Van ‘maligniteit’ naar IgG4-gerelateerde systemische ziekte

Klinische praktijk
Andrea B. Kramer
Helma R. Lebbink
Marcory C.R.F. van Dijk
Casper F.M. Franssen
Coen A. Stegeman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3603
Abstract
Download PDF

artikel

Dames en Heren,

Systemische ziekten in het kader van een immunoglobuline G4-(IgG4)-gerelateerde ziekte komen niet vaak voor, maar dienen in de differentiaaldiagnose te staan wanneer een patiënt zich presenteert met algehele malaise en ontstekingen of zwellingen in meerdere orgaansystemen. In deze klinische les beschrijven wij 3 casussen waarbij initieel de werkdiagnose ‘maligniteit’ was, maar waarbij uiteindelijk sprake bleek van IgG4-gerelateerde ziekte.

Patiënt A, een 71-jarige man presenteerde zich met een progressieve nierinsufficiëntie op de afdeling nefrologie. Hij had 8 jaar eerder een nefrotisch syndroom gehad met een proteïnurie: 1200 mg/24 h (referentiewaarde:

Drie jaar na de episode met nefrotisch syndroom meldde patiënt zich met pijnloze icterus. Bij beeldvormend onderzoek waren er aanwijzingen voor een pancreaskopcarcinoom en een hypodense massa rondom een aneurysmatisch verwijde aorta abdominalis. Een cytologische punctie van de pancreas toonde cellen passend bij een adenocarcinoom. Daarop werd een pylorus-sparende pancreaticoduodenectomie uitgevoerd. Het resectiepreparaat toonde geen maligniteit, maar een lymfoplasmocytaire scleroserende pancreatitis en een incisiebiopt van para-aortaal weefsel toonde een chronische fibroserende peri-aortitis.

Nu – 8 jaar na het nefrotisch syndroom – was er sprake van een progressieve nierinsufficiëntie. Bij lichamelijk onderzoek vonden wij geen afwijkingen. Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie, een verhoogde BSE, een licht verhoogde CRP-waarde en nierinsufficiëntie, de concentratie IgG4 in het serum was verhoogd (tabel 1). Een röntgenfoto van de thorax liet een pleurale massa en interstitiële afwijkingen zien. Echografisch onderzoek van de nieren toonde rechts een nier van 11 cm, en links een nier van 9 cm, beiden zonder hydronefrose. CT-scans van de thorax en het abdomen toonden meerdere kleine afwijkingen in beide longen en een stabiele retroperitoneaal peri-aortale massa ten opzichte van 8 jaar eerder. Zowel het nierbiopt als het longbiopt toonden lymfoplasmocytaire infiltraten met overwegend IgG4-positieve plasmacellen. Revisie van het pancreas-resectiepreparaat en het para-aortale incisiebiopt toonde eveneens IgG4-positieve plasmacellen (figuur 1).

Figuur 1
Figuur 2

Wij stelden de diagnose ‘IgG4-gerelateerde systemische ziekte’ waarbij in het verleden het peri-aortale gebied en de pancreas, en op het moment van presentatie ook longen en nieren betrokken waren. Patiënt begon met prednisolon 60 mg/dag waarop de nierfunctie verbeterde en de CRP-waarden en de serumconcentratie IgG4 normaliseerden. Een CT-scan van het abdomen 6 maanden na het begin van de behandeling toonde vrijwel geen peri-aortale massa meer.

Patiënt B, een 83-jarige man, werd verwezen naar de internist wegens malaise en 6 kg gewichtsverlies in enkele maanden tijd. Hij had last van conditieverlies, smaakverlies, een droge mond en droge ogen. Hij had een niet-productieve hoest, maar rookte niet. Bij lichamelijk onderzoek werd een slanke man gezien, met links supraclaviculair een vast-elastisch aanvoelende lymfeklier van 1 cm diameter. Overig lichamelijk onderzoek was niet afwijkend.

Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie, eosinofilie, nierinsufficiëntie en een sterk verhoogde concentratie totaal eiwit zonder M-proteïne (zie tabel 1).

Op de röntgenfoto van de thorax werden meerdere intrapulmonale afwijkingen gezien. Omdat men dacht aan een longcarcinoom werd een CT-scan van thorax en abdomen verricht. Hierop waren mediastinale lymfadenopathie en een consolidaat in de linker long zichtbaar (figuur 2). Een positronemissietomogram (PET-scan) toonde verhoogde opname in de longhaarden en lymfeklieren (mediastinum, hilair en supraclaviculair). Op basis van deze bevindingen werd de werkdiagnose ‘gemetastaseerd longcarcinoom’ gesteld.

