Succesvolle elektroconvulsietherapie bij een zwangere vrouw met het maligne neuroleptica-syndroom

Inleiding

Het is bekend dat neuroleptica kunnen leiden tot een ernstig beeld dat gekenmerkt wordt door bewustzijnsstoornissen, extrapiramidale symptomen en vegetatieve verschijnselen. Dit beeld staat bekend als het maligne neuroleptica-syndroom (MNS) en kan zeer moeilijk te behandelen zijn. De behandeling met elektroconvulsietherapie is uit de literatuur bekend. Slechts éénmaal werd het MNS tijdens zwangerschap beschreven.

Besproken wordt een casus van een jonge, zwangere vrouw, bij wie elektroconvulsietherapie succesvol kon worden toegepast.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 27-jarige vrouw, 18 weken gravida, werd poliklinisch gezien door de neuroloog wegens tintelingen in het linker onderbeen, een doof gevoel in de rechter mondhoek en buien met ‘zomaar huilen of giechelen’. De voorgeschiedenis vermeldde vage onderbuiksklachten, een curettage en een tentamen suicidii. Bij algemeen onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Het EEG liet aspecifieke afwijkingen zien, met rechts pariëtaal wat trage activiteit. Het computertomogram van het cerebrum was normaal.

Ter evaluatie werd patiënte opgenomen op de afdeling neurologie (dag 1), alwaar na een periode van ontremd gedrag, op dag 2 een wisselend bewustzijn, desoriëntatie, verwardheid en chaotisch gedrag ontstonden. De geconsulteerde psychiater liet patiënte diezelfde dag nog overplaatsen naar de afdeling psychiatrie, waar zij clorazepinezuur en oxazepam kreeg voorgeschreven. Ook werd 1 keer thioridazine 25 mg per os gegeven.

Op dag 3 werden verder toegediend: clorazepinezuur 10 mg, 2 keer thioridazine 25 mg, oxazepam 50 mg en 2 keer zuclopentixol 50 mg i.m., doch zonder het gewenste effect. Op dag 4 ontstonden geringe extrapiramidale symptomen, waarvoor per os biperideen 2 mg werd gegeven en op dag 5 nog eens 5 mg i.v. Op dag 6 ontstond een torticollis na haloperidol 5 mg i.m. Toen op dag 7 nog eens haloperidol werd gegeven (2,5 mg), trad een ernstige, wisselende rigiditeit van het gehele lichaam op, met voorts een ernstige hypersalivatie. De lichaamstemperatuur steeg op dag 9 tot 38,7°C en het bewustzijn verminderde. De creatinine-kinase (CK)-activiteit in het serum bedroeg toen 243 Ul (normaal: 10-115). Er werden geen neuroleptica meer gegeven en de diagnose ‘maligne neuroleptica-syndroom’ werd vermoed.

Op dag 10 werd gestart met bromocriptine (2,5 mg 3 dd per os). De CK-waarde bedroeg toen 989 Ul. De algehele toestand verslechterde echter en toen bovendien een aspiratiepneumonie ontstond, werd patiënte op dag 14 overgeplaatst naar de intensive care-afdeling, waar gestart werd met de toediening van clonazepam en cefuroxim. Laboratoriumonderzoek liet toen een normaal leukocytengetal en differentiatiebeeld zien, een normale calciumconcentratie en normale serumleverenzymwaarden.

Ten gevolge van slikstoornissen, aspiratiepneumonie en ernstige rigiditeit ontstond een respiratoire insufficiëntie met bij uitzuigen van de luchtwegen bradycardieën en een enkele keer een asystolie, waardoor patiënte op dag 17 moest worden beademd. Er was sprake van een verlaagd bewustzijn. rigiditeit en een evidente vegetatieve instabiliteit, met wisselende temperatuurstijgingen tot 39,8°C, paroxismale hypersalivatie en hevige transpiratie. Op dag 16 werd gestart met de toediening van dantroleen 60 mg24 h i.v., na een bolustoediening van 20 mg in 1 h. Van dag 21 tot dag 35 werd dantroleen 360 mg24 h gegeven, waarna het mogelijk bleek de dosering te verlagen. De bromocriptine- en biperideentoediening werden afgebouwd. Evidente temperatuurstijgingen traden niet meer op, doch er bleef een ernstig verlaagd bewustzijn met vegetatieve instabiliteit bestaan. Elektroconvulsietherapie (ECT) werd onverantwoord geacht, in verband met frequent optredende asystolieën, met gevaar voor hypoxie bij het kind.

