Van gen naar ziekte; achondroplasie en andere skeletdysplasieën door een activerende mutatie in een receptor voor fibroblastgroeifactor

- Achondroplasia, the most common and best known skeletal dysplasia, is inherited in an autosomal dominant fashion. Like a number of other skeletal dysplasias, among which hypochondroplasia and thanatophoric dysplasia, achondroplasia is caused by mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene. FGFR3 is a negative regulator of bone growth. Binding of fibroblast growth factors to the FGFR3 receptor stimulates its tyrosine kinase activity in the cell. This activates a signal transduction pathway that regulates enchondral ossification by inhibition of cell division and stimulation of cell maturation and differentiation. Mutations in the FGFR3 gene give rise to activation of the receptor in the absence of growth factors, thus causing abnormal long bone development. Position and type of mutation in the FGFR3 gene determine the extent of overactivation and thus the severity of the skeletal abnormality.

Inleiding

de ziekte

Achondroplasie wordt gekenmerkt door een extreme beperking in de lengtegroei ten gevolge van een verkorting van vooral de lange pijpbeenderen. Doordat de romp een geringere groeibeperking laat zien, is er een disproportionele groeistoornis. Daarnaast is er macrocefalie met een midfaciale hypoplasie, met als gevolg een prominerend voorhoofd met diepe neusbrug (figuur 1).

Sinds 1994 is bekend dat achondroplasie veroorzaakt wordt door een mutatie in FGFR3, het gen voor fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3).1 2 Ook andere skeletaandoeningen, zoals hypochondroplasie en thanatofore dysplasie, worden veroorzaakt door mutaties in het FGFR3-gen. De plaats van de verandering in het gen bepaalt het uiteindelijke fenotype.

Hypochondroplasie heeft vergelijkbare, doch veel minder uitgesproken symptomen dan achondroplasie. Thanatofore dysplasie is een ernstige, vroeg neonatale, letale skeletaandoening met sterke verkorting van de ledematen, een zeer smalle thorax (met als gevolg ernstige longhypoplasie) en een relatief groot hoofd. Er worden twee typen…