Teratogene risico's van hoge doseringen vitamine A

Klinische praktijk
G.J.M. Knijn
M.C. Cornel
L.T.W. de Jong-van den Berg
P.A.G.M. de Smet
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:2060-5
Download PDF

Inleiding

In 1953 werd, in dierexperimenteel onderzoek, teratogeniteit van hoge doseringen vitamine A voor het eerst beschreven.1 De foetus van zwangere ratten, die per dag 35.000 IE vitamine A kregen van de 2e, 3e of 4e dag tot de 16e dag van de dracht, bleken verschillende aangeboren afwijkingen te hebben. Sindsdien is vitamine A in hoge doseringen teratogeen gebleken bij meerdere diersoorten en bij de mens.

Vitamine A komt in de voeding voor als vitamine A (retinol en de retinylesters) en als provitamine A (met name ?-caroteen). In het lichaam wordt uit ?-caroteen vitamine A gevormd.2-4 Vitamine A wordt als retinyl-esters getransporteerd naar de lever en daar opgeslagen als retinol.5 De belangrijkste actieve vormen van vitamine A zijn retinol en zijn metabolieten retinal en retinoïnezuur (figuur).6 De bekendste functie van vitamine A is de functie die verband houdt met het gezichtsvermogen. Daarnaast is vitamine A nodig voor groei, celdifferentiatie, voortplanting en immuniteit.237

Wereldwijd gezien is gebruik van te hoge doseringen vitamine A een veel kleiner probleem dan gebruik van te weinig vitamine A.8 Vitamine A-deficiëntie komt vooral voor onder kleine kinderen in de tropen, door een eenzijdige voeding.9 Symptomen zijn nachtblindheid en xeroftalmie.23 In Nederland komt vitamine A-deficiëntie bijna niet voor; hier is hypervitaminosis A een belangrijker probleem. Hypervitaminosis A wordt onder andere veroorzaakt door gebruik van vitamine A-bevattende voedingssupplementen.28 Verschijnselen van vitamine A-intoxicatie zijn: algemene malaise, hoofdpijn, koorts, intracraniële hypertensie, botpijn, skeletafwijkingen, haaruitval, veranderingen van huid en slijmvliezen en hepatomegalie.10 Het optreden van deze verschijnselen hangt meestal samen met een acute inname van meer dan 300.000 IE of met chronisch gebruik van meer dan 25.000 IE per dag.5

In dit artikel wordt een overzicht gegeven van wat er in de literatuur bekend is over teratogeniteit van vitamine A bij de mens, de vitamine A-behoefte bij zwangeren, de Nederlandse markt aan hoog gedoseerde vitamine A-supplementen en te kort schietende wetgeving en overheidstoezicht daaromtrent.

Hoeveelheden vitamine A kunnen worden uitgedrukt in internationale eenheden (IE), in retinol-equivalenten (RE) en in grammen. Omdat op de meeste produkten die vitamine A bevatten de hoeveelheid vermeld staat in IE, zal deze eenheid in dit artikel worden gebruikt. Tabel 1 bevat omrekeningsfactoren naar de andere eenheden.

Teratogene effecten

Synthetische derivaten van retinoïnezuur

De teratogeniteit van vitamine A kan niet los worden gezien van die van de vitamine A-zuurderivaten (retinoïnen). Retinoïnen hebben een effect op de differentiatie van epitheelcellen:11 ze leiden tot zeer actieve keratolyse,12 en worden toegepast bij de behandeling van bepaalde huidaandoeningen. De natuurlijk voorkomende vorm van retinoïnezuur is de volledige trans-vorm, tretinoïne.6 Tretinoïne wordt vanwege zijn toxiciteit alleen lokaal toegepast bij de behandeling van acne.13 Er is een aantal synthetische derivaten van retinoïnezuur ontwikkeld die minder toxisch zijn en wel oraal toegepast kunnen worden (zie de figuur).11 Isotretinoïne, de 13-cis-vorm van retinoïnezuur, wordt gebruikt bij de behandeling van ernstige acne.614 De aromatische retinoïden, etretinaat en acitretine, worden gebruikt bij de behandeling van psoriasis en diverse verhoorningsstoornissen.1314