Figuur 3

Bij bronchoscopie waren endobronchiaal geen afwijkingen zichtbaar. Het cytologisch onderzoek van het bronchusspoelsel wees op acute ontsteking, maar gaf geen aanwijzingen voor maligniteit. Bij microbiologisch onderzoek van het bronchusspoelsel werden geen micro-organismen gekweekt en analyse op tuberculose middels kweek en PCR was negatief.

Een supraclaviculaire lymfeklier werd verwijderd en histopathologisch onderzoek hiervan toonde reactieve veranderingen. Omdat de werkdiagnose ‘maligniteit’ gehandhaafd bleef werd patiënt verwezen naar ons centrum. Er werden biopten van de long genomen en histopathologisch onderzoek hiervan toonden fibrose en ontstekingsinfiltraten met opvallende plasmocytose in de apex van de linker onderkwab (figuur 3a). De plasmacellen waren overwegend positief voor het subtype IgG4. Revisie van het histopathologisch onderzoek van de lymfeklier toonde ontsteking met opvallende infiltratie van plasmacellen, waarvan > 20% IgG4-positief was.

Figuur 4

Patiënt werd naar onze polikliniek verwezen vanwege zijn nierfunctiestoornis. Echografisch onderzoek liet een gebruikelijke niergrootte zien en geen postrenale obstructie. Onderzoek van de urine toonde minimale leuko-erythrocyturie en een proteïnurie van 110 mg/24 h (referentiewaarde:

Histopathologisch onderzoek van een nieuw nierbiopt toonde lymfoplasmocellulaire fibroserende interstitiële nefritis met overwegend IgG4-positieve plasmacellen en chronische schade in de vorm van 20% tubulusatrofie (figuur 3b). De diagnose ‘IgG4-gerelateerde systemische ziekte’ werd gesteld en mede op basis van revisie van de eerder verrichte CT-scan van de thorax en het abdomen stelden wij vast dat er renale, pulmonale en peri-aortale betrokkenheid was.

Binnen 4 weken na start van behandeling met prednisolon 60 mg/dag herstelde de nierfunctie. Er trad tevens een sterke daling van de serumconcentratie IgG4 op en het bloedbeeld en CRP normaliseerden (zie tabel 1). Na 4 weken werd de dosis prednisolon elke 2 weken verlaagd.

Patiënt C, een 70-jarige man werd naar ons verwezen wegens nierinsufficiëntie, verminderde eetlust, gewichtsverlies en vermoeidheid. Bij lichamelijk onderzoek voelden wij ter hoogte van de glandula parotis beiderzijds een weke, vast-elastische, niet-pijnlijke zwelling. Laboratoriumonderzoek toonde een microcytaire anemie, een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring van 10 ml/min (referentiewaarden: 60-125), een sterk verhoogde concentratie totaal eiwit en een hypo-albuminemie. De serumconcentratie IgG4 was verhoogd (zie tabel 1).

Wegens de discrepantie tussen de waarde van het albumine en de concentratie totaal eiwit werd gedacht aan een multipel myeloom met renale betrokkenheid. Er was in de urine van patiënt echter geen M-proteïne of bence-jones-proteïnurie aantoonbaar en de vrije lichte ketens waren niet afwijkend. Een röntgenfoto van de thorax en een echografisch onderzoek van de nieren toonden geen afwijkingen. Beenmergonderzoek toonde een niet-afwijkende hematopoëse met een polyklonale toename van plasmacellen (circa 8%). Een nierbiopt toonde 7 glomeruli, allen geheel gescleroseerd. Tevens was er tubulusatrofie met een diffuse interstitiële fibrose en een lymfoplasmocellulair ontstekingsinfiltraat (waarvan > 30% IgG4-positief) met enkele eosinofielen zichtbaar. De diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ werd gesteld. De speekselklieren, nieren en beenmerg waren aangedaan en patiënt werd behandeld met prednisolon 60 mg/dag. Hierop verbeterde de nierfunctie naar een creatinineklaring van 35 ml/min. 4 maanden na de initiële diagnose ontwikkelde patiënt lipomateuze massa’s op de romp, voornamelijk rond de rechter schouder; hij gebruikte op dat moment nog 20 mg prednisolon. Histologisch onderzoek van deze huidtumoren toonden acute en chronische fibroserende ontstekingen, met lymfoplasmocellulair infiltraat en granulatieweefsel. Deze pseudotumoren passen bij een IgG4-gerelateerde ziekte, en ze gingen zonder verhoging van de prednisolondosis binnen enkele weken in regressie.

