jaren ook voor het inschatten van de optimale duur van antistollingsbehandeling. Maar de belangrijkste toepassing van de D-dimeertest is nog altijd de diagnostiek van veneuze trombo-embolie. Wanneer is deze test zinvol? Test uw kennis.
Casus 1
…Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Antwoorden
Casus 1: stelling 1b is onjuist
Patiënt A is een man bij wie eerst een cardiale aandoening en pneumonie uitgesloten werden en aansluitend een longembolie overwogen werd. Voordat de behandelend arts verdere diagnostiek inzette, paste hij een klinische beslisregel toe, de Wells-score (tabel 2). Deze dichotome beslisregel wordt sinds 2001 gehanteerd.
Een sterke klinische verdenking op longembolie
Voor de meeste D-dimeertests wordt een afkapwaarde gehanteerd van < 0,5 mg/l onder de voorwaarde dat deze klinisch is gevalideerd voor het veilig uitsluiten van een diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie. Zo’n assay heeft een hoge sensitiviteit (85-100%) en een hoge negatief voorspellende waarde (NPV > 98%). Dit gaat ten koste van de specificiteit (40-70%) en de positief voorspellende waarde (PPV), zoals we uitleggen in het antwoord bij casus 3.
Volgens de klinische beslisregel in tabel 2 is het bij een patiënt met mogelijke longembolie alleen zinvol een D-dimeerwaarde te bepalen als de Wells-score ≤ 4 is. Bij een waarschijnlijke of sterke klinische verdenking op longembolie is de D-dimeerbepaling onvoldoende specifiek om longembolie uit te sluiten en dient direct aanvullend onderzoek in de vorm van een CT plaats te vinden.2 Er is wel een verband tussen de trombusgrootte en de D-dimeerconcentratie: bij een D-dimeerconcentratie > 4,0 mg/l wordt vier keer zo vaak de diagnose ‘longembolie’ gesteld.3
Het is niet juist om bij een lage klinische verdenking op een DVT of longembolie een CT-scan te vervaardigen zonder eerst de D-dimeerwaarde te bepalen, omdat dit tot onnodige diagnostiek leidt. Stelling 1b is daarom onjuist. De stellingen 1a en 1c geven het belang weer van het juiste gebruik van de D-dimeerbepaling.
Klinische beslisregels
De Wells-score voor de diagnostiek van DVT is in de NHG-standaard ‘Diepe veneuze trombose en longembolie’ aangepast vanwege de lagere incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) in de huisartsenpraktijk (zie tabel 2). Er kan een extra punt worden gescoord voor mannelijk geslacht en oestrogeenbehandeling. Voor longembolie zijn de scores in de NHG-standaard identiek aan die in de CBO-richtlijn ‘Antitrombotisch beleid’.1,2
Naast de klinische beslisregels voor DVT en longembolie volgens Wells kennen we voor longembolie ook de ‘revised Geneva-score’, die net als de score volgens Wells ontwikkeld is uit een logistisch regressiemodel op basis van een cohort van meer dan 1000 poliklinische patiënten met een verdenking op longembolie.4 Internationale richtlijnen vermelden zowel de Wells-score als de revised Geneva-score zonder een voorkeur voor een van beide scores uit te spreken.4,5
Ook als het diagnostisch algoritme op de juiste wijze is toegepast, wordt bij een grote meerderheid van de patiënten op de CT-scans geen longembolie geconstateerd. Tegen deze achtergrond is het YEARS-algoritme opgesteld, dat niet is gevalideerd voor gebruik in de eerste lijn.6 Deze beslisregel bestaat uit 3 ‘YEARS-items’: (a) klinische symptomen van een trombosebeen, (b) hemoptoë en (c) op basis van klinische beoordeling is longembolie waarschijnlijker dan een andere diagnose. Bij patiënten bij wie geen YEARS-item aanwezig is, kan een longembolie veilig worden uitgesloten zonder verder aanvullende diagnostiek als de D-dimeeruitslag < 1,0 mg/l is; bij patiënten met 1 tot 3 YEARS-items geldt hetzelfde als de D-dimeeruitslag ≤ 0,5 mg/l is. Bij de overige patiënten blijft een CT-scan geïndiceerd. Gebruik van het YEARS-algoritme gaf een extra reductie van 14% van het aanvullende CT-onderzoek.6,7 Bij slechts 0,61% van de deelnemers aan de YEARS-studie werd tijdens de follow-up van 3 maanden toch een longembolie gediagnosticeerd.
