Vereenvoudiging van diagnostiek bij diepveneuze trombose door gebruik van klinische score en D-dimeerconcentratie

Purmerend, oktober 2003,

Graag wil ik de theoretische haalbaarheid van de vereenvoudigde diagnostiek van de collega's Schutgens en Biesma (2003:1721-6) onderschrijven, maar waarschuwen voor blinde implementatie in de eigen praktijk. Sedert 2000 werken ook wij op de Spoedeisende Hulp (SEH) met een klinische score – de originele Wells-score1 – en sinds iets kortere tijd met een D-dimeertest voor deze indicatie. De cijfers van ons onderzoek komen in het algemeen, behalve inzake de resultaten, aardig overeen met die van het recente grote Nederlandse onderzoek.2 Ook bij ons was er een prevalentie van 35&percnt; diepe veneuze trombose (DVT) voor alle benen. Ook bij ons hebben, in een prospectief onderzoek aan bijna 160 benen, beide aanvullingen op de diagnostiek van DVT een zeer significante (p < 0,0001) correlatie met compressieduplexonderzoek, maar die is voor beide niet erg hoog (r voor klinische score = 0,42 en voor D-dimeer = 0,51). Een combinatie van de twee onderzoeken zou bij 39&percnt; een duplexonderzoek kunnen uitsparen met een r = 0,44, maar met toch nog 2,6&percnt; fout-negatieve uitslagen.

Bij ons had dat mindere resultaat enkele oorzaken. Zo was de D-dimeertest (toen nog) een snelle, maar niet zo specifieke methode. Schutgens en Biesma waarschuwen daar ook voor. Ten tweede is de interesse voor de diagnostiek van DVT bij SEH-artsen niet altijd even groot, en de score daarom vermoedelijk ook minder betrouwbaar. Ten derde waren de toch gevonden gevallen van trombose niet altijd van klinisch belang (kuitvenetrombose). De voorstellen hierboven en in de literatuur gaan meer en meer in de richting van het beperken van de duplexonderzoeken. Een nog recenter onderzoek van Wells et al.3 liet zien dat er bij slechts 0,4&percnt; van de patiënten trombo-embolische gebeurtenissen binnen 3 maanden na de initiële verwijzing voorkwamen. In deze managementstudie werd geen eerste duplexonderzoek meer verricht bij overigens eveneens 39&percnt;. Ook hier echter was direct een redactionele waarschuwing aanwezig; Bockenstedt stelde dat men tenminste het eigen D-dimeerassay zou moeten evalueren voordat deze procedure wordt gebruikt.4 In die klinieken die zowel hun score als hun D-dimeertest op het niveau van Wells hebben gebracht en dat houden, zou dan inderdaad een aantal duplexanalysen uitgespaard kunnen worden.

Dit alles samenvattende en afgaande op onze eigen ervaring kunnen wij geheel staan achter het voorstel om soms na duplexonderzoek, klinische score en D-dimeertest de tweede duplexanalyse achterwege te laten. Dit willen wij echter niet laten gelden voor het eerste onderzoek. Wij betwijfelen of een uitmuntende techniek (compressieduplexonderzoek) vervangen moet worden door iets wat lokaal minder tot veel minder goed kan uitpakken. Wel zouden de klinische score en de D-dimeertest kunnen helpen om de soms verminderde beschikbaarheid van het vaatlaboratorium (bijvoorbeeld in nachtelijke uren) op te vangen, waardoor het tijdstip van het compressieduplexonderzoek kan worden uitgesteld, en eventueel al een eerste behandeling kan worden ingesteld, zoals Langan et al. suggereerden.5

Utrecht, oktober 2003,

Collega's Van den Broek en Vos geven aan dat de negatief voorspellende waarde van de combinatie van een D-dimeertest en klinische score in hun onderzoek aan 160 benen 97,4&percnt; bedraagt, vergeleken met > 99&percnt; in de literatuur. De verklaring hiervoor ligt volgens de auteurs in een minder specifieke D-dimeertest en een wisselende belangstelling van SEH-artsen voor DVT. Mede hierdoor stellen zij het achterwege laten van de eerste echografie ter discussie.

