Verstoring van de pilcyclus tijdens het gelijktijdig gebruik van itraconazol en orale anticonceptiva

E.P. van Puijenbroek
J. Feenstra
R.H.B. Meyboom
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:146-9
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Sinds de introductie van itraconazol in Nederland in 1991 ontvingen de Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen en de afdeling Geneesmiddelenbewaking van de Inspectie voor de Gezondheidszorg 15 meldingen van pilcyclusstoornissen en 1 melding van het optreden van zwangerschap tijdens het gelijktijdig gebruik van itraconazol en orale anticonceptiva.

Bij 12 vrouwen die ethinylestradiol- en desogestrelbevattende orale anticonceptiva gebruikten, trad de onttrekkingsbloeding verlaat of niet op; een van hen rapporteerde ook een eenmalige positieve uitslag van een zwangerschapstest (volgende tests waren negatief) na eerdere doorbraakbloedingen. Bij 3 vrouwen die ethinylestradiol- en levonorgestrelbevattende orale anticonceptiva gebruikten, ontstonden doorbraakbloedingen. Tenslotte werd 1 vrouw zwanger die een oraal anticonceptivum gebruikte, dat ethinylestradiol en cyproteron bevatte.

Het mechanisme van de mogelijke interactie tussen itraconazol en orale anticonceptiva is onbekend. Hoewel het onzeker is of itraconazol de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva kan beïnvloeden, kan men overwegen in voorkomende gevallen aanvullende anticonceptiemaatregelen te adviseren.

Itraconazol is een antimycoticum, behorende tot de groep van de triazolen. De stof werkt fungicide tegen dermatofyten, gisten, Aspergillus-soorten en andere pathogene schimmels.1-3 Het middel remt het cytochroom P450, waardoor de ergosterolsynthese wordt geremd, hetgeen leidt tot beschadiging van de plasmamembraan van de schimmelcel en afsterven van deze cel.3 Itraconazol kan zowel continu als intermitterend voorgeschreven worden. Bij continu gebruik wordt itraconazol in een dosering van éénmaal daags 100-200 mg per os gedurende enkele dagen tot maanden voorgeschreven. Dit is voornamelijk het geval bij de behandeling van dermatomycosen. Bij de behandeling van onychomycose kan men er ook voor kiezen itraconazol 2 maal daags 200 mg voor te schrijven gedurende één week, gevolgd door 3 therapievrije weken. Dit wordt ook wel ‘pulstherapie’ genoemd.

De meest voorkomende bijwerkingen van itraconazol zijn misselijkheid, braken, buikpijn en diarree, hoofdpijn en duizeligheid.4 5 Bij het gebruik van itraconazol zijn verschillende interacties beschreven, onder andere met fenytoïne, carbamazepine, ciclosporine, digoxine en rifampicine.6 7 Eenmaal is melding gemaakt van een mogelijke interactie met orale anticonceptiva.8

meldingen van bijwerkingen

In de periode tussen introductie van itraconazol (Trisporal) in Nederland in 1991 en 1 maart 1997 werden door de Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (LAREB) en de afdeling Geneesmiddelenbewaking van de Inspectie voor de Gezondheidszorg 15 meldingen ontvangen van uitstel van de onttrekkingsbloeding of het optreden van doorbraakbloedingen tijdens het gelijktijdig gebruik van itraconazol en orale anticonceptiva. Daarnaast had 1 melding betrekking op het ontstaan van een zwangerschap tijdens het gebruik van de combinatie ethinylestradiol-cyproteron en itraconazol.

In de tabel staan alle 16 meldingen kort beschreven, onder vermelding van leeftijd van de patiënte, gebruikte comedicatie, aard van de verandering van de onttrekkingsbloeding en het eventueel optreden van doorbraakbloedingen. Bij 2 patiënten (E en Q) werd melding gemaakt van een zwangerschap. Bij 1 patiënte (E) bleek een latere zwangerschapstest echter negatief te zijn. Ook het tijdstip van de start van het gebruik van itraconazol ten opzichte van het gebruik van het oraal anticonceptivum is in de tabel aangegeven. De verstoring van de pilcyclus lijkt vooral op te treden indien met het gebruik van itraconazol in de 2e of 3e week van de pilcyclus gestart wordt.

