Klinische effectiviteit en bijwerkingen van inhalatiecorticosteroïden bij astma

Zie ook de artikelen op bl. 1405, 1413, 1417 en 1422.

Asthma bronchiale is een frequent voorkomende aandoening, die klinisch gekenmerkt wordt door perioden van gegeneraliseerde luchtwegobstructie, uitgelokt door allergene en niet-allergene prikkels. Het pathologisch substraat wordt gevormd door een chronisch inflammatoir proces in de luchtwegen, hetgeen leidt tot bronchiale hyperreactiviteit.

Inhalatiecorticosteroïden (ICS) onderdrukken dit inflammatoire proces zeer effectief.12 Deze medicamenten vormen intussen de hoeksteen van de hedendaagse medicamenteuze therapie bij patiënten met astma.34 De twee in Nederland gebruikte preparaten zijn beclometason en budesonide.

In de (inter)nationale consensusvorming wordt geadviseerd om ICS al in een vroeg stadium van astma te gebruiken. Daarnaast neigt men ertoe om vrij hoge doseringen te geven en deze gedurende lange tijd voor te schrijven. In dit verband is de laatste tijd opnieuw de aandacht gevestigd op de mogelijke systemische bijwerkingen van deze preparaten, zoals bijniersuppressie, veranderingen in botstructuur en botmetabolisme, en afname van lengtegroei bij kinderen.56

In dit artikel worden de klinische effectiviteit en de belangrijkste systemische bijwerkingen besproken, alsmede de onderlinge vergelijkbaarheid van deze medicamenten bij de behandeling van patiënten met astma.

Klinische effectiviteit

Onderhoudsbehandeling met ICS resulteert in een afname van de bronchiale hyperreactiviteit, gemeten door provocatie met farmacologische prikkels (zoals histamine en methacholine), fysische prikkels (mist, koude lucht, inspanning), en allergenen. Het resultaat is een verbetering van de longfunctie en een afname van de dagelijkse en de dag-tot-dag-piekstroom-variatie. Klinisch komt dit tot uitdrukking in een vermindering van klachten en een gereduceerd gebruik van symptomatische (bronchusverwijdende) therapie.

In dit opzicht zijn ICS superieur ten opzichte van bronchusverwijdende therapie zoals geïnhaleerde ?₂-sympathicomimetica en orale theofylline-preparaten. Dit geldt ook ten opzichte van andere vormen van anti-inflammatoire medicatie zoals cromoglicinezuur en nedocromil.

De gemiddelde dosering van ICS bij volwassenen is 800-1200 µgdag en bij kinderen 200-800 µgdag. De dosis dient echter aangepast te worden aan de ernst van het astma. Dit betekent dat doseringen tussen 200 en 3200 µgdag adequaat kunnen zijn.

Lange-termijnonderzoeken

Het protectieve effect van ICS is ook gebleken uit onlangs gepubliceerde lange-termijnonderzoeken. Twee onderzoeken werden verricht bij patiënten met relatief licht astma.78 Juniper et al. onderzochten de effecten van behandeling met budesonide (400 µgdag) gedurende een jaar bij astmatici met een expiratoir 1-seconde volume (FEV₁) van circa 90 van de voorspelde waarde.7 Deze behandeling resulteerde in een aanzienlijke vermindering van de hyperreactiviteit, samengaand met een afname van symptomen (kortademigheid 's nachts en 's ochtends vroeg, beperkingen in dagelijkse activiteiten, produktie van sputum), gebruik van ?₂-sympathicomimetica en exacerbatie-frequentie. Deze verbetering trad vooral op in de eerste 3 maanden. Dergelijke veranderingen werden ook vastgesteld na behandeling met budesonide (1200 µgdag) gedurende 2 jaar bij patiënten met een FEV₁ van circa 87 van voorspeld.8

Bij astmapatiënten met een ernstiger mate van luchtwegobstructie (FEV₁ gemiddeld 64 van voorspeld) werden soortgelijke effecten vastgesteld in een onlangs gepubliceerd Nederlands multicentrisch onderzoek.9 Hieruit bleek dat behandeling met beclometason (800 µgdag) gedurende 2,5 jaar betere resultaten gaf dan geïnhaleerde bronchusverwijders. Gunstige veranderingen werden vastgesteld van verloop van bronchiale hyperreactiviteit, longfunctie, klachten en exacerbatiefrequentie.