Van alle hier genoemde derivaten van retinoïnezuur is bekend dat ze bij dieren en mensen teratogeen zijn.6111314 Het patroon van afwijkingen dat bij de menselijke foetus gezien wordt bij gebruik van derivaten van retinoïnezuren tijdens de zwangerschap is beschreven op basis van een onderzoek naar de effecten van foetale expositie aan isotretinoïne.11 Dit patroon bestaat uit:

– afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, in het bijzonder hydrocefalie,

– afwijkingen aan de schedel en het gezicht, in het bijzonder microtie en anotie,

– cardiovasculaire afwijkingen, in het bijzonder conotruncale afwijkingen en afwijkingen van de aortaboog, en

– afwijkingen van de thymus, in het bijzonder ectopie, hypoplasie en aplasie.

Ook is de kans op een spontane abortus groter na blootstelling aan retinoïnezuren.

– Vitamine A

In de literatuur is een aantal gevallen beschreven van kinderen met aangeboren afwijkingen die in verband werden gebracht met gebruik van hoge doseringen vitamine A door de moeder. Tabel 2 geeft hiervan een overzicht. Samengevat gaat het in het bijzonder om afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, afwijkingen aan het gelaat en hartafwijkingen. Deze afwijkingen passen binnen het patroon beschreven voor de synthetische derivaten van retinoïnezuur. Verder zijn urinewegafwijkingen en afwijkingen van ledematen en wervelkolom beschreven. De hoeveelheden vitamine A die de moeders gebruikten, varieerden van 18.000 IE tot 150.000 IE vitamine A per dag in verschillende perioden van de zwangerschap. In alle gevallen werd de hoge dosering vitamine A ook gedurende korte of langere tijd in het eerste trimester gebruikt. In 1990 zijn 2 patiëntcontrole-onderzoeken naar teratogene effecten van vitamine A gepubliceerd.2122 De resultaten van deze beide onderzoeken wijzen erop dat vitamine A teratogeen is.

Mechanisme van teratogeniteit door retinoïden

Retinoïnezuur speelt in het zich ontwikkelend embryo een belangrijke rol bij de differentiatie. Het gedraagt zich als een morfogen, dat wil zeggen als een stof die een rol speelt in de differentiatie tijdens de normale fysiologische ontwikkeling van het embryo. Het idee is dat een morfogen in verschillende concentraties verschillende differentiatievormen induceert. Hierdoor ontstaan verschillende structuren vanuit een groep dezelfde cellen.23

De eerste stap in het werkingsmechanisme van retinoïnezuur is waarschijnlijk de binding aan ‘cellular retinoic acid binding protein’ (CRABP). Dit is een cellulair eiwit dat er voor zorgt dat retinoïnezuur binnen de cel naar een kernreceptor gebracht wordt. Daar kan het dan, door middel van het wijzigen van de genexpressie, zijn functie uitoefenen.24 Synthetische derivaten van retinoïnezuur of een overmaat aan retinoïnezuur zullen ook binden aan CRABP maar een verstoring van de normale differentiatie geven.524 Het type afwijking dat hierdoor ontstaat, is afhankelijk van het stadium van de zwangerschap. De kritische periode voor het optreden van anatomische afwijkingen door teratogene effecten is de organogenese. Elk orgaansysteem heeft hierin zijn eigen gevoelige periode.25 Teratogene effecten die zich uiten in functionele afwijkingen kunnen gedurende de gehele zwangerschap plaatsvinden.