Twaalf patiënten die de combinatie ethinylestradiol-desogestrel (10 maal Marvelon, 2 maal Mercilon) gebruikten, rapporteerden uitstel of wegblijven van de onttrekkingsbloeding. Eén van deze patiënten was patiënt E, die een positieve zwangerschapstest had, die bij hertesten negatief bleek. Deze patiënte had in de voorgeschiedenis eveneens doorbraakbloedingen tijdens het gelijktijdig gebruik van ethinylestradiol-desogestrel en itraconazol.

Drie patiënten die de combinatie ethinylestradiol-levonorgestrel (2 maal Microgynon 30, 1 maal Trigynon) gebruikten, kregen doorbraakbloedingen. Daarnaast werd 1 melding ontvangen van het optreden van zwangerschap tijdens het gelijktijdig gebruik van ethinylestradiol-cyproteron en itraconazol (patiënt Q).

De verstoringen van de pilcyclus traden zowel op tijdens continue behandeling met itraconazol als tijdens de behandeling in de vorm van een pulstherapie.

beschouwing

De beschreven meldingen suggereren dat het gelijktijdig gebruik van itraconazol en orale anticonceptiva kan leiden tot een verstoring van de pilcyclus. Tijdens het normale gebruik van orale anticonceptiva kunnen stoornissen van onttrekkingsbloeding of doorbraakbloedingen optreden. In de literatuur worden echter grote verschillen in frequentie gevonden. Na 6 maanden orale anticonceptiva gebruikt te hebben, geeft 0-8,5 van de pilgebruiksters aan last gehad te hebben van ‘spotting’, 0-12,2 van doorbraakbloedingen en bij 0-5,8 was de onttrekkingsbloeding weggebleven.9 Het aantal ontvangen meldingen en de tijdsrelatie met het gebruik van itraconazol wijzen bij de door ons beschreven meldingen in de richting van een oorzakelijk verband. Ook het typische verschijnsel van uitstel van de onttrekkingsbloeding, en niet zozeer een vermindering van de hoeveelheid bloedverlies of het wegblijven van de onttrekkingsbloeding wijzen in deze richting.

Bij het gebruik van desogestrelbevattende preparaten is voornamelijk een uitstel van de onttrekkingsbloeding gerapporteerd, terwijl tijdens het gebruik van levonorgestrelbevattende orale anticonceptiva juist doorbraakbloedingen zijn gemeld. In Nederland bedroeg het marktaandeel op basis van het aantal standaarddagdoseringen van levonorgestrel-, desogestrel- en cyproteronbevattende preparaten onderling in 1996 respectievelijk 57, 34 en 9 (Bron: Geneesmiddelen Informatie Project GIP en de Ziekenfondsraad). Aangezien driekwart (12 van de 16) van onze meldingen betrekking had op een mogelijke interactie tussen itraconazol en desogestrelbevattende prepraten, suggereren voornoemde percentages dat het aantal ontvangen meldingen met betrekking tot desogestrelbevattende preparaten groter is, dan uitsluitend op basis van het marktaandeel verwacht zou mogen worden. Voor zowel de aard van de verstoring van de onttrekkingsbloeding als het risico op de mogelijke bijwerking bij de verschillende preparaten geldt dat het niet zeker is of het gevonden onderscheid ook daadwerkelijk bestaat of dat het een gevolg is van selectief meldgedrag.

Geen van de patiënten gebruikte comedicatie die het optreden van deze verschijnselen zou kunnen verklaren. Dit is bijvoorbeeld het geval bij niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, waarvan bekend is dat ze een verstoring kunnen geven van de menstruatie bij vrouwen die geen orale anticonceptiva gebruiken.10 In geen van de gevallen is gedocumenteerd dat deze geneesmiddelen werden gebruikt; zelfmedicatie is echter niet uit te sluiten.

In de literatuur is eenmaal eerder melding gemaakt van het optreden van zwangerschap bij het gelijktijdig gebruik van itraconazol en een oraal anticonceptivum.8 Of hier daadwerkelijk sprake was van een invloed op de betrouwbaarheid van het gebruikte orale anticonceptivum is niet duidelijk. Ook zonder dat er van een interactie sprake is, bestaat bij normaal gebruik van een oraal anticonceptivum immers een geringe kans op een zwangerschap, zoals wordt weergegeven in de Pearl-index.

