Samenvatting
Bij een 78-jarige patiënte werd ernstige hyponatriëmie, mogelijk door het syndroom van inadequate antidiuretisch-hormoon-secretie (SIADH) als bijwerking van het betrekkelijk nieuwe antidepressivum fluoxetine gevonden. In de literatuur zijn 14 andere gevallen beschreven. Bij het voorschrijven van fluoxetine aan oudere patiënten moet men voorzichtigheid betrachten, met name wanneer ook diuretica worden voorgeschreven.
Zie ook het artikel op bl. 1156.
Hyponatriëmie is een van de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen. Het syndroom van de inadequate antidiuretisch-hormoon (ADH)-secretie (SIADH) is een van de oorzaken van hyponatriëmie. Dit syndroom wordt gekarakteriseerd door afgifte van ADH (vasopressine) niet als reactie op hyperosmolariteit of hypovolemie. Er is daarbij dus een afgenomen excretie van water bij een normale natriumexcretie door de nier ofwel een relatief te hoge urine-osmolaliteit en natriurese. Volgens de door Verbalis in 1989 gemodificeerde criteria voor SIADH van Bartter en Schwartz uit 1967 wordt dit syndroom gekenmerkt door hyponatriëmie (serumnatriumconcentratie 2O), urine-osmolaliteit ten gevolge van aanhoudende natriumsecretie > 100 mosmolkg H2O en op klinische gronden geen dehydratie of overhydratie.12 Bovendien moeten nierfunctie en bijnierfunctie normaal zijn, mag geen hypothyreoïdie bestaan en geen recent diuretica-gebruik.
Het syndroom wordt in een breed spectrum van klinische situaties gezien.3 Een relatief vaak voorkomende oorzaak is SIADH bij geneesmiddelengebruik. Wij zagen een patiënte met een nog weinig beschreven oorzaak.
Ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 78-jarige vrouw, werd vanuit een verzorgingstehuis opgenomen op de intensive care-afdeling van ons ziekenhuis wegens sufheid en hyponatriëmie. Zij was bekend wegens diabetes mellitus type II, cardiomegalie bij hypertensie en chronisch obstructieve bronchitis. Hetero-anamnestisch was er sedert 2 weken sprake van toenemende duizeligheid, sufheid met gegeneraliseerd spierkrachtverlies, braken en verminderde voedselinname. De huisarts had vanwege bronchitis 1,5 maand voor opname roxitromycine gedurende 7 dagen voorgeschreven. Gelijktijdig werd gestart met fluoxetine 20 mg 1 dd in verband met depressiviteit. De andere medicatie bij opneming bestond uit: gliclazide 40 mg 1 dd, triamtereen-hydrochloorthiazide (50 mg-25 mg) per dag, methyldopa 250 mg 2 dd, acetylcysteïne 200 mg 3 dd, oxazepam 10 mg zo nodig, salbutamol 100 µg 2 dd per inhalator; ipratropium (bromide) 200 µg 2 dd per inhalator, en budesonide 50 µg 2 dd per inhalator. Patiënte rookte niet en gebruikte geen alcohol. De medicatie was ondanks de sufheid steeds goed ingenomen door de bemoeienis van het verzorgingstehuis. Twee maanden voor opname waren bij poliklinisch laboratoriumonderzoek geen afwijkingen geconstateerd.
Bij lichamelijk onderzoek werd een soporeuze patiënte gezien, die wel reageerde op een pijnprikkel maar niet adequaat op aanspreken. De bloeddruk bedroeg 13075 mmHg, de polsfrequentie was 76min, de pols regulair en equaal, de temperatuur 36,°C, de centraal-veneuze druk -4 cmH2O. Er was een goede huidturgor met vochtige slijmvliezen. Aan hart en longen werden geen afwijkingen geconstateerd. Perifeer oedeem was afwezig. Bij oriënterend neurologisch onderzoek had patiënte geen nekstijfheid, maar wel hyperreflexie.
