De verschillende vormen van IgG4-gerelateerde ziekte

Patiënt A, een 65-jarige man, vechtsportleraar en automonteur van beroep, wordt door de huisarts verwezen naar de afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie wegens meerdere zwellingen in het hoofd-halsgebied. Zijn voorgeschiedenis vermeldt COPD en angina pectoris. Op de afdeling Keel-, Neus- en Oorheelkunde was 18 jaar geleden de diagnose ‘recidiverende sialoadenitis van de glandula parotidea beiderzijds’ gesteld; op dat moment waren er geen aantoonbare speekselstenen of auto-immuunziekte (niet-afwijkend biopt van de speekselklieren van de onderlip).

Patiënt vertelt dat hij sinds 2 jaar een submandibulaire zwelling links heeft en sinds enkele maanden een progressieve zwelling submandibulair rechts. Hij heeft last van een droge mond, maar niet van droge ogen. Hij rookt (42 pakjaren) en drinkt gematigd alcohol. Er zijn geen B-symptomen (dat wil zeggen: systemische verschijnselen als koorts, gewichtsverlies en nachtzweten). De overige tractusanamnese levert geen bijzonderheden op.

Bij lichamelijk onderzoek palperen we beiderzijds submandibulaire en preauriculaire zwellingen van ongeveer 5 cm (figuur 1). Deze zwellingen zijn vast-elastisch, liggen los van de huid, hebben een glad oppervlak en zijn niet pijnlijk bij palpatie. De huid is intact, zonder roodheid. Er zijn geen vergrote lymfeklieren palpabel in de hals. Intraoraal onderzoek toont een niet-gesaneerde, parodontaal aangedane dentitie. Bij massage van de grote speekselklieren is er weinig afvloed van helder speeksel uit de ductus maxillaris (ductus Whartoni) beiderzijds en de ductus parotideus (ductus Stenonianus) links; er is geen afvloed uit de ductus parotideus rechts. Differentiaaldiagnostisch denken we aan sialoadenose, virale sialoadenitis, granulomatose met polyangiitis, IgG4-gerelateerde ziekte, syndroom van Sjögren en MALT-lymfoom.

Figuur 1

Zwellingen in gezicht en hals van patiënt A

MRI toont een duidelijke zwelling van beide glandulae parotideae en glandulae submandibulares (figuur 2). Deze afwijkingen kunnen radiologisch passen bij een maligne lymfoom, multipele Warthin-tumoren, een granulomateuze ontsteking of metastasen van onbekende oorsprong. De glandulae submandibulares zijn opvallend vergroot, waarbij radiologisch gedacht wordt aan chronische sialoadenitis dan wel non-Hodgkin-lymfoom. De ductussen tonen geen afwijkingen en er zijn geen aanwijzingen voor speekselstenen.

Figuur 2

Gezwollen speekselklieren bij patiënt A

MRI van hoofd-halsgebied

Aanvullend laboratoriumonderzoek toont een IgG4-serumwaarde van 18 g/l (referentiewaarde: < 1,4), lichte eosinofilie en een positieve reumafactor, maar geen antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA), anti-SSA- of anti-SSB-antistoffen. Cytologisch en moleculair onderzoek (flow-cytometrie met FACS-analyse) van een echogeleide punctie uit de glandula parotidea geven geen aanwijzing voor een maligniteit. Histopathologisch onderzoek van een biopt van de rechter parotis toont speekselklierweefsel met chronisch scleroserende sialoadenitis en veel IgG4-positieve plasmacellen. Op diverse plaatsen zijn er meer dan 100 IgG4-positieve plasmacellen per ‘high-power field’ te zien (figuur 3). De IgG4/IgG-celratio is 0,76.

Figuur 3

Veel IgG4-positieve plasmacellen in parotis

We denken aan IgG4-gerelateerde ziekte en verwijzen patiënt naar de afdeling Klinische Immunologie en Reumatologie. Aanvullend onderzoek brengt geen andere orgaanmanifestaties van IgG4-gerelateerde ziekte aan het licht. Patiënt is een behandeling met prednison voorgesteld, maar vooralsnog ziet hij hiervan af.

