Inhalatiecorticosteroïden en de groei van kinderen met astma

Inhalatiecorticosteroïden (ICS) zijn bijzonder effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van astma bij kinderen.12 In het laatste decennium is het gebruik van deze middelen bij kinderen sterk toegenomen, zowel in de tweede als in de eerste lijn.3 In de nieuwe standaarden van zowel huisartsen als kinderartsen voor behandeling van astma bij kinderen zijn ICS op dit moment de middelen van eerste keus bij kinderen met astma die medicamenteuze onderhoudsbehandeling nodig hebben.45 Er dient rekening mee te worden gehouden dat er naast de beoogde pulmonale effecten van ICS ook effecten kunnen zijn op andere orgaansystemen, zoals de hypothalamus-hypofyse-bijnierschorsas, het botmetabolisme en de groei.6-8 Klinisch relevante bijwerkingen op de bijnierfunctie en de botopbouw komen bij kinderen (vrijwel) nooit voor en zullen in dit artikel verder buiten beschouwing worden gelaten.910

Er bestaat veel belangstelling voor en zorg over de eventuele effecten van ICS op de groei van kinderen met astma. Vooral de laatste jaren zijn veel nieuwe gegevens over dit onderwerp bekend geworden. In dit artikel wordt hiervan een overzicht gegeven, gevolgd door een advies voor het volgen van de groei van kinderen met astma tijdens onderhoudsbehandeling met ICS.

effect van inhalatiecorticosteroïden op lengtegroei

Retrospectieve onderzoeken

In 1988 werd voor het eerst de aandacht gevestigd op een mogelijke groeivertraging bij met ICS behandelde kinderen. In dit onderzoek hadden de 81 kinderen die behandeld waren met beclometason een lichaamslengte die gemiddeld ruim 0,5 standaarddeviaties (SD) lager lag dan die van de 249 kinderen met astma die niet met ICS waren behandeld.11 In dit onderzoek was echter niet gecorrigeerd voor de ernst van het astma. In die tijd werden ICS vooral voorgeschreven aan kinderen met ernstig astma. Het is bekend dat kinderen met deze aandoening in de prepuberale jaren wat langzamer groeien en dat zij wat later in de puberteit komen dan hun gezonde leeftijdsgenoten; ook is gebleken dat dit effect sterker is naarmate het astma ernstiger is.1213 Het vinden van een verminderde lengtegroei bij kinderen met astma die worden behandeld met ICS kan dus een gevolg zijn van (de ernst van) de ziekte zelf, van de behandeling met ICS, of van een combinatie daarvan. Dit probleem bemoeilijkt de interpretatie van gegevens uit alle onderzoeken die niet als een gerandomiseerd, prospectief klinisch onderzoek zijn opgezet. Een groot aantal van deze onderzoeken is verwerkt tot een meta-analyse waarin men, rekening houdend met de zojuist gemelde tekortkomingen, heeft geconcludeerd dat er geen aanwijzingen bestaan dat ICS in een dosis 14

In casuïstische mededelingen is inmiddels aannemelijk gemaakt dat tijdens behandeling met ICS een klinisch belangrijke groeivertraging kan optreden die vermindert of verdwijnt na staken van het ICS-gebruik. Een dergelijke groeiremming is beschreven voor alledrie in Nederland geregistreerde ICS (beclometason, budesonide, fluticason)15-18 en wordt beschouwd als een uiting van idiosyncrasie (verhoogde gevoeligheid voor de systemische groeiremmende effecten van ICS bij individuele patiënten).