Casus 2: antwoord 2a is juist
Zwangere vrouwen en kraamvrouwen hebben een verhoogd tromboserisico; de prevalentie van trombose bedraagt in deze populatie 0,5-3 per 1000.8 Op dit moment zijn er geen gevalideerde klinische beslisregels of assay-afhankelijke afkapwaarden voor zwangeren, aangezien zwangerschap in alle studies als exclusiecriterium werd gehanteerd.9 De sensitiviteit van de D-dimeertest blijft echter ook tijdens de zwangerschap behouden.10
D-dimeertest tijdens de zwangerschap
De specificiteit van de D-dimeertest neemt af bij toename van de foetale leeftijd. Gebruik van de reguliere afkapwaarden voor de D-dimeerconcentratie zal dus leiden tot een significante toename van fout-positieve uitslagen en bijgevolg onnodige vervolgdiagnostiek naarmate de zwangerschap verder gevorderd is. In een studie met 50 zwangere vrouwen bleek dat in het eerste trimester van de zwangerschap de D-dimeerwaarde bij 50% boven de afkapwaarde lag, maar in het tweede en derde trimester bij 78%.11 Ongeveer een maand post partum zijn de D-dimeerconcentraties genormaliseerd.
Volgens de huidige richtlijnen van de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie is er nog geen plaats voor de D-dimeertest tijdens zwangerschap en kraamperiode.1,12 In een multicentrische prospectieve studie is echter een algoritme ontwikkeld voor het veilig uitsluiten van VTE tijdens de zwangerschap op basis van een revised Geneva-score, de D-dimeerwaarde en beeldvormend onderzoek.10 Recentelijk zijn ook de resultaten van de Artemis-studie gepubliceerd, waarin het diagnostische YEARS-algoritme was aangepast voor gebruik tijdens de zwangerschap.7 De aanpassing van het YEARS-algoritme bestond hierin dat een zwangere met een DVT die bewezen was met een compressie-echografie, geen CT-scan meer hoefde te ondergaan; dit scheelde aanzienlijk in het aantal CT-scans bij de deelnemers aan de studie.7 Het algoritme berust zoals gezegd op de 3 YEARS-criteria en een D-dimeertest met bijbehorende afkapwaarden, die afhangen van het al dan niet positief zijn van de YEARS-items. Dit algoritme bleek een acute longembolie veilig te kunnen uitsluiten tijdens alle drie trimesters van de zwangerschap. Mogelijk zal in de toekomst het gebruik van zulke algoritmes een plaats krijgen in de richtlijnen. Antwoord 2b is daarom onjuist.
Wanneer is de D-dimeerwaarde verhoogd?
Er bestaan naast zwangerschap veel andere klinische situaties waarin de D-dimeerwaarde is verhoogd. Zo stijgt de D-dimeerconcentratie met de leeftijd, is zij verhoogd bij mensen van Afrikaans-Amerikaanse afkomst, bij roken, na een recent trauma of recente operatie, bij ontstekingen, ernstige nierinsufficiëntie, coronaire hartziekten, acute maligniteit en herseninfarct.1 Andere bekende oorzaken zijn diffuse intravasale stolling, acute promyelocytenleukemie, hematomen of trombolytische therapie. Ook bij de meeste patiënten op de IC is de D-dimeerwaarde verhoogd. De uitslag van de D-dimeertest is op zichzelf dus nooit voldoende om een diagnose te stellen of uit te sluiten.
In de dagelijkse praktijk blijkt het verleidelijk bij een – al dan niet onverwacht – hoge D-dimeeruitslag uitgebreide diagnostiek naar VTE te doen. Gelet op het voorgaande willen we nadrukkelijk het gebruik van de klinische beslisregels aanbevelen. Als eenmaal is vastgesteld dat de D-dimeerconcentratie verhoogd is zonder dat er sprake is van VTE, kan dat een aanwijzing zijn voor andere onderliggende oorzaken van stollingsactivatie.10
Voor zover bekend heeft het gebruik van antibiotica geen invloed op D-dimeerconcentraties. Antwoord 2c is dus onjuist. Het gebruik van heparine, laag-molecuulgewichtheparine (LMWH) en vitamine K-antagonisten (VKA’s) daarentegen leidt tot verlaagde D-dimeerwaarden. Wanneer het gebruik van VKA’s wordt gestaakt, is de D-dimeerwaarde na 1 maand bij 61% van de patiënten genormaliseerd en na 3 maanden bij 85%.1 Rivaroxaban en apixaban verlagen eveneens D-dimeerconcentraties; voor de andere DOAC’s is het effect minder bekend.13 Kortom, het meten van de D-dimeertest wordt afgeraden bij patiënten die een anticoagulans gebruiken.