Patiënt B, een 64-jarige vrachtwagenchauffeur en metaalindustriewerker, wordt gezien in een regionaal ziekenhuis vanwege geelzucht en jeuk. Zijn voorgeschiedenis vermeldt hypertensie, psoriasis en proctitis.

Laboratoriumonderzoek laat een cholestatisch beeld zien en CT van de lever toont een hypodense hilaire levertumor met focale uitzetting van de intrahepatische galwegen (figuur 4). Tijdens endoscopische retrograde cholangiografie wordt een galweg-‘brush’ gedaan ter hoogte van de hilaire galwegobstructie. Cytologisch onderzoek toont geen atypische cellen, waarna een stent wordt geplaatst. Bij herhaling van de galwegbrush worden echter wel atypische cellen aangetroffen, die verdacht zijn voor een adenocarcinoom. Daarop wordt de diagnose ‘Klatskin-tumor (Bismuth IV)’ gesteld.

Figuur 4

Levertumor bij patiënt B

Axiale CT-opname van abdomen

Er wordt een diagnostische laparoscopie verricht, waarbij biopten worden genomen van peritoneale afwijkingen, maar deze blijken benigne. Een resectie van de Klatskin-tumor wordt gepland, maar kort daarna wordt patiënt opgenomen in het regionale ziekenhuis vanwege longembolieën. Beeldvormend onderzoek toont afwijkingen die passen bij longmetastasen, waarop wordt begonnen met palliatieve chemotherapie. Na 6 maanden is er een partiële respons van de tumor in de leverhilus.

Geruime tijd verblijft patiënt buiten het ziekenhuis, maar bij controle blijkt dat een tumor in de longhilus en de Klatskin-tumor groter zijn geworden. Ook zijn er zwellingen van de glandulae submandibulares ontstaan. Toch toont histopathologisch onderzoek van biopten dat al deze afwijkingen benigne zijn.

3 jaar na de eerste presentatie meldt patiënt zich voor het eerst op onze polikliniek Hepatologie vanwege toegenomen jeuk en oplopende cholestasemarkers. De concentratie van de tumormarker CA 19-9 is sterk verhoogd (909 kU/l; referentiewaarde: < 37), evenals de IgG4-serumwaarde (19 g/l). CT toont een worstvormig pancreas en een pancreasgangconcrement; de hilaire levertumor is met 3 cm in grootte onveranderd. De diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ wordt gesteld. Onder behandeling van prednisolon 20 mg/dag is patiënt binnen korte tijd klachtenvrij en nemen de afwijkingen van de lever en galwegen snel af. Er wordt vooralsnog een onderhoudsbehandeling met laaggedoseerd azathioprine opgestart, en 6 jaar na aanvang van de immuunsuppressieve behandeling is patiënt nog steeds klachtenvrij.

Beschouwing

IgG4-gerelateerde ziekte is de overkoepelende naam voor ziektebeelden van verschillende organen die voorheen als losse entiteiten werden gezien, maar die nu aan elkaar gekoppeld worden op basis van typische histologische veranderingen en het gemeenschappelijk optreden bij dezelfde patiënt. Toch is er nog geen eenduidigheid over de diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’, omdat de diagnostische criteria per orgaanmanifestatie – en vakgebied – verschillen en representatieve biopten vaak ontbreken.

De beschrijving van de bovenstaande casussen laat zien dat de diagnose ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ moeilijk te stellen is doordat het klinisch beeld kan lijken op dat van andere – vaker voorkomende – aandoeningen. Relatieve onbekendheid van de aandoening onder artsen, het gebrek aan nauwkeurige diagnostische testen en de verschillende reacties op therapie met immuunsuppresiva kunnen leiden tot vertraging in het stellen van de diagnose.

Onzekerheid over een mogelijke maligniteit zorgt onherroepelijk voor onrust bij de patiënt en de begeleidende arts. Soms leidt misdiagnose zelfs tot inadequate behandelingen, zoals bij patiënt B. Niet zelden – bij galwegmanifestaties tot 30% van de patiënten – ondergaan patiënten onnodig ‘grote’ operaties, radiotherapie of chemotherapie vanwege vermoeden van een maligniteit. Daarom geven we hierna een aantal aanknopingspunten om te beoordelen wanneer ‘IgG4-gerelateerde ziekte’ in de differentiaaldiagnose zou moeten staan.