Dergelijk onderzoek is ook verricht bij astmapatiënten (gemiddelde FEV₁ 67 van voorspeld) bij wie gedurende 2 jaar een versnelde achteruitgang in longfunctie was vastgesteld (namelijk een afname van de FEV₁ met meer dan 80 mljaar) tijdens gebruik van bronchusverwijders continu of naar behoefte.10 Toevoeging van beclometason (800 µgdag) gedurende 2 jaar resulteerde in een afname van de bronchiale hyperreactiviteit.11 Gedurende de eerste 6 maanden werd een verbetering van het verloop van het FEV₁ vastgesteld. In de daaropvolgende 1,5 jaar trad weer een achteruitgang op, die echter minder uitgesproken was dan in de periode voor het starten van de behandeling met beclometason.

Ook bij kinderen met astma is het gunstige effect van ICS beschreven. Van Essen-Zandvliet et al. toonden aan dat behandeling gedurende bijna 2 jaar met budesonide (600 µgdag), gecombineerd met een bronchusverwijder, betere resultaten gaf dan met een bronchusverwijder alleen.12

Resumerend wordt uit deze onderzoeken bij volwassenen en kinderen met astma duidelijk dat langdurige toediening van ICS zeer effectief is in termen van verloop van bronchiale hyperreactiviteit, longfunctie en symptomen. Dit geldt voor zowel patiënten met licht als met ernstiger astma.

Vergelijking tussen beclometason en budesonide

Er bestaan duidelijke verschillen tussen beclometason en budesonide met betrekking tot het metabolisme. Beclometason wordt in de long gehydrolyseerd tot beclometason-17-monopropionaat (17-BMP), dat een grotere anti-inflammatoire werking heeft dan beclometason. Afbraak van budesonide vindt niet plaats in de long. Ook in de lever wordt beclometason omgezet in 17-BMP. In de lever worden 17-BMP en budesonide snel en bijna volledig omgezet in nauwlijks of niet actieve metabolieten. Budesonide wordt 2-4 maal zo snel omgezet als 17-BMP.13

De lokale anti-inflammatoire activiteit van de twee preparaten is vergeleken in modelsystemen zoals de cutane vasoconstrictie-test bij mensen en de mate van remming van oedeem bij proefdieren.1415 Hierbij werd een 2-4 maal zo hoge activiteit van budesonide vastgesteld. Vergelijkend onderzoek tussen budesonide en 17-BMP, de actieve metaboliet van beclometason, is echter niet verricht.

In hoeverre deze verschillen ook klinisch van belang zijn, is op te maken uit onderzoeken naar de onderlinge vergelijkbaarheid van de klinische effectiviteit van beclometason en budesonide. Bij volwassenen werden in 5 onderzoeken beclometason en budesonide met elkaar vergeleken in dezelfde doseringen en toedieningsvormen.16-20 Uit deze onderzoeken blijkt dat beclometason en budesonide over een breed doseringsinterval (van 400 tot 1500 µg) even effectief zijn met betrekking tot verloop van longfunctie, piekstroom, symptoomscores en ?₂-sypathicomimeticagebruik. In andere onderzoeken werd meestal een vergelijking gemaakt tussen beclometason zonder en budesonide met gebruik van een voorzetstuk. Rekening houdend met een verschil in depositie in de luchtwegen en met de verschillende doseringen bleek geen verschil in klinische effectiviteit tussen de twee preparaten bij volwassenen. Bij kinderen werd in één onderzoek gelijke doses van beclometason en budesonide toegediend in aërosolvorm zonder voorzetstuk.21 Hierbij werden geen verschillen in klinische effectiviteit waargenomen. Dit geldt ook voor andere onderzoeken, waarin beclometason zonder, en budesonide met voorzetkamer met elkaar werden vergeleken.

Geconcludeerd kan worden dat de verschillen tussen beclometason en budesonide in graadmeters van lokale anti-inflammatoire activiteit niet leiden tot verschillen in klinische effectiviteit bij de behandeling van astma.