De periode van de organogenese is de periode die overeenkomt met de periode waarin transport van stoffen van de moeder naar het kind relatief onbeperkt is. Dit transport wordt pas beperkt wanneer, door het ontstaan van receptoren aan de placentaire celoppervlakte,5 de retinoltoevoer naar het kind door de placentaire circulatie wordt geregeld.4 Van retinoïnezuur is bekend dat het de placentabarrière gemakkelijk passeert gedurende de gehele zwangerschap.5 Het is nog onvoldoende bekend of vitamine A (als retinol of retinylesters) zelf teratogeen is bij de mens, of dat de teratogene effecten veroorzaakt worden na metabole omzetting in retinoïnezuur.2627

In de literatuur wordt als minimale teratogene dosis vitamine A meestal 20.000-25.000 IE per dag aangehouden.4 8 28 Een recent patiënt-controleonderzoek heeft geen aanwijzingen opgeleverd dat blootstelling aan vitamine A in een dosering lager dan 10.000 IE teratogeen is.21

Het ?-caroteen geeft, ook in zeer grote hoeveelheden, geen verschijnselen van vitamine A-intoxicatie.348 Ook zijn er geen aangeboren afwijkingen beschreven in verband met met hoge doses ?-caroteen:522 ?-caroteen lijkt dus, althans in de hoeveelheden die in de voeding of in voedingssupplementen voorkomen, voor de mens geen teratogene stof te zijn. Er zijn echter nog te weinig gegevens bekend om dit met zekerheid te zeggen.820

Behoefte aan vitamine a tijdens de zwangerschap

De Nederlandse Voedingsnormen 1989 geven als aanbevolen dagelijkse hoeveelheid vitamine A voor vrouwen van 19 jaar en ouder 2.667 IE retinol per dag en voor zwangeren 3.333 IE, met een maximale dosering van 8.000-10.000 IE.29 In de V.S. ligt de aanbevolen dosering tijdens zwangerschap tussen 1.000 en 5.000 IEdag. Er wordt een voorkeur uitgesproken voor een voeding met verhoudingsgewijs meer ?-caroteen dan vitamine A, vanwege de toxiciteit van vitamine A.29 Voedingsmiddelen die relatief rijk zijn aan vitamine A zijn lever en levertraan, boter, margarine, eieren, melk, en kippevlees. Andere vlees- of vissoorten bevatten weinig vitamine A.2310 Veel ?-caroteen-bevattende voedingsmiddelen zijn wortelen, groene bladgroenten, broccoli, bloemkool, tomaten en bepaalde soorten fruit (bijvoorbeeld abrikozen en papaya).2310 Een goede en gevarieerde voeding bevat ruimschoots de aanbevolen hoeveelheid, bovendien kan in het lichaam een voorraad aangelegd worden, zodat bij een tijdelijk toegenomen behoefte, zoals tijdens de zwangerschap, het lichaam goed kan blijven functioneren.30 Het gebruik van vitaminepreparaten zal, ook tijdens de zwangerschap, in het algemeen niet nodig zijn. Alleen bij een te kort schietende voeding door bepaalde oorzaken kunnen supplementen zinvol zijn.31

Vitaminen op de nederlandse markt

Vitaminepreparaten zijn in Nederland, ook in hoge doseringen, zonder recept verkrijgbaar bij drogisterijen en reformhuizen. Uit een onderzoek, uitgevoerd in de jaren 1987 en 1988, blijkt dat ruim 17 van een representatieve steekproef uit de Nederlandse bevolking één of meer voedingssupplementen gebruikt. Het gemiddelde aantal verschillende supplementen per gebruiker was 1,5.32 In een onderzoek naar geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap werd gevonden dat 25 van de deelnemende vrouwen vitaminepreparaten gebruikte tijdens de zwangerschap.33

Uit een eigen oriënterend onderzoek in een aantal drogisterijen en reformhuizen in de stad Groningen blijkt dat er nogal wat produkten vrij verkrijgbaar zijn waarvan de aanbevolen dosering meer dan 10.000 IE per dag bedraagt. In tabel 3 staan deze produkten vermeld. Hierbij moet worden opgemerkt dat de tabel slechts produkten vermeldt die door ons zijn aangetroffen in drogisterijen en reformhuizen. Aangezien dit een kleine selectieve steekproef was, is het zeker niet uitgesloten dat er meer produkten met hoge doseringen vitamine A vrij verkrijgbaar zijn. De verpakking van dergelijke produkten bevat lang niet altijd een waarschuwing tegen gebruik tijdens de zwangerschap.