Allereerst zal men geïnformeerd moeten zijn over de betrouwbaarheid van de gebruikte D-dimeertest. Het is voor een clinicus van groot belang om op de hoogte te zijn van de negatief voorspellende waarde en de specificiteit van de door hem gebruikte D-dimeertest. Tevens dient hij of zij op de hoogte te zijn van de juiste afkapwaarde waaronder een D-dimeertest als normaal wordt beschouwd. De auteurs stellen dat de lage specificiteit van de door hen gebruikte test een verklaring kan zijn voor het grotere aantal fout-negatieve uitslagen. Dit klinkt niet logisch, aangezien uit ‘receiver operator characteristic’(ROC)-curven van verschillende D-dimeertests is gebleken dat de sensitiviteit toeneemt ten koste van de specificiteit. Met andere woorden, een test met een lage specificiteit zou juist een hoge sensitiviteit moeten hebben en dus minder fout-negatieve uitslagen. Het feit dat de auteurs bij 39&percnt; van hun patiënten een DVT kunnen uitsluiten op basis van de klinische score en D-dimeertest ondanks een hoge DVT-prevalentie van 35&percnt;, doet ons vermoeden dat de sensitiviteit van de gebruikte D-dimeertest lager is dan wenselijk. Het is eveneens van belang zich te realiseren dat de sensitiviteit van de D-dimeertest afneemt bij gebruik van anticoagulantia,1 en dat D-dimeren bij deze patiënten niet gebruikt kunnen worden voor de exclusie van trombose.

Een volgend punt is dat de meeste onderzoekers geen poging doen om kuitvenetrombose te visualiseren. Tevens wordt het type trombose in de follow-up niet uniform gerapporteerd; in de recente studie van Anderson et al.2 werden de kuitvenetrombosen niet meegerekend in de berekening van de negatief voorspellende waarde van hun strategie, waar dat bij anderen wel het geval was. Het is dus maar de vraag of kuitvenetrombosen gezien moeten worden als een gemiste trombose omdat ze, zoals de auteurs stellen, klinisch minder van belang zijn. Het natuurlijke beloop van kuitvenetrombose is dat deze trombose vaak spontaan verdwijnt zonder therapie.3 4

Sinds het schrijven van ons artikel zijn er twee nieuwe studies gepubliceerd aangaande de diagnostiek van DVT.5 6 In totaal zijn er nu 6 grote managementstudies verschenen met in totaal 3858 patiënten, waarin bij 1268 patiënten DVT kon worden uitgesloten op basis van een normale D-dimeeruitslag en een lage of niet-hoge klinische score. Van deze 1268 patiënten kregen 11 (0,9&percnt;) patiënten een trombose in de follow-up (inclusief kuitvenetrombose). De resultaten van deze studies laten zien dat het veilig is om DVT uit te sluiten op basis van de combinatie van de klinische score en de D-dimeertest. Van den Broek en Vos wijzen echter terecht op het feit dat lokale factoren de haalbaarheid van een dergelijke strategie bepalen, waarbij met name de gebruikte D-dimeertest van belang is. Het is bekend dat de resultaten van D-dimeerbepalingen variëren tussen de verschillende D-dimeertests.7 Harmonisatie van deze tests, zoals voorgesteld door Nieuwenhuizen,8 zal de toepasbaarheid van de D-dimeertest vereenvoudigen. In afwachting hiervan dient de clinicus dus op de hoogte te zijn van de D-dimeertest die in zijn ziekenhuis gebruikt wordt en te weten of deze test gevalideerd is voor de exclusie van veneuze trombose. De Wells-score is eenvoudig voor iedereen aan te leren en dient dus geen belemmering te zijn voor de invoering van een nieuwe diagnostische strategie. Tot slot willen wij benadrukken dat de D-dimeertest slechts als exclusietest gebruikt dient te worden. Een positieve D-dimeertest heeft een te geringe positief voorspellende waarde en mag dus geen reden zijn om de diagnose ‘trombose’ te stellen of om behandeling voor een niet-bewezen DVT te starten.