Van verschillende andere antimycotica is reeds eerder een invloed op de cyclus tijdens het gebruik van orale anticonceptiva beschreven. Ketoconazol zou invloed hebben op de effectiviteit van orale anticonceptiva en doorbraakbloedingen kunnen veroorzaken. De frequentie van deze interactie zou ongeveer 5 bedragen.6 11 Bij 6 vrouwen werd melding gemaakt van doorbraakbloedingen tijdens het gebruik van orale anticonceptiva en fluconazol. Daarnaast zijn 2 zwangerschappen beschreven, die mogelijk verband houden met een interactie tussen fluconazol en orale anticonceptiva.6 Bij gebruik van verschillende andere fungostatische en fungicide geneesmiddelen zijn verstoringen van de pilcyclus beschreven. Bij gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva en griseofulvine zijn zowel het uitblijven van onttrekkingsbloedingen als doorbraakbloedingen beschreven.12-14 Ook van het gelijktijdig gebruik van terbinafine en orale anticonceptiva zijn cyclusstoornissen bekend, die zich in het bijzonder uiten in de vorm van doorbraakbloedingen.15 Het is opmerkelijk dat ondanks de verschillende werkingsmechanismen al deze antimycotica een verstoring van de pilcyclus kunnen geven. De verklaring hiervoor is niet duidelijk.

Het mechanisme dat leidt tot het ontstaan van cyclusstoornissen tijdens het gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva en itraconazol is onbekend. In vergelijking met ketoconazol hebben triazolen een hoge affiniteit tot het cytochroom P450 van de schimmmel en binden ze slechts zwak aan het menselijk cytochroom P450.3 Van triazolen is bekend dat ze in vitro een remming geven van het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).16-18 (Dit enzymsysteem is betrokken bij de biotransformatie van steroïdhormonen.) Deze remming zou mogelijk kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels en een vertraagde afbraak van geslachtshormonen, hetgeen een uitstel van de onttrekkingsbloeding tot gevolg zou kunnen hebben.

Levonorgestrel en desogestrel (beide 19-nortestosteronderivaten), die in het plasma gebonden worden aan het ‘sex hormone binding globuline’ (SHBG) en albumine, zouden ook een rol kunnen spelen in deze interactie. SHBG bindt progestagenen met een hoge affiniteit, afhankelijk van de mate van androgene werking van deze stoffen.19 De plasmaspiegel van SHBG is verhoogd tijdens het gebruik van orale anticonceptiva, waarschijnlijk ten gevolge van een verhoogde door oestrogeen geïnduceerde synthese van dit eiwit in de lever.19 Bij het gebruik van ethinylestradiol-levonorgestrel en in sterkere mate bij ethinylestradiol-desogestrel worden de concentratie en de bindingscapaciteit van SHBG verhoogd.20-22 Indien de concentratie van het SHBG zou stijgen door een verhoogde beschikbaarheid van oestrogenen ten gevolge van een remming van het CYP3A4 door itraconazol zou dit een afname van de vrije fractie van het levonorgestrel en desogestrel kunnen geven, hetgeen het optreden van doorbraakbloedingen zou kunnen verklaren. In dit verband blijft het echter onduidelijk waarom tijdens het gelijktijdig gebruik van itraconazol en desogestrelbevattende preparaten uitstel of wegblijven van de onttrekkingsbloeding wordt gerapporteerd, terwijl bij levonorgestrelbevattende preparaten vooral doorbraakbloedingen worden gemeld.

Hoewel het onzeker is of itraconazol de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva kan beïnvloeden, kan men overwegen in voorkomende gevallen aanvullende anticonceptiemaatregelen te adviseren totdat meer zekerheid verkregen is over de interactie en de implicaties hiervan.

Literatuur
  1. Grant SM, Clissold SP. Itraconazole. A review of itspharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use insuperficial and systemic mycoses. Drugs 1989;37:310-44.

  2. Espinel-Ingroff A, Shadomy S, Gebhart RJ. In vitro studieswith R 51,211 (itraconazole). Antimicrob Agents Chemother1984;26:5-9.

  3. Bailey EM, Krakovsky DJ, Rybak MJ. The triazole antifungalagents: a review of itraconazole and fluconazole. Pharmacotherapy1990;10:146-53.