Wetgeving en overheidstoezicht

Een groot deel van de vitaminepreparaten wordt thans niet beoordeeld in het kader van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (WOG), maar valt onder de Warenwet. Dit houdt in dat deze preparaten getoetst worden aan de eisen die de Warenwet stelt. Deze toetsing vindt pas plaats nadat een preparaat op de markt gebracht is. De WOG daarentegen eist registratie van een produkt vóór het op de markt kan verschijnen met als doel onwerkzame en (of) schadelijke middelen te weren. Bovendien moet bij een middel dat onder de WOG valt de producent bewijzen dat het middel aan de eisen van de WOG voldoet terwijl dat bij een middel dat onder de Warenwet valt andersom is: hier moet de overheid bewijzen dat het middel niet aan de overheids(veiligheids)artikelen van de Warenwet voldoet, voordat het van de markt kan worden gehaald. Ook de controle van waren is anders dan die van geneesmiddelen. Voor geneesmiddelen is er de Inspectie voor de Geneesmiddelen, voor waren de Keuringsdienst van Waren. Deze Keuringsdienst van Waren gaat er echter in het algemeen van uit dat eet- en drinkwaren in farmaceutische vorm, zoals vitaminepreparaten, geneesmiddelen zijn, en controleert deze meestal daarom niet. De kans is groot dat ook de Inspectie voor de Geneesmiddelen deze preparaten niet opmerkt en dat ze dus helemaal niet gecontroleerd worden.34 In de ogen van de consument zijn vitaminepreparaten veelal wel geneesmiddelen omdat ze vaak dezelfde toedieningsvorm als geneesmiddelen hebben en bij drogist en apotheek te koop zijn.34

Voedingssupplementen worden regelmatig gebruikt naar aanleiding van misleidende voorlichting (reclame) en het idee ‘baat het niet dan schaadt het niet’,31 of ‘als een beetje goed is, is meer vast beter’.2 Als belangrijkste redenen om vitaminepreparaten te gebruiken worden genoemd: het versterken van de algehele toestand, en het tegengaan van vermoeidheid en lusteloosheid.34

Conclusie en aanbevelingen

In de loop der jaren is een aantal aangeboren afwijkingen beschreven die samenhingen met gebruik van grote hoeveelheden vitamine A door de moeder. Van ieder geïsoleerd geval kan niet met zekerheid gezegd worden dat de afwijkingen veroorzaakt werden door vitamine A. Echter alle gevallen te zamen wijzen wel op een teratogeen effect, met een specifiek patroon van aangeboren afwijkingen. Ook de resultaten van twee recente patiënt-controleonderzoeken wijzen op een dergelijk teratogeen effect.2122 Als daarbij bovendien gegevens uit dierexperimenteel onderzoek en de gegevens die bekend zijn over de teratogene effecten van de synthetische retinoïden betrokken worden, kan men zeggen dat de kans dat hoge doseringen vitamine A teratogeen zijn zo groot is dat men hiermee in de praktijk rekening dient te houden. Desondanks is de mogelijkheid aanwezig dat zwangere vrouwen grote hoeveelheden vitamine A gebruiken: in ons land is een aantal preparaten die hoge doseringen vitamine A bevatten vrij verkrijgbaar en in de reclame wordt benadrukt dat gebruik van extra vitaminen, ook voor zwangere vrouwen, belangrijk is.

In de literatuur wordt een aantal aanbevelingen gedaan die gebruik van overmaat aan vitamine A tijdens de zwangerschap moeten voorkómen. Deze zijn:

– Vrouwen moeten weten dat te veel vitamine A tijdens de zwangerschap schadelijk is voor hun kind. Omdat de periode waarin de teratogene effecten optreden, de organogenese, zich gedeeltelijk voltrekt voordat een vrouw weet dat zij zwanger is, moet deze informatie gegeven worden aan alle vrouwen in de fertiele leeftijd.2835

– Het is ook tijdens de zwangerschap niet nodig om extra vitamine A te gebruiken. Als preparaten voor gebruik tijdens de zwangerschap al vitamine A bevatten, dan zou dit alleen in de vorm van ?-caroteen moeten zijn.827 Aanbevolen wordt dat vrouwen die tijdens de zwangerschap vitamine A-preparaten gaan gebruiken eerst een arts raadplegen.835 De in Nederland aanbevolen dosering tijdens zwangerschap is 3333 IEdag,29 met een maximale dosering van 8000-10.000 IE vitamine A.36 In de V.S. ligt de aanbevolen dosering tussen 1000 en 5000 IEdag.