Bijwerkingen

Van een geïnhaleerde dosis ICS bereikt 10-15 de lagere luchtwegen, het resterende gedeelte blijft achter in het toedieningsapparaat of slaat neer in de mond-keelholte. Hierdoor kunnen lokale bijwerkingen ontstaan zoals dysfonie en candidiasis.

De ICS kunnen geabsorbeerd worden vanuit de long en via het maag-darmkanaal, en bereiken op deze wijze de grote circulatie. De hoeveelheid ICS die de grote circulatie bereikt, is klein ten gevolge van een snelle biotransformatie in metabolieten met geringe glucocorticoïd-werking.

Lokale bijwerkingen

Candidiasis

Het gebruik van ICS kan leiden tot een overgroei van Candida in de orofarynx. Bij circa 5 van de patiënten met ICS kan slijmvliesbeslag ontstaan; dit percentage neemt toe bij gebruik van hoge doses ICS, en neemt af bij gebruik van een voorzetkamer. Deze afwijkingen blijven praktisch altijd beperkt tot de orofarynx, hoewel uitbreiding naar de oesofagus is beschreven.22 Soms is behandeling met fungicide middelen noodzakelijk.

Dysfonie

Deze complicatie wordt veroorzaakt door een lokale myopathie van de musculatuur van de glottis.23 Deze afwijkingen verdwijnen na maatregelen zoals dosisreductie en gebruikmaking van een voorzetkamer.

Bijniersuppressie

Er zijn vele onderzoeken verricht naar de beïnvloeding van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. De meest onderzochte graadmeter is de nuchtere ochtendplasma-cortisolspiegel, een grove index van de functie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. De beïnvloeding hiervan door ICS kan het beste worden beoordeeld aan de hand van onderzoeken waarin er sprake was van een placebo- of een uitwasperiode.

Een overzicht van de resultaten uit dergelijke onderzoeken bij volwassenen (gezonden en patiënten met astma) is weergegeven in figuur 1.1624-28 De behandelingsduur varieerde van 1 tot 4 weken. Tussen de verschillende onderzoeken bestaat er aanzienlijke variatie in deze waarden; ook binnen een onderzoekspopulatie is er een grote spreiding in respons op ICS. In de meeste gevallen blijven de waarden in het normale gebied. Ook de 24-uursuitscheiding van vrij cortisol en de precursors hiervan ligt in de meeste onderzoeken in het normale gebied. Hetzelfde geldt voor de de metyrapontest en de corticotropine (ACTH)-stimulatietest.

Ook bij kinderen bevinden de plasmacortisolspiegels in de onderzoeken met een placebo- of uitwasperiode zich in het normale gebied.2930 Dit geldt ook voor de uitscheiding van cortisol in de urine, de ACTH-stimulatietest, en de metyrapontest en de insuline-stresstest.

In het algemeen wordt gesteld dat bij ICS-doseringen boven circa 1000 µgdag (en bij kinderen boven circa 800 µgdag) een dosis-afhankelijke afname van de nuchtere ochtendplasma-cortisolwaarden kan optreden, zowel bij normale proefpersonen als bij patiënten. Meestal vallen deze waarden nog in het normale gebied. De 24-uursuitscheiding van vrij cortisol in de urine toont een soortgelijke tendens. Deze daling vindt plaats binnen enkele dagen, en zal waarschijnlijk ook optreden bij patiënten bij wie de dosis ICS kortdurend wordt verhoogd.

Wel moet er rekening worden gehouden met grote interindividuele variaties in de respons van de hypofysebijnieras op ICS. Incidenteel is bij patiënten die behandeld werden met ICS, een duidelijke afname in cortisolwaarden waargenomen na 400 µgdag, maar er zijn ook patiënten beschreven bij wie extreem hoge doses geen veranderingen veroorzaakten.

Het is onduidelijk in hoeverre langdurige toediening van hoge doses ICS kan leiden tot een toegenomen kans op infecties of tot een verminderde reactie op stress, zoals bij langdurig gebruik van orale corticosteroïden bekend is. In de praktijk lijken dergelijke complicaties zich niet voor te doen.