Sittard, januari 2004,

Schutgens en Biesma (2003:1721-6) laten zien dat het gebruik van de klinische score in combinatie met de D-dimeerconcentratie veilig is als diagnosticum bij het vermoeden van diepveneuze trombose (DVT). Wij willen hierbij graag nog een aanvulling geven. In de zwangerschap en het puerperium is DVT een nog altijd veelvoorkomend ziektebeeld. Het voorgestelde diagnosticum zou bij de betreffende patiënten dan ook een waardevol instrument kunnen zijn bij het vermoeden van DVT. In de genoemde klinische score zien wij echter zwangerschap of puerperium niet als risicofactor terug (evenals het gebruik van orale anticonceptiva). Dit terwijl het risico op DVT in de zwangerschap ongeveer 10 maal zo hoog is als daarbuiten; in het puerperium komt DVT zelfs 10 tot 15 maal zo vaak voor als in de zwangerschap.1 Daarnaast geven de auteurs aan dat de specificiteit van de D-dimeertest verlaagd is bij niet-ambulante en oudere patiënten. Wij zijn van mening dat zwangeren en vrouwen in het kraambed hier ook genoemd moeten worden. De D-dimeerconcentratie bij zwangeren en vrouwen in het puerperium is veelal hoog normaal tot licht verhoogd.2 3 Indien er sprake is van een HELLP-syndroom (‘haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count’), is de D-dimeerconcentratie zelfs sterk verhoogd. Deze hogere waarde is te verklaren door de bestaande hypercoagulabiliteit in de zwangerschap en de daarbijbehorende verhoogde fibrinolyse. Indien er in de zwangerschap sprake is van DVT, is het verloop van de D-dimeerconcentratie gecompliceerd met een hoge waarde in het eerste, een normale waarde in het tweede en een geleidelijke stijging in het derde trimester. Bij aanwezigheid van bekende grote risicofactoren voor DVT in de zwangerschap (onder andere geactiveerd-proteïne-C-resistentie, antifosfolipidesyndroom, factor-V-Leiden) of relatieve risicofactoren (positieve familieanamnese) blijkt de D-dimeerconcentratie een zeer slechte voorspeller van het risico op DVT.2 De verschillende stollingsafwijkingen kunnen tot 12 weken post partum zichtbaar zijn. Oriënterend stollingsonderzoek moet dan ook na deze termijn verricht worden of men dient rekening te houden met de zwangerschap.3

Concluderend moet dus gezegd worden dat de D-dimeerconcentratie en het gebruik van een klinische score goed bruikbaar zijn, maar dat dit diagnosticum onder andere in de zwangerschap en het puerperium wellicht minder bruikbaar is.

Utrecht, januari 2004,

Een normale zwangerschap gaat gepaard met een stijging van de concentratie van stollingsfactoren en een daling van de concentratie van natuurlijke anticoagulantia.1-3 Terecht merken collegae Trietsch en Gondrie op dat de D-dimeerconcentratie ten tijde van een zwangerschap vaak verhoogd is. Reeds bij een zwangerschap van 12 weken is die concentratie verhoogd en deze neemt in het 2e en 3e trimester duidelijk toe; met name in het laatste trimester is de D-dimeerconcentratie zeer frequent boven de 500 ng/ml.4 5 Aangezien de D-dimeerconcentratie in de diagnostiek van veneuze trombose slechts gebruikt wordt als exclusietest, is een verhoogde concentratie niet informatief. Dit is de reden waarom zwangere patiënten niet zijn geïncludeerd in de studies zoals door ons beschreven. Eveneens terecht wijzen Trietsch en Gondrie op het feit dat het risico op veneuze trombose in de zwangerschap is verhoogd en dat de klinische score van Wells geen rekening houdt met zwangerschap. Ook in de studies van Wells zijn zwangere patiënten uitgesloten. Er zijn tot op heden (nog) geen managementstudies verricht naar de waarde van de D-dimeerconcentratie en de klinische score bij de diagnostiek van DVT bij zwangeren.

Wij zijn het dus volledig eens met de briefschrijvers als zij stellen dat de D-dimeerconcentratie en klinische score niet gebruikt dienen te worden voor de exclusie van DVT in de zwangerschap. Het is wellicht interessant om andere referentiewaarden te hanteren gedurende de verschillende weken van de zwangerschap. Verder willen wij opmerken dat, hoewel de specificiteit van de D-dimeerconcentratie in de zwangerschap duidelijk is verlaagd, er geen gegevens zijn dat de negatief-voorspellende waarde eveneens is verminderd. In geval van longembolie, waarbij de diagnostiek bij zwangere patiënten bemoeilijkt is, is het interessant om de waarde van de D-dimeerconcentratie te bestuderen. In deze patiëntencategorie is het kosteneffectiviteitsstandpunt wellicht ondergeschikt aan de voordelen van een normale D-dimeertestuitslag.

Hoewel bepaling van de D-dimeerconcentratie als exclusietest voor veneuze trombose in de zwangerschap dus in het algemeen niet gebruikt zal worden, zijn er wel studies naar de positief-voorspellende waarde van de D-dimeerconcentratie en verschillende zwangerschapsgerelateerde complicaties. Er is mogelijk een relatie met preëclampsie,6-8 abruptio placentae,7 9 HELLP-syndroom10 en hydrops foetalis.11