Bij laboratoriumonderzoek bij opname was de serumwaarde van natrium: 103 mmoll (normaal: 135-145), kalium: 2,6 mmoll (normaal: 3,7-5,1), en van chloor: 59 mmoll (normaal: 95-108). De osmolaliteit was 209 mosmolkg (normaal: 275-300), de concentratie van creatinine: 82 µmoll (normaal CO2 van 5,6 kPa, een bicarbonaatconcentratie van 35 mmoll (normaal: 21-28), een PO2 van 9,6 kPa, en een O2-saturatie 96. De concentratie van cholesterol was 2,9 mmoll, van triglyceriden 0,2 mmoll. De waarden van de vrije-T4-index, van thyroïd-stimulerend hormoon en van nuchter cortisol waren normaal. De natriumconcentratie in de urine was bij opname 30 mmoll, de kaliumconcentratie 22 mmoll en er waren geen ketonlichamen; de osmolaliteit was 404 mosmolkg.
Het ECG toonde een sinusritme met een frequentie van 64 min. De elektrische hartas had een intermediaire stand. Er waren negatieve T-toppen in alle afleidingen.
Met het vermoeden van SIADH werd behandeling met triamtereen-hydrochloorthiazide, fluoxetine en gliclazide gestaakt. De metabole alkalose en de hypokaliëmie werden geduid als een contractie-alkalose als gevolg van het braken. De relatieve natrium-, kalium- en chloordeficiëntie werd onder controle van laboratoriumuitslagen gecorrigeerd. Overvulling werd bestreden met vochtbeperking en diuretica. Onder dit beleid knapte patiënte aanvankelijk goed op en normaliseerden het ECG, de pH, de serumosmolaliteit en de elektrolytwaarden. Vijf dagen na opname kreeg patiënte progressief dyskinesieën van de gelaatsmusculatuur met rigiditeit, die haar uiteindelijk belemmerden in eten en drinken. De geconsulteerde neuroloog startte met anti-Parkinson-medicatie, waarna herstel volgde, zodat patiënte 1,5 maand na opneming in goede toestand kon worden ontslagen.
Beschouwing
Laboratoriumafwijkingen kenmerkend voor SIADH zijn hypo-osmolariteit en hyponatriëmie, tezamen met verhoogde urine-osmolaliteit. Ze gaan samen met intracellulaire overhydratie. De hoeveelheid interstitieel vocht neemt nauwelijks tot niet toe, zodat perifeer oedeem niet tot het klinische beeld behoort. De intracellulaire overhydratie veroorzaakt de klinische symptomen van SIADH:
– nausea en malaise (bij plasma-natriumwaarde
– cephalea en lethargie (bij plasma-natriumwaarde tussen 120 en 115 mmoll);
– insultencoma (bij plasma-natriumwaarde
Sedert de introductie van fluoxetine in Nederland werd over een aantal bijwerkingen van dit antidepressivum gepubliceerd, onlangs ook in dit tijdschrift.4 In een overzichtsartikel over dit middel in het Geneesmiddelenbulletin werd SIADH als mogelijke bijwerking niet genoemd.5 Vanaf de introductie van fluoxetine in Nederland in 1986 werd SIADH 2 maal gemeld bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen (inclusief onze casus). Bij navraag bij de fabrikant bleek de bij hem in klinische onderzoeken gevonden en spontaan gemelde hyponatriëmie tot 30 juni 1991 de meest voorkomende bijwerking, namelijk 327 maal bij een geschatte expositie van 3.208.000 patiënten op dat moment (dit geeft een incidentie van ten minste 0,01 per jaar).
SIADH bij fluoxetinegebruik werd, voor zover wij konden nagaan, 10 maal eerder in casuïstische mededelingen beschreven bij in totaal 14 patiënten (tabel).6-16 Bij alle 14 patiënten (10 vrouwen, leeftijd gemiddeld 76 jaar (uitersten: 53-92) en 4 mannen, leeftijd gemiddeld 68 jaar (54-85)) verdwenen de symptomen en de laboratoriumafwijkingen gemiddeld 12 dagen (3-42) na staken van de fluoxetine (de halfwaardetijd (t½) van fluoxetine is 2-3 dagen; van de actieve metaboliet norfluoxetine 7-9 dagen; t½ is langer bij lever- en nierfunctiestoornissen).