Vergelijking van beclometason en budesonide

Na eenmalige toediening van beclometason of budesonide per os en via inhalatie werd een significante daling van de cortisolwaarden waargenomen, die meer uitgesproken was na beclometason dan na budesonide.31 Verschillen tussen de 2 preparaten werden echter niet gezien bij de continue behandeling van volwassenen en kinderen met astma.1624 Ook bij kinderen die hoge doses ICS gebruikten (circa 1430 µgdag; uitersten: 800-2000) werden geen verschillen waargenomen tussen beclometason en budesonide met betrekking tot de cortisolspiegel in plasma of urine.32

Beïnvloeding van botstructuur en metabolisme

Langdurig gebruik van orale corticosteroïden leidt tot een vergrote kans op osteoporose en een toegenomen fractuurincidentie. Gegevens over de fractuurincidentie bij gebruik van ICS zijn niet bekend, maar een toename lijkt zich in de klinische praktijk niet voor te doen.

Bij 26 kinderen werden na gebruik van circa 600 µg (400-800) beclometason per dag gedurende 2 jaar geen veranderingen vastgesteld in de botdichtheid ten opzichte van een controlegroep.33 Ook een follow-up-onderzoek bij 21 volwassenen toonde geen veranderingen na 2 jaar behandeling met circa 630 µg (100-900) ICS per dag.34

Onderzoeken naar de effecten van ICS bij patiënten die tevoren frequent met orale preparaten behandeld waren, toonden wisselende afnamen van de botdichtheid. Deze veranderingen worden echter mede bepaald door andere factoren die de botdichtheid beïnvloeden, zoals het eerdere gebruik van orale corticosteroïden, de leeftijd, (vroegere) inactiviteit en malnutritie, de menopauzale status, en de genetische predispositie. Vergelijkende onderzoeken met beclometason en budesonide zijn niet verricht. Langdurige en prospectieve onderzoeken zullen noodzakelijk zijn ter evaluatie van de effecten van ICS op botdichtheid.

Ook zijn de acute effecten van ICS op markers van botmetabolisme onderzocht. Indicatoren voor de aanmaak van botweefsel zoals de activiteit van alkalische fosfatase in bloed toonden een wisselend verloop.3536 Bij 6 gezonde vrijwilligers werd een geringe afname (van gemiddeld 74 naar 68 IUl) gezien na behandeling met beclometason 2000 µgdag gedurende 4 weken, terwijl na budesonide 1800 µgdag (n = 6) geen veranderingen optraden.35 De betekenis van dit open en kleine onderzoek is beperkt, mede vanwege een onjuiste statistische analyse. Kerstjens et al. vonden geen verschillen in alkalische-fosfatasewaarde na behandeling gedurende 4 weken met 800 µg beclometason of budesonide.36

Wel treedt er, als verschillende onderzoeken met beclometason en budesonide (inclusief placebo- of uitwasperiode) samengevat worden, een dosis-afhankelijke afname op van de serum-osteocalcineconcentratie, eveneens een indicator van osteoblast-activiteit (figuur 2).26-2837-40 De duur van behandeling met ICS in deze onderzoeken varieerde van 1 tot 4 weken. Verschillen tussen beclometason en budesonide lijken niet aanwezig. Het verloop van de serum-osteocalcineconcentratie na langdurige behandeling met ICS is onbekend.

De voordelen van deze graadmeters van botmetabolisme zijn dat potentiële veranderingen op korte termijn duidelijk worden. De betekenis van deze veranderingen voor de botkwaliteit op langere termijn is echter nog onduidelijk.

Beïnvloeding van de lengtegroei bij kinderen

Astma op zich (ook de lichtere vormen) doet de groeisnelheid afnemen. Dit kan resulteren in een verlaat optreden van de puberteit, maar de groeispurt die dan optreedt, leidt tot een normale uiteindelijke lengte.

Het gebruik van orale corticosteroïden remt de lengtegroei; vervanging door ICS doet de groei toenemen. Globaal wordt op grond van verschillende onderzoeken gesteld dat ICS in doses tot 800 µg per dag gedurende 8 jaar geen effecten op de groei hebben.41 De effecten van hogere doses zijn nog niet nagegaan in gecontroleerd onderzoek.

