Van gen naar ziekte; van BRCA1 of BRCA2 naar mammacarcinoom

Inleiding

de ziekte

In Nederland wordt bij 1 op de 12 vrouwen vóór het 75e levensjaar borstkanker geconstateerd, en uiteindelijk overlijdt 1 op de 30 vrouwen hieraan. In de periode 1975-1995 steeg de incidentie ieder jaar met circa 1 en deze bedroeg in 1995 126 per 100.000 vrouwen. De carcinomen kunnen zowel vanuit het lobulaire als ductale melkklierepitheel ontstaan. Bij ongeveer 25 van alle patiënten wordt de aandoening gediagnosticeerd vóór de menopauze. De gemiddelde 10-jaarsoverleving na diagnose bedraagt inmiddels ongeveer 70. De behandeling bestaat uit een gemodificeerd radicale mastectomie (amputatie van de borst inclusief de fascie van de onder gelegen M. pectoralis major en okselklierdissectie) of een mammasparende procedure (lokale excisie van het maligne weefsel, okselklierdissectie en bestraling van de borst). Afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, tumorkenmerken (Bloom Richardson-gradering, tumordiameter en aanwezigheid van oestrogeen- of progesteronreceptor) en lymfeklierstatus volgt een adjuvante behandeling met chemotherapie en/of hormonale therapie. Vroegtijdige detectie van borstkanker gebeurt door middel van mammografie. Vanaf haar 50e wordt de Nederlandse vrouw uitgenodigd deel te nemen aan het landelijke bevolkingsonderzoek naar borstkanker.

het gen

Naar schatting 10-15 van alle borstkankerpatiënten heeft een eerste- of tweedegraadsverwant met borstkanker. Bij ongeveer eenderde hiervan (dus 3-5 van het totaal) is het overervingspatroon autosomaal dominant met incomplete penetrantie.1 Dit zijn families met 3 of meer gevallen van premenopauzaal en/of bilateraal mammacarcinoom, soms in combinatie met ovariumcarcinoom. Twee genen verklaren het grootste deel van deze erfelijkheid. BRCA1, gelegen op chromosoom 17, en BRCA2, op chromosoom 13, zijn beide complexe genen met respectievelijk 22 en 26 coderende exonen verspreid over circa 80 kb genomisch DNA. De transcripten zijn respectievelijk 5,7 en 10,2 kb groot. Wereldwijd zijn al meer dan 5000 mutaties in beide genen gevonden. De meeste leiden tot een incompleet eiwit na translatie. In tumoren die bij mutatiedraagsters ontstaan, wordt meestal verlies van het ‘wild type’-allel waargenomen. BRCA1 en BRCA2 zijn dus tumorsuppressorgenen, waarvan functionele inactivatie een belangrijke stap is in de ontwikkeling van de tumor.

Door de kankerincidenties bij draagsters en niet-draagsters met elkaar te vergelijken heeft het Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC) een schatting gemaakt van de cumulatieve risico's die worden veroorzaakt door mutaties in BRCA1 en BRCA2.2 Het BCLC onderzocht families met tenminste 4 gevallen van mammacarcinoom en heeft daarmee dus wel sterk geselecteerd voor de zogenaamde hoogrisicofamilies. Beide genen geven ongeveer 80 kans op het ontwikkelen van mammacarcinoom vóór het 70e levensjaar (de kans op mammacarcinoom vóór het 50e levensjaar is circa 50 voor vrouwen met een BRCA1- en circa 35 voor vrouwen met een BRCA2-mutatie). Daarnaast is ook het risico op ovariumcarcinoom voor beide genen verhoogd, maar in verschillende mate. BRCA1-mutaties geven hogere ovariumcarcinoomrisico's dan BRCA2-mutaties (respectievelijk 63 en 27). Bovendien wordt het ovariumcarcinoomrisico van beide genen mede bepaald door de plaats van de mutatie in het gen, zodat sommige mutaties hogere risico's veroorzaken dan andere (figuur). Tenslotte zijn er aanwijzingen dat BRCA1- en BRCA2-mutaties ook licht verhoogde, maar wel meetbare risico's op andere vormen van kanker veroorzaken (BRCA1: colon- en prostaatcarcinoom; BRCA2: pancreas-, prostaat- en maagcarcinoom). Het verdient vermelding dat de ziekte bij mutatiedragers, zelfs binnen één familie, zeer heterogeen is (qua leeftijd en type kanker). Dit fenomeen wordt als bewijs aangevoerd dat andere factoren, genetisch en niet-genetisch van aard, hierbij een rol spelen. Het BCLC heeft van 237 erfelijk belaste mammacarcinoomfamilies berekend welk deel van de kankers kan worden toegeschreven aan BRCA1 of BRCA2.2 Dit blijkt sterk afhankelijk van de aanwezigheid van ovariumcarcinoom in familie, dan wel het vóórkomen van mammacarcinoom bij de man. Erfelijk mammacarcinoom bleek in 80 van deze families te worden veroorzaakt door respectievelijk BRCA1 en BRCA2. Interessant is dat de borstkanker in ‘kleinere’ families (met nog altijd 4 of 5 gevallen van mammacarcinoom, maar géén ovariumcarcinoom) vooral lijkt te worden veroorzaakt door andere, nog onbekende genen.