– De maximale hoeveelheid vitamine A per doseringseenheid zou verlaagd moeten worden tot 5000-8000 IE. Ook zou op de verpakking een waarschuwing moeten staan over gebruik tijdens de zwangerschap.8

Er wordt op dit moment gewerkt aan een regeling die in het bijzonder de vrije verkrijgbaarheid van de hoog gedoseerde vitaminepreparaten aan banden moet leggen. In deze ontwerp-toestemmingsregeling Vitaminepreparaten zijn alleen preparaten opgenomen die ten hoogste 1,5 keer de aanbevolen dosering bevatten. Preparaten met hogere doseringen zullen alleen worden toegestaan indien ze onder de WOG vallen,37 en dus als geneesmiddel worden beschouwd.

Ten slotte zou op alle vitamine A-bevattende preparaten een waarschuwing moeten staan tegen overvloedig gebruik tijdens de zwangerschap. Dit geldt ook voor preparaten die minder dan 1,5 keer de aanbevolen dosering bevatten. Ook deze preparaten kunnen de oorzaak zijn van een te hoge inname van vitamine A, wanneer mensen, vanuit het idee ‘als een beetje goed is, is meer vast beter’, meer eenheden per dag innemen.

Literatuur
  1. Cohlan SQ. Excessive intake of vitamine A as a cause ofcongenital anomalies in the rat. Science 1953; 117: 535-6.

  2. Bendich A, Langseth L. Safety of vitamin A. Am J Clin Nutr1989; 49: 358-71.

  3. Olson JA. Recommended dietary intakes (RDI) of vitamin Ain humans. Am J Clin Nutr 1987; 45: 704-16.

  4. Jonxis JHP. De vitamine A-behoefte tijdens zwangerschap enlactatie. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135: 1164-5.

  5. Underwood BA. Teratogenicity of vitamin A. Int J VitamNutr Res 1989; 30 (Suppl): 42-53.

  6. Rosa FW, Wilk AL, Kelsey FO. Teratogen update: vitamin Acongeners. Teratology 1986; 33: 355-64.

  7. West CE. Functies van vitamine A in het lichaam. Voeding1989; 50: 146-51.

  8. Teratology Society Position Paper. Recommendations forvitamin A use during pregnancy. Teratology 1987; 35: 259-75.

  9. Anonymus. Vitamines. In: Nutricia Vademecum 1990.Zoetermeer: Nutricia, 1989: 42-8.

  10. Schrijver J, Dusseldorp M van, Katan MB. Vitaminen.Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:2484-90.

  11. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, et al. Retinoic acidembryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-41.

  12. Klokke AH, Nater JP, Dijk E van, Stolz E. Compendiumhuidziekten. Alphen aan den Rijn: Stafleu, 1982.

  13. Bouvy ML, Sturkenboom MCJM, Cornel MC, Jong-van den BergLTW de, Stricker BHC, Wesseling H. Acitretin (Neotigason): a review ofpharmacokinetics and teratogenicity; speculation on metabolic pathways. PharmWeekbl (Sci) 1992; 14: 33-7.

  14. Schroeff JG van der. Retinoïden en congenitalemisvormingen. Ned Tijdschr Geneeskd1986; 130: 622-3.

  15. Pilotti G, Scorta A. Ipervitaminosi a gravidica emalformazioni dell'apparato urinario. Minerva Ginecol 1965; 87:1103-8.

  16. Bernardt IB, Dorsey DJ. Hypervitaminosis A and congenitalanomalies in a human infant. Obstet Gynecol 1974; 43: 750-5.

  17. Mounoud RL, Klein D, Weber F. A propos d'un cas desyndrome de Goldenhar: intoxication aiguë à la vitamine A chez lamère pendant la grossesse. J Genet Hum 1975; 23: 135-54.

