Zwangerschap en geneesmiddelengebruik

Opinie
B. Meyboom-de Jong
L.T.W. de Jong-van den Berg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1843-7
Download PDF

Inleiding

Een belangrijke doelstelling van de gezondheidszorg is mensen te helpen de wereld veilig binnen te komen.12 Het voorkómen van beschadigingen tijdens de zwangerschap draagt daartoe bij. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie vinden bij zwangere vrouwen voortdurend experimenten met geneesmiddelen plaats, maar worden de gevolgen niet bestudeerd.3 In Nederland gaat het daarbij om bijna 200.000 levendgeborenen per jaar.

In dit tijdschrift werd eerder aandacht besteed aan de farmacotherapie tijdens zwangerschap en lactatie door Merkus et al.4 Schadelijke invloeden tijdens conceptie en zwangerschap bereiken het embryo en later de foetus via de zwangere vrouw. Genotmiddelen (alcohol, drugs en sigaretten), geneesmiddelen en wellicht ook voedingsmiddelen vormen een belangrijke bron van bedreigingen, waarop de moeder zelf invloed heeft. Daarnaast kunnen ziekten van de moeder en milieuverontreinigingen, zoals radioactieve straling of het onder andere tijdens de oorlog in Vietnam gebruikte ontbladeringsmiddel ‘agent orange’, de vrucht beschadigen.

Het berekende aantal aangeboren afwijkingen varieert, afhankelijk van de gehanteerde inclusiecriteria en de periode waarin het kind na de geboorte wordt gevolgd, van 2 tot 7 per 100 geboorten.56 Hiervan zou 2 veroorzaakt zijn door teratogene medicatie.7 Voor Nederland betekent dit jaarlijks 80-280 kinderen met een aangeboren afwijking ten gevolge van geneesmiddelengebruik in de zwangerschap. Door het gebruik van ovulatie-inducerende stoffen zouden 7-14 kinderen met afwijkingen van de neurale buis en 24 kinderen met neuro-ectodermale tumoren verwacht kunnen worden.8-10 Vergeleken met de 25 thalidomide (Softenon)-kinderen die in Nederland zijn geboren,11 zijn dit geen onbeduidende aantallen, maar het foetale alcoholsyndroom en de gevolgen van cocaïne-misbruik vormen kwantitatief ernstiger problemen.1213

Alle geneesmiddelen, wellicht met uitzondering van die welke slechts als een eenmalige gift worden toegediend, bereiken de vrucht. Tijdens de zwangerschap zouden geneesmiddelen daarom slechts op goede indicatie bij ernstige ziekten voorgeschreven en gebruikt moeten worden. In werkelijkheid vragen vele vervelende klachten en kwalen tijdens de zwangerschap om behandeling; vaak wordt daarvoor zelfmedicatie of voorgeschreven medicatie toegepast. Daarnaast worden nog onder het motto ‘baat het niet, het schaadt ook niet’ vitaminen en mineralen gebruikt.

In dit commentaar wordt aangegeven hoe groot het geneesmiddelengebruik door zwangeren in Nederland is, wie de voorschrijvers zijn, om welke middelen het gaat en welke risico's die voor de ongeborenen meebrengen.

Aantal geneesmiddelen in de zwangerschap

Informatie over het aantal gebruikte medicijnen tijdens de zwangerschap hangt af van de wijze waarop de informatie verkregen wordt. In een onderzoek bij 295 vrouwen in Groningen bleek 73 van alle geneesmiddelen te worden genoemd na twee open vragen, 15 na op concrete klachten gerichte vragen en 12 na specifieke op geneesmiddelen gerichte vragen.14 Vooral middelen toegepast bij zelfmedicatie, laxantia, vitaminepreparaten en de pil werden in een groot aantal gevallen pas gemeld wanneer daar speciaal naar werd gevraagd.

