Het maligne neurolepticasyndroom bij gebruik van risperidon

Dames en Heren,

Het maligne neurolepticasyndroom (MNS) is een van de beruchtste complicaties van antipsychotica. Het syndroom wordt gekenmerkt door een vrij plotseling optreden van ernstige rigiditeit, gepaard gaande met hyperthermie en met, door algemene rabdomyolyse veroorzaakte, acute nierinsufficiëntie. Daarnaast is er sprake van bewustzijnsveranderingen en ontregeling van het autonome zenuwstelsel. Over het algemeen treedt de bijwerking op binnen enkele dagen of weken na het begin van de behandeling met het antipsychoticum of na dosisverandering. Het MNS is dosisonafhankelijk en bij bloedonderzoek kunnen, naast verhoogde activiteit van het enzym creatinekinase (CK), leukocytose en nierfunctiestoornis gevonden worden. Ongeveer 20 van de patiënten met het MNS overlijdt indien dit syndroom niet tijdig wordt herkend.1-3 De doodsoorzaak is meestal de nierinsufficiëntie met tachycardie en hyperthermie.3 4

De behandeling van een patiënt met het MNS bestaat allereerst uit het staken van de toediening van het antipsychoticum, herstel van de water- en zouthuishouding, en koeling. Medicamenteuze behandeling is mogelijk met centraal werkende parasympathicolytica, spierrelaxantia en dopamineagonisten. Het MNS wordt vooral gezien bij gebruik van klassieke antipsychotica zoals haloperidol, maar ook atypische antipsychotica kunnen deze bijwerking hebben.

In deze les beschrijven wij 3 patiënten die in een verpleeghuis zijn overleden aan het MNS door het atypische antipsychoticum risperidon. Wij willen benadrukken dat men ook bij het gebruik van atypische antipsychotica bedacht moet zijn op het optreden van het MNS.

Patiënt A, een 78-jarige demente man, was opgenomen op een psychogeriatrische afdeling in een verpleeghuis. Patiënt was verder bekend wegens decompensatio cordis. Bij de dementie stonden onrust, agressie en afasie op de voorgrond. Bij opname gebruikte hij het klassieke antipsychoticum pipamperon en furosemide. Met het eerste middel werd gestopt in verband met orthostatische hypotensie; de dosis furosemide werd verhoogd na toename van het oedeem. Vanwege de onrust kreeg patiënt oxazepam. Omdat patiënt fysieke agressie vertoonde, kreeg hij een maand later tevens risperidon; de dosering werd in 2 maanden tijd verhoogd van 1 mg naar 2 mg 2 dd. De 2 dagen daarna was patiënt beter te helpen, maar zijn loopfunctie verdween. Nog een dag later had hij pijn in armen en benen en voelde hij klam aan. Bij lichamelijk onderzoek waren er geen tekenen van een infectie; als pijnstiller werd paracetamol voorgeschreven. De volgende dag, inmiddels de 4e dag van het risperidongebruik in de dosering van 2 mg 2 dd, had patiënt een licht gedaald bewustzijn met toegenomen pijnklachten. Nader onderzoek liet een verhitte, ‘plukkerige’ man zien met onwillekeurige bewegingen, spierschokjes, subklonische peesreflexen en hyperpathie. Zijn lichaamstemperatuur was 37,5°C, bij paracetamolgebruik (dag 5). Na overleg met een neuroloog werd alle medicatie gestaakt. De als citobepaling gemeten plasma-CK-activiteit was 1417 U/l (referentie: 10-200), hetgeen de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘MNS’ ondersteunde. Gezien de slechte prognose voor deze patiënt werd in overleg met alle betrokken partijen afgezien van ziekenhuisopname. Orale behandeling met de dopamineagonist bromocriptine was gezien de sufheid niet mogelijk. Vanwege de pijn werd een symptomatische behandeling met morfine ingezet; één dag later overleed patiënt.