Patiëntkenmerken

IgG4-gerelateerde ziekte is beschreven in bijna elk orgaan (tabel).1 De meest voorkomende orgaanmanifestaties zijn die in de alvleesklier (auto-immune pancreatitis type 1), galwegen (IgG4-geassocieerde cholangitis) en speekselklieren (IgG4-gemedieerde sialoadenitis), die ook gezamenlijk bij één patiënt kunnen optreden.

Tabel

Orgaanmanifestaties van IgG4-gerelateerde ziekte

De prevalentie en incidentie van IgG4-gerelateerde ziekte in de westerse wereld zijn onduidelijk. De symptomen zijn afhankelijk van de aangedane organen en vaak aspecifiek. Patiënten met een manifestatie van de galwegen en alvleesklier zijn overwegend (> 80%) man en in de leeftijd van 50-80 jaar. Deze mannelijke predominantie wordt mogelijk verklaard door de bevinding dat het merendeel van de patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte van de galwegen en alvleesklier een ‘blue collar’-beroep heeft uitgeoefend met langdurige blootstelling aan oplosmiddelen, olieachtige producten, zoals diesel of verven, of industriegassen.3 Een nauwkeurige beroepsanamnese is dus onontbeerlijk.

De man-vrouwratio verschilt echter per betrokken orgaan. Zo is de verdeling onder patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte van alleen het hoofd-halsgebied eerder 1:1, wat doet twijfelen aan één gemeenschappelijke pathogenese voor alle orgaanmanifestaties. Mogelijk spelen andere risicofactoren, zoals roken, ook een rol. Tot op heden is er geen duidelijke genetische component gevonden.

Diagnostische aanbevelingen

Bij patiënten met tumoren of orgaanzwellingen bij wie geen maligniteit kan worden aangetoond moet de aanwezigheid van een IgG4-gerelateerde ziekte worden overwogen, in het bijzonder wanneer er tumoren in meerdere organen zijn, zoals in beide casussen. De eerste manifestatie kan zich al vele jaren eerder hebben geopenbaard en weer spontaan zijn verdwenen.

De diagnose is gebaseerd op een combinatie van verschillende klinische, serologische, histopathologische en radiologische bevindingen.4 De IgG4-serumwaarde is verhoogd bij slechts ongeveer 75% van de patiënten. Bovendien heeft deze bepaling een beperkte voorspellende waarde bij een minimaal verhoogde uitslag (< 4 keer verhoogd). Zo heeft 10-15% van de patiënten met maligniteiten van de galwegen en alvleesklier en van de patiënten met primaire scleroserende cholangitis een verhoogde IgG4-serumwaarde.

Histopathologisch onderzoek van een biopt van het aangedane orgaan kan kenmerkende veranderingen tonen zoals ontstekingsinfiltraten met een hoog aantal IgG4-positieve B-cellen, en daarnaast typische ‘storiforme’ fibrose en obstruerende flebititis.5 Toch bewijst infiltratie van IgG4-positieve B-cellen alleen het bestaan van IgG4-gerelateerde ziekte niet. De sensitiviteit en specificiteit hangen sterk af van de gekozen afkapwaarde van het aantal IgG4-positieve cellen per gezichtsveld en de plaats waar het biopt is genomen.5 Bovendien is het niet altijd mogelijk om veilig een biopsie uit te voeren.

Beeldvormend onderzoek toont vaak pseudotumoren, die suspect zijn voor een maligniteit. Een diffuus gezwollen (worstvormige) alvleesklier is echter sterk suggestief voor IgG4-gerelateerde ziekte. Als de diagnose onduidelijk blijft, kan een proefbehandeling met prednisolon worden overwogen; het effect van deze behandeling kan dan binnen enkele weken worden bekeken met aanvullende diagnostiek.

Onlangs hebben wij in het AMC een nieuwe diagnostische test ontwikkeld die de IgG4/IgG-RNA-ratio in het bloed meet met qPCR (referentiewaarde: < 5%).6 Deze test kan met grote nauwkeurigheid IgG4-gerelateerde ziekte van de galwegen en alvleesklier onderscheiden van pancreatobiliaire maligniteiten en primaire scleroserende cholangitis (sensitiviteit: 94%; specificiteit: 99%). Voor andere orgaanmanifestaties van IgG4-gerelateerde ziekte is deze test nog niet gevalideerd.