Op dag 50 trad opnieuw hoge koorts op zonder aantoonbare infectiehaard en werd er weer gestart met de toediening van dantroleen i.v. (20 mgh met bolussen van 20 mg tussendoor bij temperatuurpieken). Er trad geen echte verbetering op: de temperatuur daalde weliswaar, maar het verlaagde bewustzijn, de rigiditeit en enkele vegetatieve verschijnselen bleven voortduren. Gezien de vorderende zwangerschap en de voor de vrucht mogelijk toxische hoge doseringen dantroleen, werd ondanks de persisterende vegetatieve instabiliteit op dag 72 gestart met ECT. Patiënte was toen 29 weken en 3 dagen zwanger en leed reeds 9 weken aan het MNS. De ECT werd goed verdragen door zowel de moeder als het ongeboren kind (geobserveerd met cardiotocografie tijdens ECT en echografie om de 7 dagen). Patiënte had 15 ECT-sessies nodig voor een volledig herstel (waarvan 12 sessies vóór en 3 sessies ná de partus). De eerste 8 sessies vonden dagelijks plaats, terwijl de daaropvolgende ECT's wisselend met 1-2 dagen tussenpoos werden toegediend. Vóór iedere sessie werden thiopental 125 mg en succinylcholine 35 mg toegediend. Na 6 ECT-sessies verminderden zowel de rigiditeit als de vegetatieve verschijnselen en reageerde patiënte weer op de omgeving, zij het ongeremd en agressief. Na 11 ECT's waren de reacties rustiger.

Op dag 88 beviel patiënte vaginaal, zonder complicaties, na een koortspiek van 39°C bij een leukocytengetal van 23 x 10⁹l en 5 staven in het differentiatiebeeld. Het gezond geboren meisje woog 1790 g en had een Apgar-score van 8 en 9 na respectievelijk 1 en 5 min, bij een termijn van 31 47 weken. Het kind hoefde niet te worden beademd en had geen sepsis. Het kreeg profylactisch antibiotica en vanaf de 2e dag fototherapie in verband met een hoge bilirubineconcentratie. De leverfunctiewaarden van het kind waren normaal. Patiënte werd op dag 105 overgeplaatst naar de psychiatrische afdeling van onze kliniek, waar zij na enkele weken in redelijke toestand ontslagen werd, samen met haar gezonde dochter.

Beschouwing

Maligne neuroleptica-syndroom

Het MNS is een levensbedreigende toestand, waarvan het klinische beeld wordt gekenmerkt door bewustzijnsstoornissen, extrapiramidale symptomen en vegetatieve verschijnselen. Een dergelijk beeld werd reeds beschreven vóór de intrede van neuroleptica in het medicamenteuze arsenaal. Er zijn beschrijvingen van Calmeil uit 1832, van Bell uit 1849 en van Stauder uit 1934, welke laatste de term ‘letale katatonie’ introduceerde.1-3

In 1960 toonden Delay en Deniker de relatie tussen MNS en het gebruik van neuroleptica aan.4 Grotere onderzoeken van het MNS zijn die van Caroff in 1980 (60 patiënten) en Pearlman in 1986 (320 patiënten).56 Slechts éénmaal werd het ziektebeeld beschreven tijdens de zwangerschap.7

Het klinische beeld kan met de volgende punten worden samengevat, waarbij het sterk wisselende karakter van de symptomen kenmerkend is:89

– ontstaan binnen 10 dagen na het begin van een behandeling met neuroleptica;

– hyperthermie (rectale temperatuur > 38°C);

– symptomen van vegetatieve dysregulatie (met name hypersalivatie, transpireren, brady- en tachycardieën);

– extrapiramidale symptomen (met name rigiditeit); en

– bewustzijnsveranderingen (schemertoestanden, epileptische insulten, delier, coma).

De frequentie van het MNS onder neurolepticagebruikers varieert in de literatuur van 0,07 tot 1,4.1011 Hiervan treedt 16 op boven de leeftijd van 80 jaar.812 De man-vrouwverhouding is 3:2.68

Er is een verband tussen MNS en affectieve stoornissen (40 van de gevallen van MNS komt voor bij patiënten met dat soort stoornissen),68 doch opgemerkt moet worden dat patiënten met affectieve stoornissen vaak ook neuroleptica gebruiken. MNS wordt over het algemeen ondergediagnostiseerd.13 De sterfte door MNS was in 1980 nog 22, doch in 1986 4.6

De etiologie betreft vooral de luxerende medicatie, waarbij neuroleptica de belangrijkste oorzaak zijn voor het ontstaan van een MNS.8 Het neurolepticum dat het frequentst MNS veroorzaakt is haloperidol.1415 De hoge frequentie waarin haloperidol wordt gebruikt en de toegepaste dosering (vaak ten onrechte hoger dan bij andere neuroleptica) relativeren echter dit verband. De tabel geeft de luxerende medicatie. Risicofactoren als agitatie, uitputting, vocht- en elektrolytstoornissen, organisch psychosyndroom en een shift in de verhouding van de neurotransmitters dopamine en acetylcholine, spelen een rol in de pathofysiologie.16

Er is geen sluitende hypothese voor het ontstaan van een MNS. In de literatuur worden de volgende concepten genoemd:17-20

– de ‘kwetsbaarheid’ van de patiënt (welke in het centrale zenuwstelsel de verhouding tussen dopamine en acetylcholine zou verstoren);

– de centrale-dopaminehypothese (die de hypertonie, de hyperthermie en de reactie op dopaminerge medicatie zou kunnen verklaren);