Onlangs werd gebruik gemaakt van cnemometrie. Dit is een uiterst gevoelige methode om de lengte van het onderbeen van kinderen te meten en kan gebruikt worden om veranderingen in groeisnelheid op korte termijn waar te nemen. Uit 2 onderzoeken bleek dat de groeisnelheid van het onderbeen sterk afnam tijdens een 2-3 weken durende behandeling met beclometason (400 en 800 µgdag) en budesonide (800 µgdag).4243 Vergelijkende onderzoeken tussen deze preparaten zijn niet verricht. Op welke wijze deze veranderingen geëxtrapoleerd moeten worden naar de uiteindelijke lengte, is onduidelijk: bij een gemiddeld ICS-gebruik gedurende 5 jaar zou de lengte van het onderbeen circa 5 cm zijn achtergebleven, hetgeen echter in de praktijk niet wordt waargenomen. Waarschijnlijk is er slechts sprake van kortdurende veranderingen in groeisnelheid door ICS, die op langere duur spontaan gecorrigeerd worden, ook tijdens doorgebruiken van ICS.

Huidveranderingen

In 2 transversale onderzoeken leek langdurig gebruik van hoge doses ICS (circa 2000 µgdag) samen te gaan met een afname van de huiddikte en een verhoogde frequentie van purpura.4445 Of er sprake is van een causaal verband is onzeker vanwege voorafgaand gebruik van orale corticosteroïden en vroegere huidafwijkingen zoals atopische dermatitis.

Cataractvorming

Incidenteel is melding gemaakt van cataractvorming, mogelijk samenhangend met voorafgaand ICS-gebruik. In een transversaal onderzoek werd een dergelijke relatie niet gevonden.46

Conclusie

De klinische effectiviteit van ICS op korte en lange termijn bij patiënten met astma is inmiddels op overtuigende wijze aangetoond. Gunstige effecten werden vastgesteld op klachten, frequentie van exacerbaties, longfunctie en bronchiale hyperreactiviteit. Er zijn geen verschillen in klinische effectiviteit tussen beclometason en budesonide.

In groepen patiënten (zowel volwassenen als kinderen) kunnen ICS veranderingen veroorzaken in graadmeters van systemische effecten, zoals cortisolconcentratie, osteocalcineconcentratie en (op korte termijn) lengtegroei van het onderbeen. Er zijn grote interindividuele verschillen in de dosis ICS waarbij deze veranderingen optreden. Vergelijkende klinische onderzoeken tonen ook in dit opzicht geen verschil tussen beclometason en budesonide. De betekenis van de beschreven veranderingen op de lange termijn is moeilijk vast te stellen. Een belangrijke beïnvloeding van de functie van de hypofysebijnieras, de fractuurincidentie en de lengtegroei wordt in de klinische praktijk op dit moment niet waargenomen.

Een mogelijk causale relatie tussen de geobserveerde systemische veranderingen en het gebruik van ICS is niet in alle gevallen eenvoudig aan te tonen. Behalve het gebruik van ICS kunnen ook andere factoren van invloed zijn op de veranderingen, zoals de individuele gevoeligheid voor (orale corticosteroïden en) ICS, eerder gebruik van orale corticosteroïden, leeftijd, inactiviteit. malnutritie, en het astma zelf. Mogelijk leidt de aanwezigheid van een combinatie van deze factoren bij een patiënt tot een vergroot risico van systemische bijwerkingen.

De veiligheid van langdurig gebruik van hogere doses ICS (meer dan 800-1000 µgdag) zal aangetoond moeten worden. Dit geldt ook voor de nieuwe generatie ICS met een gunstiger verhouding van klinische effectiviteit versus bijwerkingen. Een voorbeeld hiervan is fluticason, waarvan is aangetoond dat deze verhouding 2 maal zo gunstig is als bij de huidige ICS.47 Verder wordt momenteel onderzocht of de dosis ICS kan worden verlaagd bij gebruik van de nieuwe, lang werkende ?₂-sympaticomimetica.

Zorgvuldige bewaking is intussen gewenst bij de toediening van hogere doses ICS gedurende langere tijd, gezien de grote en niet vast te stellen verschillen in interindividuele gevoeligheid voor ICS. Voorts dient gestreefd te worden naar de laagst mogelijke dosering van ICS die klinisch een optimaal effect heeft op symptomen, longfunctie en bronchiale hyperreactiviteit.