In een onderzoek bij 1948 vrouwen die een levend kind kregen, bleek dat aan 86 van de vrouwen gemiddeld 4,2 voorschriften waren verstrekt gedurende de zwangerschap.15 Het aantal verstrekte geneesmiddelen nam toe in de loop van de zwangerschap. Van de vrouwen kreeg 73 staaltabletten voorgeschreven en 5,5 vitaminepreparaten. Wanneer deze ijzer- en vitaminepreparaten buiten beschouwing werden gelaten, bleek 68 van de vrouwen ten minste één recept te krijgen, terwijl zij gemiddeld 2,4 (SD 3,2) voorschriften ontvingen. In het genoemde onderzoek werd het geneesmiddelengebruik op verschillende manieren uitgedrukt. De ‘prescription rate’ geeft het aantal vrouwen per 1000 weer dat een voorschrift van een geneesmiddel heeft gekregen en weerspiegelt het voorschrijfgedrag van de arts. De ‘exposure rate’ geeft het aantal vrouwen per 1000 weer dat op een bepaald moment is blootgesteld aan een geneesmiddel, waarbij rekening is gehouden met de duur van het gebruik. Wanneer wij iets willen zeggen over risico's voor het ongeboren kind is dit laatste, de mate van blootstelling, de te prefereren maat. Het ging in genoemd onderzoek echter om een berekening op grond van door geautomatiseerde apotheeksystemen verstrekte informatie. Er werd niet via aan diagnose gebonden prescriptiegegevens nagegaan voor welke indicaties de medicatie werd voorgeschreven; ook werd niet onderzocht wat de vrouwen van de voorgeschreven geneesmiddelen ook werkelijk slikten. Op geaggregeerd niveau kwamen de gegevens uit interviews met de vrouwen zelf én uit de geautomatiseerde apotheeksystemen overeen, per individu waren er nogal wat verschillen:16 dermatologische preparaten en hoest- en verkoudheidsmiddelen werden door de vrouwen minder vaak, en pijnstillers, homeopathische middelen en vitaminepreparaten juist vaker vermeld.

Wie schrijven voor?

Uit onderzoek van Lamberts in de huisartspraktijk bleek dat vrouwen in het jaar van hun zwangerschap de huisarts consulteren voor gemiddeld 4,2 andere kwesties, waarvan de 5 frequentste zijn: vragen rond anticonceptie (18), vragen waarbij door de huisarts geen ziekte wordt geconstateerd (15), infectie van de bovenste luchtwegen (14), Candida-vaginitis (10) en vrees voor complicaties in de zwangerschap (8).17 In de grote steden, waar de begeleiding van zwangerschap en bevalling meestal door de verloskundige en gynaecoloog gebeurt, zag de huisarts zijn zwangere patiënten gemiddeld 4 maal tijdens de zwangerschap en het kraambed voor 2,3 ziekte-episoden.18 Het is dan ook niet verwonderlijk dat 28 van de voorschriften aan zwangeren van huisartsen afkomstig was, 19 van verloskundigen, 16 van gynaecologen en 5 van anderen, zoals internisten en neurologen. Opvallend is dat ongeveer een derde van de medicatie zelfmedicatie bleek te zijn.14 Meirse et al. vonden eind jaren zeventig dat tijdens zwangerschap ongeveer 18 van de geneesmiddelen op eigen initiatief werd ingenomen.19

Welke geneesmiddelen?

In principe moeten alle geneesmiddelen als potentieel teratogeen beschouwd worden, tenzij het tegendeel is bewezen. In Australië, de V.S. en Zweden zijn classificaties ontwikkeld om geneesmiddelen naar risico van aangeboren afwijkingen in te delen.20-22 In het Australische Risk Classification System zijn 3 categorieën van belang. Categorie D omvat medicamenten die een toename van aangeboren afwijkingen of irreversibele beschadigingen hebben veroorzaakt bij de mens. Categorie C omvat medicamenten die door hun farmacologische werking schadelijke effecten bij foetus of pasgeborene kunnen hebben dan wel daarvan verdacht worden; deze effecten kunnen reversibel zijn. Categorie B3 omvat medicamenten die in dierproeven aangeboren afwijkingen hebben veroorzaakt, terwijl over de werking bij de mens onvoldoende gegevens beschikbaar zijn. Voor Nederland is in EG-verband een classificatie gebaseerd op het Australische systeem in voorbereiding. Vooruitlopend hierop is men recentelijk begonnen een formularium met ‘veilige’ (categorie A) en ‘relatief veilige’ (categorie C) middelen samen te stellen.23