– de perifere-calciumhypothese (die de bij deze patiënten frequent optredende hypercalciëmie verklaart); en

– de bèta-endorfinehypothese, die via remming van acetylcholinesterase op de motorische eindplaat een toename van de contractiliteit in de spieren verklaart.21

Voor iedere hypothese kunnen ondersteunende aanwijzingen worden gevonden, maar elke hypothese kan slechts een deel van het ziektebeeld verklaren. Voor ondersteuning van de diagnose MNS zijn geen specifieke laboratoriumbepalingen voorhanden. Wel is er een aantal variabelen waarmee het ziektebeeld gevolgd kan worden: calcium, alkalische fosfatase, alanine-aminotransferase, aspartaat-aminotransferase, lactaatdehydrogenase en vooral CK.22 Differentiaal-diagnostisch moeten de volgende ziektebeelden worden overwogen: acute letale katatonie, maligne hyperthermie, heliosis (zonnesteek) en MNS-achtige syndromen. Acute letale katatonie treedt spontaan op, zonder voorafgaand neurolepticagebruik, bij patiënten met als prodromi 2 weken tot 2 maanden bestaande gedrags- of persoonlijkheidsveranderingen, waarbij angst, opwinding en (zelf)destructief gedrag frequent voorkomen. De oorzaak ligt in het psychiatrisch beeld zelf of in een organisch psychosyndroom, en niet in de medicatie. De therapie bestaat uit neuroleptica (soms geven deze verergering), en ook zijn goede effecten beschreven van elektroconvulsietherapie. Maligne hyperthermie treedt op tijdens het inleiden van een narcose met depolariserende spierverslappers. Klinisch lijken MNS, acute letale katatonie en maligne hyperthermie zeer veel op elkaar; essentieel verschillend is de oorzaak.23-25

Het beloop van het MNS-beeld wisselt nogal. MNS begint ongeveer 1-3 dagen na de toediening van neuroleptica en duurt gemiddeld 7-14 dagen (soms 28).26 Zeer zelden duurt het langer, doch enkele gevallen van 6-8 maanden zijn beschreven. De symptomen ontwikkelen zich snel, afhankelijk van de dosis en van de potentie van het luxerende neurolepticum.27 Het beeld is onvoorspelbaar en heeft een zeer wisselend beloop. Complicaties die gezien worden, zijn: rhabdomyolyse, gedissemineerde intravasale stolling, pulmonale problemen, infecties, aritmie, nierinsufficiëntie, contracturen, decubitus en myocardinfarct.

‘Milde’ MNS (temperatuur 28 Bij een ‘ernstige’ MNS is dantroleen 2-3 mg kg i.v. aangewezen (een perifere spierverslapper, waarvan een eventuele centrale werking vooralsnog onduidelijk is), tot maximaal 10 mgkg24 h.2028 Soms kunnen benzodiazepinen worden gegeven, doch het effect hiervan is wisselend.2028 De toepassing van ECT (veelal bilateraal, soms unilateraal) is eveneens werkzaam gebleken; de gevaren van aritmie of hyperkaliëmie maken dat deze therapie vaak als laatste keus wordt vermeld. Groot voordeel van deze therapie is dat het MNS verdwijnt en tegelijk het onderliggende psychiatrische ziektebeeld verbetert.

Tot nu toe is er slechts 1 casus beschreven van een zwangere vrouw met MNS; de therapie was alleen medicamenteus.7 Er lijkt geen verband te zijn tussen MNS en zwangerschap. ECT kan tijdens zwangerschap veilig worden toegepast en is zelfs verricht bij zwangerschappen met obstetrische complicaties of bijkomende ziekten.29-31

Bespreking van de casus

De voorgeschiedenis van patiënte met progressieve psychische symptomen roept de vraag op of we hier niet eerder met een casus van acute letale katatonie te doen hebben dan met een MNS.24 Ook de goede reactie op ECT pleit voor de diagnose ‘acute letale katatonie’. De toch zeker ook aannemelijke luxatie van het beeld door 2 achtereenvolgende intramusculaire injecties met haloperidol maakt echter een MNS weer waarschijnlijker. Ook de van begin af aan sterke extrapiramidale verschijnselen bij patiënte pleiten voor de diagnose MNS.925 De beschrijvingen van Castillo et al. brachten ons ertoe de diagnose MNS te prefereren.25

Een ander discussiepunt is de vraag of ECT bij patiënte werkelijk de bepalende factor is geweest waarmee het ziektebeeld kon worden beëindigd. In hoeverre speelt de extreem langdurig toegepaste hoge dosering dantroleen hierin een rol? En is er mogelijk toch invloed geweest van de zwangerschap (of de partus) op het ziektebeeld? Vastgesteld kan worden dat patiënte (die ruim 10 weken comateus was) tot het begin van de ECT therapieresistent bleef. Na 6 ECT's waren er duidelijk tekenen van verbetering: afname van de rigiditeit, vermindering van de vegetatieve symptomen en een verbeterd bewustzijn. Na 11 ECT's verbeterde ook het gedrag.3233