  18. Stange L, Carlstrom K, Erikkson M. Hypervitaminosis A inearly human pregnancy and malformations of the central nervous system. ActaObstet Gynecol Scand 1978; 57: 289-91.

  19. Lennep E von, El Khazen N, Pierreux G de, Amy JJ, RodeschF, Regemorter N van. A case of partial sirenomelia and possible vitamin Ateratogenesis. Prenat Diagn 1985; 5: 35-40.

  20. Berg H van den, Saris WHM, Schrijver J. Elevated dosagesof vitamins: benefits and hazards. Voeding 1988; 49: 66-7.

  21. Martinez-Frias ML, Salvador J. Epidemiological aspects ofprenatal exposure to high dose of vitamin A in Spain. Eur J Epidemiol 1990;6: 118-23.

  22. Werler MM, Lammer EJ, Rosenberg L, Mitchell AA. Maternalvitamin A supplementation in relation to selected birth defects. Teratology1990; 42: 497-503.

  23. Slack JMW. We have a morfogen! Nature 1987; 327:553-4.

  24. Löfberg B, Chahoud I, Bochert G, Nau H.Teratogenicity of the 13-cis and all-trans-isomers of the aromatic retinoidetretin: correlation to transplacental pharmacokinetics in mice duringorganogenesis after a single oral dose. Teratology 1990; 41:707-16.

  25. Kalter H, Warkany J. Congenital malformations, etiologicfactors and their role in prevention. N Engl J Med 1983; 308: 424-9,491-7.

  26. Kizer KW, Fan AM, Bankowska J, Jackson RJ, Lyman DO.Vitamin A – a pregnancy hazard alert. West J Med 1990; 152:78-81.

  27. Lammer E. Are vitamin A supplements needed duringpregnancy? West J Med 1990; 152: 68.

  28. Dawson J, Zondervan HA, Peters PWJ, Barth PG, Troost D.Een geval van hypervitaminosis A in de zwangerschap en holoprosencefalie.Ned Tijdschr Geneeskd1989; 133: 1478.

  29. Anonymus. ‘Nederlandse Voedingsnormen 1989’biedt optimale informatie. Voedings Informatie 1989; 12: 67-71.

  30. Schrijver J, Hermus RJJ. Orthomoleculairevoedingspreparaten. Ned TijdschrGeneeskd 1990; 134: 316-9.

  31. Schrijver J. Vitaminebetutteling? Voeding 1988; 49:105.

  32. Dorant E, Brandt PA van den, Hamstra AM, Feenstra MH,Bausch-Goldbohm RA. Gebruik van voedingssupplementen in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:68-73.

  33. Jong-van den Berg L de, Waardenburg C.Geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap. Groningen Institute for drugstudies. Groningen: STYX, 1991.

  34. Meijer R de, Schutjens MH, Wierenga N. Pillen alsgeneesmiddel. De speelruimte tussen Geneesmiddelen- en Warenwet.Wetenschapswinkel voor Geneesmiddelen, Rijksuniversiteit Groningen.'s-Gravenhage: De Consumentenbond, december 1990.

  35. Leads from the MMWR. Use of supplements containing highdose vitamin A – New York State 1983-1984. JAMA 1987; 257: 1292,1297.

  36. Anonymus. Vitamin A in pregnancy warning. ThePharmaceutical Journal 1990; 245: 562.

  37. Kamervragen over vitaminepreparaten. Pharm Weekbl 1989;124: 766-7.

Auteursinformatie

Rijksuniversiteit, Ant. Deusinglaan 2, 9713 AW Groningen.

Universitair Centrum voor Farmacie, afd. Farmacie en Samenleving: mw.G.J.M.Knijn, co-assistent; mw.dr.L.T.W.de Jong-van den Berg, apotheker.

Vakgroep Medische Genetica: mw.M.C.Cornel.

Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter Bevordering der Pharmacie, Geneesmiddel Informatie Centrum.

Dr.P.A.G.M.de Smet, apotheker.

Contact mw. dr.L.T.W.de Jong-van den Berg

Gerelateerde artikelen

Reacties