In het reeds genoemde onderzoek bij 1948 vrouwen die een levend kind kregen, bleek tijdens het eerste kwartaal 1,5 van deze vrouwen te zijn blootgesteld aan medicamenten uit de Australische categorie D (waaronder tetracyclinen: 0,8, en progestagenen: 0,3); 6,4 van hen bleek blootgesteld te zijn aan medicamenten uit categorie C (waaronder acetylsalicylzuur: 1,2, benzodiazepinen: 1,4, en antihistaminica: 0,9) en 2,1 aan medicamenten uit groep B3 (waaronder ovulatieinducerende stoffen: 0,5).24

Het feit dat acetylsalicylzuur in categorie C voorkomt, vereist enige toelichting. Er zijn sterke aanwijzingen dat een lage dosering (60-100 mgdag) acetylsalicylzuur bij sommige bedreigde zwangerschappen (hypertensie, toxicose, solutio placentae) een gunstig effect kan hebben.2526 Er zijn echter onderzoeken met grotere aantallen patiënten nodig om meer duidelijkheid te krijgen over de voor- en nadelen van de preventieve behandeling van zwangerschapshypertensie met lage doseringen acetylsalicylzuur. Hoewel de discussie omtrent de mogelijke teratogeniteit van acetylsalicylzuur nog niet is afgerond, blijft het raadzaam om dit middel niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te gebruiken.2728 Eveneens moet het gebruik van acetylsalicylzuur worden ontraden in de laatste weken voor de bevalling in verband met meer kans op bloedverlies bij de moeder tijdens de partus en op bloedingen bij pasgeborenen. De toepassing van hoge doses van het middel als pijnstiller is gedurende de gehele zwangerschap ongewenst. Paracetamol, waarvan geen schadelijke effecten gerapporteerd zijn, zou het middel van voorkeur zijn bij ‘kleine kwalen’, als de vrouw of de arts van mening is dat een geneesmiddel geïndiceerd is. Een overdosis paracetamol zou niet teratogeen zijn en gebruik ervan zou geen reden hoeven te zijn voor het beëindigen van de zwangerschap.29

In de loop van de zwangerschap nam de blootstelling aan vitaminen en mineralen, vooral ijzerpreparaten en foliumzuur, toe.15 Ook vitaminen moeten echter met argwaan worden beschouwd. Recentelijk meldden Knijn et al. in een overzichtsartikel in dit tijdschrift dat hoge doses vitamine A teratogeen zijn. Deze hoge doseringen vitamine A komen voor in vrij verkrijgbare preparaten, die niet aan de gebruikelijke eisen van geneesmiddelenregistratie zijn onderworpen.30

Ook de blootstelling aan anti-emetica, antacida en laxantia, aan cumarine (categorie D) en in mindere mate aan middelen voor de luchtwegen nam tijdens de zwangerschap toe. De blootstelling aan cardiovasculaire middelen, gynaecologische middelen, anti-inflammatoire middelen en medicamenten met invloed op het centrale zenuwstelsel, waaronder benzodiazepinen, antidepressiva en anti-epileptica, nam echter af. Slechts de blootstelling aan carbamazepine (categorie B3) nam toe.

De blootstelling aan antibiotica bleef tijdens de gehele zwangerschap praktisch gelijk en betrof ongeveer 6 van de vrouwen. Penicillinen, erytromycinen en cefalosporinen zijn veilig. Bij cystitis kunnen amoxicilline en waarschijnlijk nitrofurantoïne en trimethoprim veilig worden toegepast.31 Aminoglycosiden, tetracyclinen, chlooramfenicol en quinolonen dienen vermeden te worden. Voor vaginale infecties is lokale toepassing van nystatine veilig. Metronidazol wordt als waarschijnlijk veilig beschouwd, hoewel in dierproeven (maar niet bij mensen) teratogeniteit werd aangetoond.