Prospectieve onderzoeken

Pas in het begin van de jaren negentig is men begonnen met het doen van prospectieve onderzoeken die specifiek gericht zijn op het bestuderen van de groei van kinderen met astma tijdens behandeling met ICS. Deze onderzoeken kunnen worden verdeeld in die met een korte termijn (weken tot maanden), die met een middellange termijn (6-36 maanden) en die met een lange termijn (waarin patiënten worden gevolgd tot de jongvolwassen leeftijd, waarop de uiteindelijke lichaamslengte is bereikt). Ze worden hier uitgebreider besproken:

- Kortetermijnonderzoeken: knemometrie. Een knemometer is een meetinstrument waarmee de lengte van het onderbeen met een nauwkeurigheid van 0,1 mm gemeten kan worden.19 Herhaaldelijk uitgevoerde knemometrische metingen geven een bijzonder nauwkeurige indruk van de groei van het onderbeen over een termijn van weken tot maanden, en van het effect van ICS hierop.20 Omdat groei eerder stapsgewijs dan vloeiend plaatsvindt,21 kan de lengtegroei van kinderen op middellange en lange termijn echter niet worden voorspeld uit knemometrische gegevens.22 Er zijn 5 onderzoeken verricht waarin de kortetermijngroei van kinderen met astma is gevolgd met de knemometer tijdens ICS-behandeling respectievelijk placebogebruik; de resultaten zijn samengevat in figuur 1. Alle ICS kunnen leiden tot een verminderde lengtegroei van het onderbeen, waarbij hogere doses leiden tot meer groeivertraging dan lagere doses, en beclometason meer groeivertraging lijkt te veroorzaken dan vergelijkbare doses budesonide of fluticason.23-27

- Middellangetermijnonderzoeken. In 4 recentelijk gepubliceerde gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken is het effect van (maandenlange) onderhoudsbehandeling met beclometason (400 ?g/dag) op de groei van kinderen met astma bestudeerd.28-31 Ondanks het feit dat het hier ging om kinderen van sterk verschillende leeftijden zijn de resultaten bijzonder consistent (figuur 2). Tijdens behandeling met beclometason groeiden de kinderen circa 1 cm per jaar minder hard dan tijdens behandeling met theofylline,28 placebo29 of salmeterol.30 31 In 1 van de 4 onderzoeken werden uitsluitend kinderen in de prepuberale periode bestudeerd.29 Dit is een voordeel omdat groei tijdens de puberteit tussen individuen sterk kan verschillen, hetgeen het moeilijker maakt om een effect van ICS op de groei te kunnen onderscheiden. In 2 prospectieve onderzoeken werd het effect onderzocht van budesonide (400-800 ?g/dag, gedurende 1,5-8 jaar) op de groei, vergeleken met dat van behandeling met cromoglicinezuur of bronchusverwijders; in geen van beide onderzoeken werd verminderde lengtegroei tijdens budesonidetherapie gevonden.3233 In het ene onderzoek werden echter veel pubers onderzocht,32 het andere onderzoek was niet geblindeerd en niet gerandomiseerd van opzet.33 In 2 onderzoeken werd tijdens behandeling met fluticason (100-200 ?g/dag) gedurende 1 jaar geen effect op de lengtegroei gevonden, vergeleken met behandeling met placebo,34 of met cromoglicinezuur.35

- Langetermijnonderzoeken: eindlengte. Als kinderen tijdens onderhoudsbehandeling met ICS een verminderde lengtegroei vertonen, hoeft dit geen probleem te zijn wanneer dit groeiremmende effect tijdelijk is en gevolgd wordt door een fase van inhaalgroei. Uiteindelijk gaat het om de eindlengte op jongvolwassen leeftijd.36 De meeste kinderen met astma bereiken een normale eindlengte, zelfs na langdurige behandeling met laag gedoseerde oraal toegediende corticosteroïden.37 Recentelijk is in een ‘abstract’ gerapporteerd dat de bereikte eindlengte van kinderen die gedurende 7-11 jaren met budesonide (250-850 ?g/dag) waren behandeld, niet afweek van de eindlengte die was verwacht op grond van de lichaamslengten van hun ouders.38

verschillen tussen inhalatiecorticosteroïden

Effecten van ICS op de groei zijn afhankelijk van de relatieve sterkte van de corticosteroïdeffecten van de verschillende geneesmiddelen in samenhang met de systemische beschikbaarheid. Deze laatste wordt bepaald door de depositie van het ICS in de mond-keelholte (vanwaaruit het geneesmiddel wordt geresorbeerd, waarna het via passage en omzetting door de lever systemisch beschikbaar komt) en de depositie in de luchtwegen (vanwaaruit een klein deel van het geneesmiddel direct in de systemische circulatie geresorbeerd wordt). Een uitgebreid overzicht over deze materie is recentelijk gepubliceerd;8 wij volstaan hier met enkele samenvattende opmerkingen over de momenteel beschikbare ICS.