Patiënt B, een 76-jarige, demente verpleeghuisbewoner, had als bijkomende diagnosen ‘hypertensie’ en ‘status na polsfractuur’. Patiënt was mobiel; hij was met name in de avonduren agressief. Als onrustmedicatie gebruikte hij oxazepam 10 mg 3 dd en risperidon 1 mg 2 dd. Van beide middelen werd de dosering na opname verlaagd naar respectievelijk 10 mg 1 dd en 1 mg 1 dd. Omdat de onrust toenam, werd 2 maanden later de risperidondosering weer verhoogd naar 0,5 plus 1 mg 1 dd; later werd ook de oxazepamdosering verhoogd naar 10 mg 2 dd. Ongeveer 7 weken na de verhoging van de risperidondosering werd patiënt ziek – dit beschouwen wij als ziektedag 1. Zijn loopfunctie ging achteruit en hij had een hoogrode kleur bij een lichaamstemperatuur van 37,8°C. Hoewel hij een zeer zieke indruk maakte, werden bij lichamelijk onderzoek geen bijzonderheden gevonden. Al snel daarna daalde het bewustzijn en er ontstond weerstand en pijn bij het bewegen van de ledematen: rigiditeit. Bij longauscultatie was er wat piepen met een verlengd exspirium. Er werd een behandeling met doxycycline ingesteld; die met risperidon en oxazepam werd vanwege sufheid gestaakt. Er was echter nog steeds geen goede verklaring voor de ernstig zieke indruk die patiënt maakte. Oriënterend laboratoriumonderzoek werd aangevraagd op dag 3. Een dag later was er sprake van toegenomen rigiditeit, pijn in de benen en somnolentie. Patiënts temperatuur was 38,1°C. Omdat uitgebreid onderzoek in een ziekenhuis niet bij het afgesproken beleid paste, werd daarvan afgezien. Op dag 6 kwam de uitslag van het bloedonderzoek binnen (tussen haakjes de referentiewaarden): ureum: 17,6 mmol/l (2,5-7,5); creatinine: 89 ?mol/l (60-110); CK-activiteit: 1492 U/l; leukocyten: 16,2 × 10⁹/l (4,0-10,0), waardoor het gerezen vermoeden van MNS ondersteund werd. Er werd een symptomatische behandeling begonnen en op dag 10 overleed patiënt in het verpleeghuis.

Patiënt C, een 72-jarige, mobiele, demente vrouw, was opgenomen op de psychogeriatrische verpleegunit van een verzorgingshuis. Bij haar was een beginnende dementie op vasculaire basis gediagnosticeerd met ernstige visuele hallucinaties en misinterpretaties die voor patiënte zeer beangstigend waren en waardoor zij achterdochtig was. Verder was zij bekend wegens diabetes mellitus, polyneuropathie, hypertensie, decompensatio cordis, herseninfarcten, presbyacusis en maagklachten. Aanvankelijk functioneerde patiënte redelijk, maar na enige tijd namen de achterdocht, de hallucinaties en de angst toe. Zij kreeg een behandeling met risperidon 1 mg 2 dd, mede omdat ze van klassieke antipsychotica in het verleden parkinsonistisch geworden was: dag 1. Twee dagen later werd de toediening van risperidon weer gestaakt vanwege sufheid en rigiditeit. Ook ondervond patiënte een valincident; zij kon niet meer op haar benen staan (dag 4). Dit beeld verbeterde niet en de hallucinaties namen toe. Bij hernieuwd onderzoek werden urineretentie en coprostase gevonden, waarvoor patiënte een urinekatheter respectievelijk laxantia kreeg. Zij had een rode gelaatskleur en voelde warm aan, maar had geen koorts: de lichaamstemperatuur was 37,5°C. Er was sprake van overprikkelbaarheid en er werden spierschokjes waargenomen (dag 6). In de daaropvolgende dagen ging patiënte verder achteruit. Bij onderzoek op dag 9 had patiënte een verlaagd bewustzijn; zij voelde verhit aan, de temperatuur was 38,9°C. Urineonderzoek toonde aan dat zij een urineweginfectie had, waarvoor een antibioticum gegeven werd. Ondanks deze behandeling verslechterde het klinisch beeld: patiënte lag hevig transpirerend met een hoogrood gelaat in bed. Alhoewel rigiditeit niet echt op de voorgrond stond, werd gedacht aan het MNS, hetgeen ondersteund werd door de verhoogde CK-activiteit: 3943 U/l (referentie: 10-170) (dag 12). In overleg met de familie werd overgegaan tot terminale zorg. Orale behandeling met bijvoorbeeld bromocriptine was door het verlaagde bewustzijn niet meer mogelijk. De volgende dag overleed patiënte.