Bij 2 der beschreven casussen werd het exacte tijdsinterval niet vermeld (patiënten L en M in de tabel). Bij 1 van de patiënten (E) trad SIADH opnieuw op na herstarten van de fluoxetine, om weer te verdwijnen na staken van het middel.8 Bij een ander deed hernieuwde blootstelling de 1e maal weer een hyponatriëmie ontstaan (patiënt H). Bij een tweede ‘rechallenge’ bleef de serum-natriumconcentratie echter normaal.9 Bij 2 van de in de literatuur beschreven patiënten werd ADH gemeten;913 in beide gevallen was de concentratie te hoog, hetgeen pleit voor een centrale oorzaak van het syndroom. Alle patiënten kregen het medicijn voorgeschreven in verband met depressiviteit; geen der beschreven patiënten gebruikte andere medicatie waarvan bekend is dat er SIADH door kan ontstaan.
Over het mechanisme van ontstaan van een SIADH bij gebruik van fluoxetine is niets bekend. Mogelijk zou het feit dat fluoxetine een selectieve serotonine-heropnameremmer is een rol spelen,15 zoals gesuggereerd door Viswanath et al.11
De door ons beschreven patiënte gebruikte behalve fluoxetine onder andere hydrochloorthiazide. Van de thiazidediuretica is bekend dat ze ernstige hyponatriëmie kunnen veroorzaken. Dit gebeurt dan echter in de eerste 2 weken na starten van het diureticum, waarna een nieuwe evenwichtssituatie ontstaat.12 Poliklinisch laboratoriumonderzoek 2 maanden voor opname, tijdens langdurig hydrochloorthiazidegebruik en voor starten van de fluoxetinemedicatie, liet een normale serumnatriumwaarde zien.
Bij neuropsychiatrische aandoeningen zonder meer kan SIADH ontstaan. Dit betreft dan echter met name psychosen en organische aandoeningen van het centrale zenuwstelssel. Braken kan ook leiden tot SIADH, indien het langdurig en profuus optreedt. De ADH-secretie neemt dan fysiologisch toe, maar door de ontstane dorst zal ook de vochtinname toenemen, zonder voldoende natriuminname.
Bij de door ons beschreven patiënte trad braken pas laat in het beloop op, zodat de gevonden afwijkingen mogelijk versterkt, maar niet veroorzaakt werden door het braken. Indien het braken en het diuretica-gebruik alleen de oorzaak zouden zijn geweest van de hyponatriëmie, zou de natriumconcentratie in de urine lager zijn geweest (
Opnieuw toedienen van fluoxetine achtten wij bij onze patiënte niet verantwoord. Haar volledige herstel na staken van de fluoxetine deed sterk een oorzakelijk verband tussen het fluoxetinegebruik en de hyponatriëmie vermoeden, terwijl SIADH als bijwerking van het fluoxetinegebruik als mogelijke oorzaak zeer aannemelijk is. Voorzichtigheid bij het voorschrijven van fluoxetine aan ouderen is onzes inziens op zijn plaats.
Literatuur
Verbalis JG. Hyponatremia. Baillières ClinEndocrinol Metab 1989;3:499-530.
Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriatesecretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1967;42:790-806.
Rose BD. Clinical physiology of acid-base and electrolytedisorders. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1989:601-38.
Touw DJ, Gernaat HBPE, Woude J van der. Parkinsonisme natoevoeging van fluoxetine aan behandeling met neuroleptica of carbamazepine.Ned Tijdschr Geneeskd1992;136:332-4.
Fluoxetine: een ander antidepressivum?Geneesmiddelenbulletin 1992;26:29-32.
Hwang AS, Magraw RM. Syndrome of inappropriate secretionof antidiuretic hormone due to fluoxetine letter. Am J Psychiatry1989;146:399.
Gommans JH, Edwards RA. Fluoxetine and hyponatraemialetter. NZ Med J 1990;103:106.
Cohen BJ, Mahelsky M, Adler L. More cases of SIADH withfluoxetine letter. Am J Psychiatry 1990;147:948-9.
Staab PJ, Yerkes SA, Cheney EM, Clayton AH. TransientSIADH, associated with fluoxetine letter. Am J Psychiatry1990;147:1569-70.
Marik PE, Heerden W van, Steenkamp V. Fluoxetine inducedsyndrome of inappropriate antidiuretic hormone excretion letter.S Afr Med J 1990;78:760-1.