De uitslag van de D-dimeertest kan dus negatief worden – dat wil zeggen: onder de afkapwaarde liggen – bij verlaging door medicatie, maar ook bij patiënten die 10-14 dagen vóór de test een VTE hebben doorgemaakt, omdat oudere trombi minder toegankelijk blijken te zijn voor plasmine. D-dimeer circuleert in het plasma met een halfwaardetijd van circa 8 uur, maar jonge trombi blijven geruime tijd D-dimeer afscheiden. Daarnaast kan de D-dimeeruitslag fout-negatief zijn bij patiënten met hypofibrinolyse.
Casus 3: stelling 3b is juist
Er zijn veel verschillende commerciële D-dimeerassays op de markt en er bestaan meer dan 20 verschillende antilichamen tegen D-dimeer, maar er is nog geen internationaal referentiepreparaat.14 Ook het feit dat er in het humane plasma verschillende fibrinefragmenten aanwezig zijn, waaronder het D-dimeer fragment, bemoeilijkt de standaardisatie tussen verschillende laboratoria.15
D-dimeerassays
De huidige assays zijn te groeperen in 3 methoden: volbloed-agglutinatie-assay, ELISA en latex-agglutinatie-assay (tabel 3). De volbloedmethode maakt gebruik van capillair bloed uit een vingerprik of een paar druppels veneus bloed, is semikwantitatief en geeft alleen een positieve of negatieve uitslag. Dit type test wordt vaak ingezet als point-of-care-test en heeft volgens de literatuur een lagere sensitiviteit, hoewel sommige studies dit weerspreken.16 Maar omdat de incidentie van VTE in de huisartsenpraktijk lager is dan in de tweede lijn, zijn deze testen in de eerste lijn toch acceptabel. De ELISA-methode maakt gebruik van 2 monoklonale antilichamen tegen D-dimeerfragmenten, terwijl de latexmethode gebaseerd is op latexbolletjes waaraan een antilichaam gehecht is dat specifiek is voor D-dimeer. Deze laatste testmethode is populair omdat daarmee op stollingsapparatuur routinematig D-dimeerconcentraties in plasma bepaald kunnen worden en omdat de uitslag snel beschikbaar is (binnen 30 minuten).16
Het verdient aanbeveling dat iedere behandelaar zich op de hoogte stelt van het type assay dat in het laboratorium wordt gebruikt. Ook is het van belang te beseffen dat de referentiewaarde – dat is de 95e percentiel van niet-afwijkende D-dimeerconcentraties in de bevolking – iets anders is dan de afkapwaarde die wordt gebruikt voor de diagnostiek van VTE. Bij een patiënt met diffuse intravasale stolling betekent bijvoorbeeld een D-dimeerwaarde die hoger is dan de referentiewaarde maar lager dan de afkapwaarde, toch een positieve uitslag.
Leeftijdsafhankelijke afkapwaarden
Er is er veel aandacht voor introductie van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden waarmee VTE kan worden uitgesloten. Onderzoek heeft aangetoond dat de sensitiviteit van de D-dimeertest in de leeftijdsgroep ≤ 50 jaar statistisch significant lager is dan > 50 jaar, met name voor een niet-uitgelokte of distale DVT (16,8 procentpunt lager), met overigens een toename van de specificiteit (27,9 procentpunt hoger).15
Bij gebruik van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden kan de afkapwaarde ‘≤ 0,5 mg/l’ gehandhaafd blijven als het gaat om personen ≤50 jaar. De afkapwaarde bij personen > 50 jaar wordt geschat met de formule 500 + [(leeftijd-50) x 10] µg/l. Voor een 75-jarige patiënt geldt dus de afkapwaarde ≤ 0,75 mg/l. Deze benadering verhoogt de specificiteit van de D-dimeertest terwijl de sensitiviteit nauwelijks afneemt. Lang niet alle klinische laboratoria hanteren echter leeftijdsafhankelijke afkapwaarden, mogelijk omdat er publicaties zijn over gemiste diagnoses bij gebruik van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden of omdat er sprake zou zijn van geringe maar klinisch significante daling van de sensitiviteit.17
Er is tot slot een studie die laat zien dat de toepassing van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden beeldvormende diagnostiek overbodig maakt bij ruim 33% van de patiënten.18 Leeftijdsafhankelijke afkapwaarden van commerciële assays kunnen alleen worden gebruikt als deze accuraat klinisch zijn gevalideerd, zoals in de recente ADJUST-studie.19,20
Reacties