Alledrie de beschreven patiënten zijn naar alle waarschijnlijkheid overleden aan het maligne neurolepticasyndroom, hetgeen hier beschouwd kan worden als een complicatie van het atypische antipsychoticum risperidon. Ten aanzien van de incidentie van het MNS worden percentages genoemd van 0,02 tot 3,2.3-6 De diagnose kan gesteld worden op grond van de (hetero)anamnese en van onderzoek. Er moet sprake zijn van recent antipsychoticagebruik; het MNS kan veroorzaakt worden door alle antipsychotica, ook de atypische. Vaak ontstaat het MNS na kortdurend gebruik of kort na een doseringswijziging.3 4 7-9 Bij onderzoek vindt men bewustzijnsveranderingen, spierrigiditeit, hyperthermie en autonome disfunctie.10 Vaak gaan de bewustzijnsveranderingen en de spierrigiditeit vooraf aan de hyperthermie en de autonome disfunctie. Deze disfunctie uit zich in een instabiele bloeddruk of in tachycardie. Patiënten transpireren heftig en soms zijn er slikklachten.

De oorzaak van het MNS is waarschijnlijk een kritieke dopaminereceptorblokkade in het corpus striatum en de thermoregulatorische en vasomotorische centra van de hypothalamus, bij een individuele overgevoeligheid.11 Er ontstaat daardoor een extrapiramidale rigiditeit met de genoemde verschijnselen. De temperatuurstijging kan variëren van een geringe verhoging (37,5°C) tot echte hyperthermie (41,1°C).7

De criteria van de gereviseerde DSM-IV voor het MNS zijn vermeld in de tabel.12 Risicofactoren voor het ontstaan van het MNS zijn: uitputting, agitatie, dehydratie en infecties. Verder wordt er een verband gezien met snelle verhoging van de dosis van antipsychotica, het parenteraal geven van deze middelen en het optreden van extrapiramidale bijwerkingen.3 13-18 Men zou bij aanvang van een behandeling met antipsychotica de CK-activiteit bij de patiënt kunnen bepalen, aangezien het hebben van een hoge uitgangswaarde ook tot de risicofactoren lijkt te behoren.13

De behandeling van het MNS bestaat uit het staken van het antipsychoticum en het geven van vocht, het verlagen van de lichaamstemperatuur en het ondersteunen van de cardiale, respiratoire en renale functies. Om de rigiditeit te verminderen kan men atropine geven zolang de lichaamstemperatuur van de patiënt niet hoger is dan 38,5°C. Bij een temperatuur boven de 38,5°C past men liever een dopamineagonist toe, zoals bromocriptine 2,5-5 mg 2-6 dd, een spierverslappend benzodiazepine en/of het spierrelaxans dantroleen.4 Bij onvoldoende effect is elektroconvulsieve therapie geïndiceerd.4 7