Beschouwing

IgG4-gerelateerde ziekte werd 5 jaar geleden voor het eerst beschreven.1 De besproken casussen illustreren dat IgG4-gerelateerde systemische ziekte zich op uiteenlopende manieren en in meerdere organen kan manifesteren, waarbij de orgaanaantasting niet synchroon hoeft te lopen. Het is een aandoening die moet worden overwogen als de patiënt zich presenteert met malaise en klachten of zwellingen van meerdere organen. Zoals hierboven beschreven is, wordt er initieel vaak gedacht aan een maligniteit, terwijl er uiteindelijk sprake blijkt te zijn van een met glucocorticoïden goed te behandelen aandoening. Men dient dus alert te zijn op IgG4-gerelateerde ziekte. De diagnose kan relatief eenvoudig worden gesteld op basis van een verhoogde serum IgG4-spiegel in combinatie met histopathologisch onderzoek van een aangedaan weefsel.

Epicrise Bij patiënt A werd de diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ gesteld op basis van nier- en longbiopten, waarbij de IgG4-kleuring na revisie van het oudere resectiemateriaal van pancreas en peri-aortale weefsel ook IgG4-positieve plasmacellen toonde. Alle eerdere diagnoses werden in het kader van dezelfde IgG4-gerelateerde systemische ziekte geduid. Bij patiënt B werd gedacht aan een pulmonale maligniteit. Bij revisie van de lymfeklier en aanvullende long- en nierbiopten werd het histopathologisch beeld van IgG4-gerelateerde ziekte gevonden. Bij patiënt C werd op basis van een nierbiopt en de verhoogde serum IgG4-spiegel de werkdiagnose ‘multipel myeloom’ verworpen en vervangen door ‘IgG4-gerelateerde ziekte’.

Orgaanbetrokkenheid

Doordat IgG4-gerelateerde ziekte vanuit verschillende invalshoeken is beschreven, is er een grote variëteit aan synoniemen voor de ziekte ontstaan (zie tabel 2). Tabel 3 geeft een overzicht van de belangrijkste aandoeningen die geassocieerd zijn met IgG4-gerelateerde ziekte.1-3 Een aantal hiervan bespreken wij hierna.

Figuur 5
Figuur 6

Pancreas Auto-immuunpancreatitis (AIP) is een zeldzame aandoening waarbij patiënten last hebben van buikpijn, gewichtsverlies, icterus en cholestatische leverproefstoornissen. Bij beeldvorming wordt vaak een diffuus vergrote pancreas gezien, maar ook een lokale zwelling die op een tumor lijkt is mogelijk. Een verhoogde serumconcentratie IgG4 is dan ook een behulpzame test bij AIP (sensitiviteit 95%; specificiteit 97%), 72% van de patiënten met een AIP heeft een plasmacelinfiltraat met verhoogd aantal IgG4-positieve plasmacellen.3 Dit werd echter ook bij 11% van de patiënten met een chronische alcoholische pancreatitis gezien. Ook scleroserende pancreatitis is geassocieerd met een plasmacelinfiltratie met IgG4-positieve plasmacellen.1,3-5

Galwegen IgG4-gerelateerde cholangitis is na AIP de meest frequent vóórkomende manifestatie van IgG4 gerelateerde ziekte en kan zich op een zelfde manier als AIP presenteren. Er zijn echter geen typische afwijkingen bij beeldvormend onderzoek. Het onderscheid met primair scleroserende cholangitis kan gemaakt worden op basis van stricturen in de proximale galwegen of intrahepatisch, of spontaan verdwijnende stricturen.2

Speeksel- en traanklieren Het mikuliczsyndroom is een bilaterale symmetrische zwelling van de traan-, parotis- en submandibulaire speekselklieren. Bij microscopisch onderzoek wordt lymfoplasmocytaire infiltratie, fibrose en atrofie gezien. Histopathologisch is mikuliczsyndroom identiek aan het sjögrensyndroom. Het wordt beschouwd als een subtype hiervan ondanks de verschillen in klinische symptomen.3,5,6

Nieren Betrokkenheid van de nieren bestaat hoofdzakelijk uit tubulo-interstitiële nefritis, waarbij patiënten zich presenteren met nierinsufficiëntie, vasculitis of een niertumor. Er is sprake van een plasmacelinfiltratie met IgG4-positieve plasmacellen. Ook is er frequent infiltratie van eosinofiele granulocyten.3,4,6,7 De glomeruli zijn meestal niet afwijkend, maar er zijn patiënten beschreven met een membraneuze nefropathie en IgG4-immuuncomplexen.