Door 1 van de zwangeren werd tijdens het eerste kwartaal van de zwangerschap de pil doorgebruikt. Vooral in de V.S. vermoedt men dat oestrogenen en progestagenen het zogenaamde VACTERL-syndroom veroorzaken, een cluster van aangeboren afwijkingen van vertebrae, anus, cor, trachea, oesophagus, renaal systeem en ledematen.32 Ten gevolge van de toenemende toepassing van kunstmatige fertilisatiemethoden neemt het gebruik van ovulatie-inducerende geneesmiddelen toe. Waarschijnlijk is sprake van overmatig gebruik, getuige het feit dat 30 van de vrouwen die hiermee behandeld werden meer dan 6 kuren kreeg en een aanzienlijk aantal vrouwen 4 verschillende ovulatieinductoren kreeg.10

Een waarschuwing lijkt ook op zijn plaats ten aanzien van het gebruik van benzodiazepinen (categorie C), waarvan het gebruik in het begin van de zwangerschap afnam en in het derde kwartaal weer steeg. Bij chronisch benzodiazepinegebruik van de moeder treedt cumulatie in de ongeborene op.33 Hoewel de teratogeniteit van dit middel niet onomstotelijk is aangetoond, werd door sommige auteurs een samenhang met embryopathie, gespleten gehemelte en aangeboren afwijkingen van het centrale zenuwstelsel en de urinewegen gevonden.34 Direct na de geboorte kan het ontwennings- of ‘floppy infant’-syndroom ontstaan met hypotonie, respiratoire stoornissen, hypothermie en problemen met zuigen.33

Invloed van zwangerschap op de dosering van geneesmiddelen

Niet alleen kunnen geneesmiddelen een schadelijke invloed hebben op het ongeboren kind, ook kan de zwangerschap invloed hebben op de effectiviteit van geneesmiddelen. Ten gevolge van fysiologische veranderingen kunnen tijdens de zwangerschap klinisch belangrijke veranderingen in de bloedspiegels van sommige medicamenten optreden. Door toename van de totale hoeveelheid lichaamswater neemt de concentratie van de ongebonden in water oplosbare geneesmiddelen af. Door het afnemen van het gehalte aan albumine in serum neemt de daaraan gebonden hoeveelheid van medicamenten af en neemt de vrij circulerende en werkzame fractie toe (dit is onder andere waargenomen voor salicylzuur, sulfafurazol, diazepam en fenytoïne). Door toegenomen leverklaring neemt de bloedspiegel van medicamenten die door leverenzymwerking worden uitgescheiden, zoals fenytoïne en theofylline, af. Door verdubbeling van de nierklaring moet de effectieve dosis van bijvoorbeeld ampicilline bij ernstige infecties soms verdubbeld worden voordat, bij uitblijven van een therapeutisch effect, op andere, schadelijker antibiotica wordt overgegaan.35 Voor de eerste lijn betekent dit dat ampicillinen tijdens de zwangerschap zeker niet lager gedoseerd moeten worden dan bij niet-zwangeren.

In de praktijk zal de dosering van anticonvulsiva en theofylline op geleide van de bloedspiegel tijdens de zwangerschap moeten worden aangepast. Deze aanpassing dient in het ziekenhuis onder begeleiding van specialist en ziekenhuisapotheker plaats te vinden.

Beschouwing

In Nederland lijken de voorschrijvende artsen zich bewust te zijn van het risico van medicamentengebruik tijdens de zwangerschap. Ook zwangere vrouwen zelf zijn zich van het risico bewust, getuige de aarzeling die 10 van de geïnterviewde zwangere vrouwen aangaf om voorgeschreven medicijnen tijdens de zwangerschap te gebruiken.14

Het bleek dat medicamenten vaak door minder schadelijke middelen werden vervangen, dat het aantal voor minder ernstige indicaties voorgeschreven medicijnen, zoals analgetica en antirheumatica, afnam en dat lokale middelen, zoals nystatine, en inhalatiepreparaten in plaats van orale middelen werden voorgeschreven.24

Sinds de pil in 1962 op de Nederlandse markt haar intrede heeft gedaan is het steeds gebruikelijker om een zwangerschap te plannen. Toch worden mensen van tijd tot tijd verrast door een ongeplande zwangerschap. In eerder genoemd onderzoek bleek dat 9 van de 295 vrouwen de pil waren blijven gebruiken in het begin van de zwangerschap.14 Ook andere onderzoeken wijzen op het gebruik van de pil in de vroege zwangerschap.