Vishwanath BM, Navalgund AA, Cusano W, Navalgund KA.Fluoxetine as a cause of SIADH letter. Am J Psychiatry1991;148:542-3.
Marande RF, Milgrom M, Vlachakis ND, Chan L. Response ofthiazide induced hypokalemia to amiloride. JAMA 1983;249:237-41.
Vrtovsnik F, Bridoux F, Hazzan M, Lemaitre V,Mounier-Vehier CL, Vanhille Ph. Hyponatrémie par syndrome desécrétion in appropriée d'hormone anti-diuretiqueau cours d'un traitement par la fluoxétine. A propos de 2observations. Rev Med Interne 1992;13(Suppl):S115.
Kazal LA jr, Hall DL, Miller LG, Noel ML.Fluoxetine-induced SIADH: a geriatric occurrence review? J FamPract 1993;36:341-3.
Blacksten JV, Birt JA. Syndrome of inappropriatesecretion of antidiuretic hormone secondary to fluoxetine. Ann Pharmacother1993;27:723-4.
Arp CRC, Meer YG van der, Bax GM. Een geval van SIADHveroorzaakt door fluoxetine. Pharm Weekbl1993;128:668-71.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Amersfoort, juli 1994,
Met veel interesse lazen wij het artikel van Ten Holt et al. (1994;1181-3). De auteurs beschrijven een oudere vrouw met een ernstige hyponatriëmie bij gebruik van het antidepressivum fluoxetine (Prozac) en een diureticum. De stoornis in de water- en zouthuishouding wordt toegeschreven aan inadequate secretie van antidiuretisch hormoon. In de afgelopen maanden deden wij een overeenkomstige waarneming.
Een 73-jarige vrouw werd opgenomen wegens algehele malaise en dyspnoe. Zij was reeds lang bekend wegens hypertensie, neurotische stoornissen en nicotine-abusus. Al jaren gebruikte patiënte labetalol 1000 mg per dag, hydrochloorthiazide-amiloride 50 mg-5 mg per dag en temazepam 20 mg per dag. Bij periodiek laboratoriumonderzoek was de natriumconcentratie in het serum telkens > 130 mmol/l. Wegens depressieve klachten was 5 dagen voor opname gestart met fluoxetine 20 mg per dag.
Bij opname zagen wij een dyspnoïsche vrouw die een suffe indruk maakte. De bloeddruk was 160/75 mmHg. Over beide longen werden piepende rhonchi gehoord en het expirium was verlengd. Er was geen perifeer oedeem. Bij het laboratoriumonderzoek werd een ernstige hyponatriëmie vastgesteld: 110 mmol/l (normaal: 135-149). De kaliumconcentratie in het serum was 4,4 mmol/l (normaal: 3,8-5,0) en de osmolaliteit 230 mosmol/kg (normaal: 275-300). De concentraties glucose, creatinine, ureum, cortisol en thyreoïdstimulerend hormoon waren alle binnen de norm. In het arteriële bloed was de pH 7,39, P 7,2 kPa, O2-verzadiging 87%, P 8,9 kPa, bicarbonaat 39 mmol/l en base-overschot 13 mmol/l. In de urine bedroeg de natriumwaarde 61 mmol/l; de osmolaliteit was 247 mosmol/kg.
De toediening van fluoxetine, labetalol en het diureticum werd gestaakt. Wegens toenemende respiratoire insufficiëntie was mechanische ventilatie noodzakelijk. Tevens werd therapie met bronchusverwijders toegepast. Door infusie van een zoutoplossing en toediening van furosemide werd de hyponatriëmie langzaam verminderd. Na een langdurige herstelperiode maakt patiënte het nu thuis redelijk.
Ook deze bevindingen kunnen passen bij verhoogde secretie van antidiuretisch hormoon onder invloed van fluoxetine. Het advies van Ten Holt et al. willen wij als volgt aanscherpen: Bij ouderen die thiazidediuretica gebruiken, dient men zeer terughoudend te zijn met het voorschrijven van fluoxetine. Alleen bij nauwgezette laboratoriumcontrole lijkt toepassing verantwoord.