Er is een opvallende discrepantie tussen de klinisch ernstig zieke indruk die de hier beschreven patiënten maakten en het vrijwel ontbreken van afwijkingen bij fysisch-diagnostisch onderzoek. Ook de relatief lage lichaamstemperatuur die wij in de eerste ziektedagen vaststelden, is opvallend te noemen. Er zijn echter wel meer casuïstische mededelingen verschenen over MNS zonder hyperthermie bij aanvang.19-21

Bij patiënt A stond pijn in eerste instantie op de voorgrond. Ter bestrijding van de extreme pijn bij aanraken was uiteindelijk morfine nodig. Ook bij patiënt B ontstond er pijn. Over deze pijn is in de literatuur vrijwel niets te vinden.8 9 18 22-26 Het is denkbaar dat de rabdomyolyse pijn veroorzaakt. Wij vonden slechts 2 artikelen over het MNS waarin dit symptoom genoemd wordt.27 28 Ook zijn er patiënten beschreven die bij gebruik van cholesterolsyntheseremmers (fibraten en statinen) myalgie en een fors verhoogde CK-activiteit hadden.29 30

Bij patiënt B ontwikkelde zich het MNS, achteraf gezien, al vanaf dag 1. De leukocytose van 16,2 × 10⁹/l past bij de criteria voor het MNS (zie de tabel). Als de CK-activiteit niet was bepaald, hadden de verschijnselen gemakkelijk aan een infectie toegeschreven kunnen worden. Deze valkuil wordt ook door anderen beschreven; zo werden de klinische diagnosen ‘urineweginfectie’ en ‘pneumonie’ weerlegd door de urinekweek en de thoraxröntgenfoto.31 32 Hoewel het niet noodzakelijk is een verhoging van de CK-waarde te vinden alvorens de diagnose ‘MNS’ te mogen stellen, heeft de bepaling van deze waarde bij patiënt B wel geleid tot de juiste diagnose.33

Het gebruik van doxycycline is vermeldenswaardig. Dit middel kan verhoging van risperidonspiegels veroorzaken en daarmee bijdragen tot het ontstaan van het MNS. Doxycycline remt het cytochroom-P450-iso-enzym CYP3A4 en dit iso-enzym is naast CYP2D6 betrokken bij de metabolisering van risperidon.

Zoals al eerder gemeld, kunnen met name doseringswijzigingen het ontstaan van het MNS initiëren. Deze bijwerking is niet terug te vinden in de leerboeken. Overigens kan dit effect ook optreden bij de combinatie van fluvoxamine en risperidon.34

De voorgeschiedenis van patiënt C vermeldde dat zij extrapiramidale bijwerkingen van antipsychotica had ondervonden. Onder andere om die reden gaf men haar risperidon, in de hoop die bijwerkingen te voorkomen. Echter, in een casuïstische mededeling over het MNS in samenhang met risperidon hadden de 6 beschreven patiënten allen extrapiramidale bijwerkingen ondervonden en enkelen hadden ook MNS in de voorgeschiedenis.28 De uitspraak dat atypische antipsychotica van de nieuwe generatie te verkiezen zijn boven de klassieke vanwege het gunstiger bijwerkingenprofiel, behoeft meer nuancering, gezien de ziektegeschiedenissen van onze 3 patiënten.35

Dames en Heren, het MNS is een beruchte complicatie van antipsychotica. Ook de relatief veilig geachte atypische antipsychotica kunnen deze potentieel letale bijwerking hebben. Het herkennen van de eerste symptomen is daarbij van groot belang; men moet niet te snel aan een infectie denken als oorzaak van temperatuurverhoging, pijn en malaise. Bij patiënten die klassieke of atypische antipsychotica gebruiken en daarbij ziek worden met wisselend bewustzijn, zweten en rigiditeit, moet daarom de CK-activiteit bepaald worden. Daarmee wordt de diagnostiek verbeterd en wordt onderrapportage van het MNS bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb voorkomen. Ook onbegrepen pijn bij deze patiënten kan een alarmsignaal zijn dat duidt op het MNS.

L.Zegerius, neuroloog, gaf commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.