Behandelopties

In het algemeen, maar niet altijd, reageren patiënten goed op behandeling met prednisolon.5 Maar de helft van de patiënten krijgt vroeg of laat een opvlamming van de ziekte. Afhankelijk van de orgaanmanifestatie wordt begonnen met dagelijks 10-40 mg prednisolon gedurende enkele weken, gevolgd door een geleidelijke afname van de dosering. Ten aanzien van een onderhoudsbehandeling lijkt een lage dosering prednisolon (2,5-5 mg/dag) het risico op een opvlamming te verminderen, althans bij patiënten bij wie de alvleesklier is betrokken.7

Glucocorticoïd-sparende immuunsuppressiva, zoals azathioprine, worden vooral gebruikt bij hilaire galwegbetrokkenheid met een hoog recidiefrisico. Bij andere orgaanmanifestaties kunnen ze ook worden overwogen, maar ze zijn niet onderzocht in gecontroleerde studies.

Behandeling met rituximab moet onzes inziens worden beperkt tot de uitermate zeldzame patiënten die refractair zijn voor glucocorticoïden en tweedelijns-immuunsuppressiva, zoals azathioprine, 6-mercaptopurine of mycofenolaatmofetil (MMF).

De ziektegerelateerde overleving van patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte is goed, mits de ziekte tijdig wordt gediagnosticeerd en adequaat wordt behandeld.

Pathofysiologie

Onderzoek naar de pathofysiologie van IgG4-gerelateerde ziekte is in een nieuw daglicht komen te staan sinds de ontdekking in 2001 dat IgG4-producerende B-cellen een centrale – maar nog altijd onbegrepen – rol spelen in de ontwikkeling van de ziekte.8 Of IgG4-antistoffen schadelijk zijn of juist een beschermende functie hebben is nog steeds punt van discussie. IgG4 wordt met name beschreven als een anti-inflammatoire antistof, omdat ze vergeleken met andere immuunglobuline-isotypen specifieke eigenschappen heeft die niet geschikt zijn om een afweerreactie te stimuleren. Bij bijenhouders is bijvoorbeeld aangetoond dat IgG4-antistoffen gericht tegen bijengif beschermen tegen hypersensitiviteitsreacties, zoals huidzwellingen en anafylaxie.9

Eerder hebben we ontdekt dat de IgG4-positieve B-cellen in bloed en aangedane weefsels van patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte afstammen van een klein aantal geëxpandeerde IgG4-positieve B-celreceptorklonen.10 Dit doet vermoeden dat specifieke stimuli (antigenen) een rol spelen bij de aanzet of het onderhoud van de ontsteking.

Recentelijk hebben we annexine A11, een intracellulair eiwit, geïdentificeerd als eerste IgG4-antigeen bij 20% van de patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte van galwegen, alvleesklier en speekselklieren, waarbij we ook IgG1-antistoffen vonden tegen hetzelfde eiwit.11 Waarom dit eiwit doelwit is van de immuunrespons, is onduidelijk. Onze observatie dat IgG4-antistoffen gericht tegen annexine A11 de binding van IgG1-antistoffen aan annexine A11 belemmeren,10 zou vergelijkbaar kunnen zijn met de rol van IgG4-antistoffen bij imkers waar deze de immuunreactie tegen bijengif lijken te remmen.9

Ook wordt momenteel de rol onderzocht van andere ontstekingscellen, zoals T-lymfocyten en fibroblasten, die veelvuldig worden gezien in het ontstekingsinfiltraat van aangedane weefsels bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte.

Dames en Heren, IgG4-gerelateerde ziekte is een systemische immuungemedieerde aandoening. Pas recent is deze ziekte gedefinieerd, ook al werden de verschillende orgaanmanifestaties al meer dan 100 jaar geleden als losse entiteiten voor het eerst beschreven. Ondanks dat deze aandoening zelden gezien wordt in de klinische praktijk, is vroege diagnose belangrijk om onnodige behandeling te voorkomen. Vroegtijdige behandeling met prednisolon kan namelijk irreversibele fibrosering en disfunctie van de aangedane organen voorkomen.