Retroperitoneale fibrose Retroperitoneale fibrose (RPF) wordt gekenmerkt door een retroperitoneale zwelling (fibrose) rond de abdominale aorta, met daarbij vaak compressie van de ureteren, wat leidt tot postrenale nierinsufficiëntie. Malaiseklachten, vermoeidheid, koorts, gewichtsverlies en rug- of flankpijn staan op de voorgrond. Bij twee derde van de patiënten wordt RPF als idiopathisch beschouwd en een aanzienlijk deel heeft verhoogde IgG4-spiegels in het serum. In de acute fase reageert RPF goed op glucocorticoïden, echter bij late presentatie kan het effect beperkt zijn door fibrose.1

Etiologie

De oorzaak van IgG4-gerelateerde ziekte is onbekend. Histopathologisch wordt IgG4-gerelateerde ziekte gekenmerkt door infiltratie van ontstekingscellen, vooral IgG4-positieve plasmacellen, lymfocyten en soms neutrofielen en eosinofielen. Er lijkt sprake van een interleukine(IL)-10-gemedieerde Th2-celrespons, met een belangrijke rol voor regulatoire T-cellen.8 Dit kan functioneel betekenen dat het een allergische respons betreft.2 Opvallend is echter dat IgG4 geen complement activeert en nauwelijks bindt aan receptoren voor de constante regio van IgG (Fcγ-receptoren). Desondanks wordt vaak complementverbruik gezien.4,9

De exacte rol van IgG4 in de pathogenese van dit ziektebeeld blijft nog onduidelijk. Bij Aziatische patiënten is een relatie tussen auto-immuunpancreatitis en de HLA-antigenen DRB1*0405 en DQB1*0401 beschreven.8 De helft van de patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte heeft aantoonbare niet-specifieke antinucleaire antilichamen (ANA).8

Diagnose

Voor een deel is IgG4-gerelateerde systemische ziekte een diagnose per exclusionem, er is echter consensus dat de diagnose gesteld mag worden als er een verhoogde IgG4-spiegel is (> 1,35 g/l) met histopathologische afwijkingen, bestaande uit: infiltratie met lymfocyten en minstens 30-50% IgG4-positieve plasmacellen.1,2,5 Aangezien histopathologisch materiaal niet altijd beschikbaar is, zijn voor de diagnose van auto-immuunpancreatitis de zogenaamde ‘HISORt-criteria’ opgesteld. De diagnose kan daarmee worden gesteld indien minimaal 1 van de volgende criteria aanwezig is: afwijkingen bij histopathologisch of beeldvormend onderzoek, verhoogde IgG4-spiegel, andere orgaanbetrokkenheid of een goede respons op glucocorticoïden.10 Het is dus mogelijk om de diagnose zonder histopathologische uitslag te stellen. Wel moet redelijkerwijs worden aangetoond dat er geen sprake is van verhoogde IgG4-spiegels in het kader van atopische dermatitis, parasitaire infecties, churg-strauss-syndroom, hypereosinofiel syndroom en pemphigus.

Prognose en behandeling

Sommige patiënten met auto-immuunpancreatitis (AIP) hebben een spontane remissie, van andere organen is geen literatuur beschikbaar ten aanzien van remissie. De respons van IgG4-gerelateerde ziekte op glucocorticoïden is goed en de ziekte heeft dan ook een goede prognose.3,7,11 Behandelschema’s in de literatuur variëren van 40 mg/dag gedurende 4 weken, waarna in 7 weken volledig afgebouwd wordt, tot afbouwschema’s waarin tot 3 jaar na het starten een lage dosis prednisolon gehandhaafd wordt.11 De meeste literatuur met betrekking tot de behandeling is gebaseerd op AIP. Wij starten met prednisolon 60 mg/dag, gedurende minimaal 6 weken, waarna wij een afbouwschema aanhouden van initieel 10 mg elke 2 weken en later 5 mg elke 2 weken. De respons wordt afgemeten aan de serumconcentratie IgG4, het CRP en bij nierbetrokkenheid ook de nierfunctie. Bij terugkerende of refractaire AIP zijn er beperkte gegevens dat azathioprine en mycofenolzuur de kans op een recidief kunnen verlagen en het gebruik van glucocorticoïden kunnen verminderen.11 Voor patiënten met frequente recidieven, of die prednisolon niet kunnen afbouwen is er in de behandeling mogelijk een plaats voor B-cel-depletie middels anti-CD20 medicatie zoals rituximab.11 Mogelijk is er ook plaats voor bortezomib, dat specifiek aangrijpt op de plasmacel en inmiddels succesvol is gebruikt bij IgG4-gerelateerde ziekte.11