Van beclometason is een groter deel systemisch beschikbaar dan van de beide andere ICS, als gevolg van relatief minder sterke omzetting in inactieve metabolieten door de lever. Van fluticason en budesonide is via deze weg een gering deel systemisch beschikbaar. Van klinisch meer belang lijken dan ook de in de long neergeslagen dosis en de resorptie in het longvaatbed, waarbij lokale farmacokinetiek (lipofilie, halfwaardetijd en omzetting in inactieve metabolieten ter plaatse) een rol speelt. Naast deze factoren zijn uiteraard ook de eigenschappen van de inhalator en individuele inhalatietechniek belangrijk. Deze veelheid van factoren maakt het moeilijk om in klinisch onderzoek verschillen tussen ICS aan te tonen dan wel uit te sluiten.8

advies voor de praktijk

De gegevens over beïnvloeding van lengtegroei door ICS zijn niet beslissend. Het wachten is vooral op meer goede onderzoeken naar de eindlengte van kinderen die jarenlang met ICS zijn behandeld. Door de slechte naam (‘hormoonpreparaten’) die ICS bij leken vaak hebben, bestaat er vaak een, al dan niet uitgesproken, aversie tegen deze geneesmiddelen. Door dit probleem in een open gesprek, met juiste informatie, toe te lichten, kan men deze aversie vaak reduceren. Zeker in het begin van een behandeling dient extra tijd ingepland te worden voor voorlichting over de ziekte astma en de behandeling daarvan, inclusief de voor- en nadelen van behandeling met ICS.

Uit Nederlands onderzoek naar de groei van 120 kinderen met astma die behandeld werden met ICS zijn de volgende resultaten naar voren gekomen. De meeste kinderen groeiden normaal tijdens een onderhoudsbehandeling met ICS. Bij ongeveer 30 van de kinderen werd enige groeiremming gezien, terwijl bij ongeveer 20 juist een groeiversnelling optrad wanneer zij met ICS behandeld werden. Bij 2 van de met ICS behandelde kinderen met astma ontstond een aanzienlijke groeivertraging (> 0,25 SD-score per jaar), die bijna altijd in de eerste 3 maanden van behandeling zichtbaar werd.39

Wij menen daarom dat bij alle kinderen bij wie een behandeling met ICS wordt begonnen, lengtemeting na 3 maanden plaats dient te vinden; op deze wijze is binnen 1 jaar een eventueel optredende afbuiging van de lengtegroeicurve zichtbaar. Lengtegroei kan het best gevolgd worden door middel van de nieuwe groeicurven waarin SD-scores zijn verwerkt. Als er een groeivertraging bestaat van > 0,25 SD-score binnen 1 jaar dient het gebruik van ICS te worden heroverwogen, waarbij de nadelen van de behandeling (afnemende lengtegroei) moeten worden afgewogen tegen de voordelen (effectiefste behandeling van astma). Bij een overmatig afbuigende lengtegroeicurve kan een behandeling met ICS worden vervangen door therapie met bijvoorbeeld cromoglicinezuur, nedocromil en/of theofylline. Wij achten het wenselijk dat deze beslissing wordt genomen in overleg met of door de kinderarts. Volgens onze ervaring is het resultaat van deze overweging echter dat, zelfs als de lengtegroei aanzienlijk afneemt, de behandeling met ICS niet wordt stopgezet. De reden is dat de bijwerking vooral optreedt bij kinderen met een ernstige vorm van astma voor wie ICS-gebruik de enige voldoende effectieve behandelvorm is.