  4. Dismukes WE, Bradsher jr RW, Cloud GC, Kauffman CA,Chapman SW, George RB, et al. Itraconazole therapy for blastomycosis andhistoplasmosis. NIAID Mycoses Study Group. Am J Med 1992;93:489-97.

  5. Piepponen T, Blomqvist K, Brandt H, Havu V, Hollmen A,Kohtamäki K, et al. Efficacy and safety of itraconazole in the long-termtreatment of onychomycosis. J Antimicrob Chemother 1992;29:195-205.

  6. Stockley IH. Drug interactions. Oxford: Blackwell Science,1994.

  7. Meyboom RHB, Jonge K de, Veentjer H, Dekens-Konter JAM,Koning GHP de. Potentiëring van digoxine door itraconazol.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:2353-6.

  8. Pillans PI, Sparrow MJ. Pregnancy associated with acombined oral contraceptive and itraconazole letter. N Z Med J1993;106:436.

  9. Rosenberg MJ, Long SC. Oral contraceptives and cyclecontrol: a critical review of the literature. Adv Contracept 1992;8 Suppl1:35-45.

  10. Meyboom RHB, Heymeijer GWJ, Bemt PMLA van den, Koning GHPde. Disturbance of menstruation as a side-effect of nonsteroidalantiinflammatory drugs (NSAIDs). Pharmacoepidemiology and Drug Safety1995;4:161-3.

  11. Kovács L, Somos P, Hámori M. Examination ofthe potential interaction between ketoconazole (Nizoral) and oralcontraceptives with special regard to products of low hormone content(Rigevidon, anteovin). Ther Hung 1986;34:167-70.

  12. Dijke CPH van, Weber JCP. Interaction between oralcontraceptives and griseofulvin. Br Med J (Clin Res Ed)1984;288:1125-6.

  13. McDaniel PA, Caldroney RD. Oral contraceptives andgriseofulvin interaction letter. Drug Intell Clin Pharm1986;20:384.

  14. Back DJ, Grimmer SF, Orme ML, Proudlove C, Mann RD,Breckenridge AM. Evaluation of Committee on Safety of Medicines yellow cardreports on oral contraceptive-drug interactions with anticonvulsants andantibiotics. Br J Clin Pharmacol 1988;25:27-32.

  15. Verminderde werking van orale anticonceptivatoegeschreven aan gelijktijdig gebruik van terbinafine (Lamisil).Geneesmiddelenbulletin 1993;27:107-8.

  16. Back DJ, Tjia JF. Azoles and allylamines: the clinicalimplications of interaction with cytochrome P-450 enzymes. J DermatolTreatment 1990;1 Suppl 2:11-3.

  17. Baldwin SJ, Bloomer JC, Smith GJ, Ayrton AD, Clarke SE,Chenery RJ. Ketoconazole and sulphaphenazole as the respective selectiveinhibitors of P4503A and 2C9. Xenobiotica 1995;25:261-70.

  18. Touw DJ, Breimer DD. Het cytochroom P450-enzymsysteem.Een familie met acties, reacties en interacties. Deel 1. Pharm Weekbl1997;132:948-63.

  19. Geurts TBP, Goorissen EM, Stitsen JMA. Summary of druginteractions with oral contraceptives. New York: Parthenon, 1993.

  20. Jung-Hoffmann C, Kuhl H. Divergent effects of twolow-dose oral contraceptives on sex hormone-binding globulin and freetestosterone. Am J Obstet Gynecol 1987;156:199-203.

  21. Bergink EW, Holma P, Pyörälä T. Effects oforal contraceptive combinations containing levonorgestrel or desogestrel onserum proteins and androgen binding. Scand J Clin Lab Invest1981;41:663-8.

  22. Song S, Chen JK, Yang PJ, He ML, Li LM, Fan BC, et al. Across-over study of three oral contraceptives containing ethinyloestradioland either desogestrel or levonorgestrel. Contraception1992;45:523-32.

Auteursinformatie

Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH 's-Hertogenbosch.

E.P.van Puijenbroek, huisarts; R.H.B.Meyboom, arts.

Inspectie voor de Gezondheidszorg, sectie Geneesmiddelenbewaking, Rijswijk.

J.Feenstra, inspecteur voor de geneesmiddelenbewaking.

Contact E.P.van Puijenbroek

Gerelateerde artikelen

Reacties