Bij chronische ziekten zou op zwangerschap geanticipeerd kunnen worden. Wanneer een zwangerschap gewenst wordt, zal het aantal geneesmiddelen teruggebracht en tot de veiligste middelen beperkt dienen te worden. Als chronisch medicijngebruik noodzakelijk is, zal het inwinnen van specialistisch advies met consultatie van de farmacoloog of apotheker wellicht nodig zijn.

Bij gezonde zwangeren zullen minder ernstige kwalen als braken, zuurbranden en verkoudheden zo min mogelijk met medicamenten behandeld worden, maar bij voorkeur met andere adviezen en leefregels.

Conclusie

Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet men bij medicijngebruik alert blijven op zwangerschap. Het geven van voorlichting, zowel aan vrouwen als aan voorschrijvende artsen en verloskundigen, is gewenst. Vrij verkrijgbare middelen zijn niet zonder meer veilig. Worden medicamenten op goede gronden voorgeschreven, dan zijn teratogene risico's te verminderen. In Nederland is onderzoek naar medicatie in de zwangerschap en naar teratogene risico's door middel van patiëntgebonden en diagnosegebonden prescriptieregistratie gewenst en uitvoerbaar; op deze wijze kunnen gegevens aangaande over- en onderconsumptie worden verkregen.36

Literatuur
  1. KNMG-commissie. Gezondheidszorg bij beperkte middelen. MedContact 1986; 41: 137-52.

  2. McKeown Th. The role of medicine. Oxfordshire: Burgers& Son, 1976.

  3. Anonymus. Drugs in pregnancy and delivery. Report on theI3th European symposium on clinical pharmacological evaluation in drugcontrol. World Health Organization Europe, Geneva, December 1984.

  4. Merkus FWHM, Eskes TKAB, Peters PWJ, Smet PAGM de.Farmacotherapie tijdens zwangerschap en lactatie.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:381-7.

  5. Wals PH de, Weatherall JAC, Lechat MF. Registration ofcongenital anomalies in EUROCAT centres 1979-83, an EEC concerned actionproject. Louvain-la Neuve: Cabay, 1985.

  6. Baird AB, Sandowick AD, Yee IML. Maternal age and birthdefects: a population study. Lancet 1991; 337: 527-30.

  7. Kalter H, Warkany J. Etiologic factors and their role inprevention. N Engl J Med 1983; 308: 424-31, 491-7.

  8. Cornel MC, Kate LP ten, te Meerman GJ. Association betweenovulation stimulation, in vitro fertilisation, and neural tube defects?Teratology 1990; 42: 201-3.

  9. White L, Giri N, Vowel MR, Lancaster PAL. Neuroectodermaltumours in children born after assisted conception. Lancet 1990; 336:1577.

  10. Jong-van den Berg LTW de, Cornel MC, Berg PB van den, etal. Ovulation-inducing drugs, a drug utilization study in The Netherlands.Int J Risk Safety Med 1992; 3: 99-112.

  11. Lenz W. A short history of thalidomide embryopathy.Teratology 1988; 38: 203-15.

  12. Albersheim SG. Newborn patients of mothers with substanceabuse. Can Fam Physician 1991; 37: 1739-45.

  13. Polifka JE, Friedman JM. Teratogenic effects of‘recreational’ drugs. Can Fam Physician 1991; 37:1953-62.

  14. Jong-van den Berg LTW de, Waardenburg CM.Geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap. Groningen: Styx, 1991.