Borstkanker vormt ook onderdeel van enkele andere erfelijke kankersyndromen, zoals het syndroom van Li-Fraumeni en het syndroom van Cowden. Voor beide syndromen, die zeer zeldzaam zijn, zijn gendefecten bekend (p53 en Chk2 respectievelijk PTEN).

de cel

De cellulaire functies van de BRCA1- en BRCA2-eiwitten zijn nog steeds niet geheel opgehelderd, maar wel zijn er sterke aanwijzingen dat beide eiwitten betrokken zijn bij herstel van dubbelstrengsbreuken in het DNA.3 Het histologisch beeld van mammatumoren bij draagsters wijkt af van dat in controlegroepen: met BRCA1 samenhangend mammacarcinoom wordt gekenmerkt door lymfocyteninfiltraat, hoge mitosescore en typische massieve groeiwijze aan de randen van de tumor; met BRCA2 samenhangend mammacarcinoom wordt gekenmerkt door weinig mitosen, weinig tubuli en eenzelfde typische groeiwijze als met BRCA1 samenhangend mammacarcinoom.4 Dit onderstreept de mogelijk bijzondere ontstaanswijze van deze tumoren.

de populatie

De prevalentie van alle BRCA1-mutaties tezamen is door het BCLC geschat op 1 op de 833 vrouwen.5 Hieruit kan men vervolgens met behulp van de penetrantie berekenen dat ongeveer 5 van alle gevallen van mammacarcinoom bij patiënten onder de 40 jaar veroorzaakt wordt door BRCA1. Men verwacht vergelijkbare cijfers voor BRCA2, aangezien de borstkankerrisico's van BRCA2 min of meer gelijk zijn aan die van BRCA1. In sommige populaties van specifieke etnische afkomst vindt men echter sterk afwijkende genfrequenties. Het betreft met name bevolkingsgroepen die afkomstig zijn van een klein aantal gemeenschappelijke voorouders (bijvoorbeeld enkele duizenden). Indien in deze voorouderlijke groep reeds een bepaalde mutatie aanwezig was, kan de prevalentie van deze mutatie in de expanderende populatie vervolgens gelijk zijn gebleven (het zogenaamde ‘founder’-effect). Zo is ongeveer 2,5 van alle Ashkenazische joden drager van één van 3 specifieke mutaties in BRCA1 en BRCA2. Volgens deze frequenties zou zo'n 20-30 van alle gevallen van borstkanker onder de 40 in deze populatie door deze mutaties veroorzaakt worden, maar toch vindt men lagere prevalenties onder deze groep patiënten.5 Dientengevolge zijn de cumulatieve borstkankerrisico's van deze mutaties lager dan de oorspronkelijke schattingen. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door de specifieke aanwezigheid van sterke risicomodificerende factoren in deze populatie. Ook in de Nederlandse populatie worden - vooral voor BRCA1 - sterke foundereffecten waargenomen, maar toch lijkt er hier geen sprake te zijn van een verhoogde genfrequentie.

diagnostiek

Direct nadat de gensequenties van BRCA1 en BRCA2 bekend werden (respectievelijk in 1994 en 1995), is men in alle DNA-diagnostieklaboratoria van Nederland begonnen met het aanbieden van een DNA-test. De kosten worden vergoed door zowel de ziekenfondsen als de ziektekostenverzekeraar (afhankelijk van de individuele situatie). Voor mutatieonderzoek komen de volgende situaties in aanmerking: vrouwen met borstkanker op jonge leeftijd (BRCA1 als in BRCA2. Het betreft ongeveer 20-25 van alle geteste families, een lagere fractie dan voorspeld door het BCLC. Deze DNA-test is continu in ontwikkeling geweest; in verband met de complexe genorganisatie van beide genen biedt geen enkel centrum momenteel een ‘complete’ test aan. Daarom is het Nederlandse mutatiespectrum van beide genen nog niet volledig opgehelderd. De uitslag van de DNA-test is voor vrouwen van belang bij het afwegen van preventieve opties (vroege detectie door intensieve controle versus profylactische chirurgie). Voor vrouwen bij wie reeds mammacarcinoom is vastgesteld kan kennis over mutatiedragerschap een rol spelen bij de therapiekeuze: een borstsparende therapie is minder aantrekkelijk in verband met een mogelijk verhoogde kans op ipsilateraal mammacarcinoom.6 Een sterke drijfveer voor zowel mannen als vrouwen om een DNA-test te ondergaan is of zij de aanleg aan hun kinderen kunnen doorgeven. Voor nadere vragen kan men contact opnemen met klinisch-genetische centra in de academische ziekenhuizen en de twee categorale kankerziekenhuizen.