Dames en Heren, IgG4-gerelateerde systemische ziekte is een nieuwe aandoening, die in de differentiaaldiagnose moet worden overwogen bij patiënten die zich presenteren met malaiseklachten en disfunctie van, of afwijkingen in meerdere orgaansystemen, bij wie histopathologisch onderzoek tekenen van reactieve veranderingen met plasmocytose, ontsteking of fibrose laat zien. Bij de mogelijkheid op een dergelijke aandoening zijn bepaling van de serumconcentratie IgG4 en immunohistochemie voor IgG4-positieve plasmacellen op het verkregen weefsel van essentiële waarde. Hiermee kan tevens mogelijk onnodige chirurgie voor een maligniteit worden voorkómen.

Leerpunten

  • Systemische ziekte door van een immunoglobuline G4 (IgG4)-gerelateerde ziekte is een nieuw ziektebeeld dat vrijwel alle organen kan aantasten. De meest bekende manifestaties zijn auto-immuunpancreatitis en retroperitoneale fibrose.

  • IgG4-gerelateerde ziekten komen niet vaak voor, maar er dient aan gedacht te worden bij patiënten met algehele malaise en ontstekingen of zwellingen in meerdere orgaansystemen, bij wie initieel vaak aan een maligniteit gedacht wordt.

  • Bij aanvullend onderzoek is er een verhoogde waarde van totaal eiwit en hoge concentratie IgG4 in het serum.

  • Bij microscopisch onderzoek van aangedane weefsel vallen infiltraten van IgG4-positieve lymfoplasmocellulaire cellen op.

  • IgG4-gerelateerde ziekten reageren op glucocorticoïden en hebben een goede prognose.

  • Met vrij eenvoudige diagnostiek kan mogelijk onnodige chirurgische behandeling voor een veronderstelde maligniteit voorkómen worden.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen.

Afd. Nefrologie: dr. A.B. Kramer, internist-nefroloog in opleiding; dr. C.F.M. Franssen en prof.dr. C.A. Stegeman, internisten-nefrologen.

Afd. Allergologie en Klinische Immunologie: drs. H.R. Lebbink (thans Medisch Centrum Zuiderzee, Lelystad), internist-allergoloog.

Afd. Pathologie: dr. M.C.R.F. van Dijk, patholoog.

Contact dr. A.B. Kramer (a.b.kramer@int.umcg.nl)

Verantwoording

S.B. van der Meulen, radioloog, beoordeelde de CT-thorax.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 13 augustus 2011

Heb je nog vragen na het lezen van dit artikel?
Check onze AI-tool en verbaas je over de antwoorden.
ASK NTVG

Ook interessant

Reacties

Jan
van der Meulen

Is het een druk- of denkfout in de klinische les “Van ‘maligniteit’ naar IgG4-gerelateerde systemische ziekte”?

 

De beschrijving van het nieuwe ziektebeeld “IgG4-gerelateerde systemische ziekte” is fascinerend. Maar de beschrijving van patiënt A roept bij mij de vraag op of er sprake is van een druk- of denkfout. Deze man zou 8 jaar eerder een nefrotisch syndroom hebben gehad want er was een proteïnurie van 1200 mg/24 h (referentiewaarde: < 300) en hypoalbuminemie: 25 g/l (35-50) gevonden. Volgens het Nederlands leerboek van de nefrologie hoort bij het nefrotisch syndroom een proteïnurie van meer dan 3500 mg/24 uur. Ik vermoed dat het zetduiveltje digitaal geworden is. Zo niet, dan is er geen nefrotisch syndroom en geen verklaring voor de hypoalbuminemie van 25 g/l.

 

Jan van der Meulen, internist, Lievensberg ziekenhuis

Helaas is hier inderdaad een drukfout ingeslopen, in onze laatste versie stond nog 12 gram proteinurie, wat natuurlijk wel degelijk een nefrotisch syndroom is. Bovendien is ook het woord 'mild' voor interstitiele nefritis weggevallen bij casus A. Onze excuses, deze veranderingen waren ons bij het lezen van de door het NTvG bewerkte versie niet opgevallen.

 

Andrea Kramer