  15. Jong-van den Berg LTW de, Berg PB van den,Haaijer-Ruskamp FM, Dukes MN, Wesseling H. Investigating drug use inpregnancy. Methodological problems and perspectives. Pharm Weekbl (Sci) 1991;13: 32-8.

  16. Jong-van den Berg LTW de. Drug utilization studies inpregnancy, what can they contribute to safety assessment. Groningen: Styx,1992. Proefschrift Groningen.

  17. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Lelystad:Meditekst, 1991.

  18. Meijman FJ. Huisarts en zwangeren. Huisarts Wet 1988; 31:95-9.

  19. Meirse F, Vuylsteek K, Buylaert W, Bogaery M.Geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap.Ned Tijdschr Geneeskd 1979; 123:703-6.

  20. Australian drug evaluation committee. Medicines inpregnancy: an Australian categorisation of risk. Canberra: AustralianGovernment publishing Service, 1989: 1-48.

  21. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy andlactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Baltimore: Williams& Wilkins, 1986.

  22. Sannersted R, Berglund F, Floch H, Hedstrandt AG.Medication during pregnancy and breastfeeding: a new Swedish system forclassifying drugs. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1980; 18:45-9.

  23. Anonymus. Kinderwens, zwangerschap en verantwoordgeneesmiddelengebruik. Stichting Health Base, mei 1992.

  24. Jong-van den Berg LTW de, Berg PB van den, Peters PWJ,Haaijer-Ruskamp FM. A study of drug utilization in pregnancy in the light ofknown risks: is there room for improvement? Int J Risk Safety Med 1990; 1:91-105.

  25. Keirse MJNC. Aspirine en zwangerschap.Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:1130-4.

  26. Uzan S, Beaufils M, Breart G, Bazin B, Capitant C, ParisJ. Prevention of fetal growth retardation with low-dose aspirin: findings ofthe EPREDA trial. Lancet 1991; 337: 1427-31.

  27. Howden CW. Prescribing in pregnancy. Treatment of commonminor ailments. Br Med J 1986; 293: 1549-50.

  28. Byron MA. Prescribing in pregnancy. Treatment ofrheumatic disease. Br Med J 1987; 294: 236-8.

  29. McElhatton PR, Sullivan FM, Volans GN, Fitzpatrick R.Paracetamol poisoning in pregnancy: an analysis of the outcomes of casesreferred to the Teratology Information Service of the National PoisonsInformation Service. Hum Exp Toxicol 1990; 9: 147-53.

  30. Knijn GJM, Cornel MC, Jong-van den Berg LTW de, Smet PAGMde. Teratogene risico's van hoge doseringen vitamine A.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136 (terperse).

  31. Wise R. Prescribing in pregnancy. Antibiotics. Br Med J1987; 294: 42-6.

  32. Westerholm B. Sex hormones. In: Dukes MNG, ed. Meylersside effects of drugs. 9th ed. Amsterdam: Excerpta Medica, 1980:677-94.

  33. Loudon JB. Prescribing in pregnancy. Psychotropic drugs.Br Med J 1987; 294: 167-9.

  34. Laegreid L, Olegard R, Conradi N, Hagberg G, Wahlstrom J,Abrahamsson L. Congenital malformations and maternal consumption ofbenzodiazepines: a case-control study. Dev Med Child Neurol 1990; 32:432-41.

  35. Rubin PC. General principles. Prescribing in pregnancy.Br Med J 1986; 293: 1415-7.

  36. Trigt AM van, Jong-van den Berg LTW de, Haayer-RuskampFM. Geneesmiddelen en zwangerschap in vijf vaktijdschriften. Huisarts Wet1991; 34: 462-4.

Auteursinformatie

Rijksuniversiteit, vakgroep Huisartsgeneeskunde, Ant. Deusinglaan 4, 9713 AW Groningen.

Mw.prof.dr.B.Meyboom-de Jong, huisarts; mw.dr.L.T.W.de Jong-van den Berg, farmaceut.

Contact mw.prof.dr.B.Meyboom-de Jong

Gerelateerde artikelen

Reacties