Van gen naar ziekte; craniosynostosesyndromen door FGFR2-mutaties

- One of the genes involved in craniosynostosis syndromes is the fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) gene, a tyrosine kinase receptor gene. Upon ligand binding the FGFR2 receptors dimerise, and this is followed by activation of the intracellular tyrosine kinase domains. This initiates a cascade of signals that influence cell division and differentiation. FGFR2 mutations have been found in the Apert, Crouzon and Pfeiffer craniosynostosis syndromes. Most mutations are gain of function mutations, inducing ligand-independent receptor activation or altered ligand binding. With the exception of Apert syndrome, there is no clear genotype-phenotype correlation. Many different mutations have been found in Pfeiffer and Crouzon syndrome, but all of the mutations occur in the same extracellular region of the receptor. Identical mutations have been found in Pfeiffer and Crouzon syndrome. So within one family, both Crouzon and Pfeiffer syndrome may occur. Mutations in other FGFR-genes have also been found in craniosynostosis syndromes.

Inleiding

Eerder werd in deze reeks de rol van mutaties in FGFR3, het gen voor fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3), bij achondroplasie en andere skeletdysplasieën beschreven.1 FGFR2 behoort tot dezelfde genfamilie, maar veranderingen in dit gen leiden tot syndromen die gepaard gaan met craniosynostose. De verschillen in fenotype worden niet zozeer veroorzaakt door verschillen in de bouw van deze twee receptoren (ze zijn bijna identiek), als wel door hun weefselspecifieke expressie. Speelt FGFR3 vooral een rol bij de enchondrale ossificatie (de vorming van de pijpbeenderen), FGFR2 heeft vooral invloed op de intramembraneuze ossificatie (de vorming van de schedelbeenderen).

de ziekte

Craniosynostose is een abnormale schedelgroei ten gevolge van voortijdige sluiting van één of meerdere schedelnaden. Er bestaan meer dan 100 syndromen waarbij craniosynostose een kenmerk kan zijn. De abnormale schedelvorm kan onder andere een verhoogde intracraniële druk, proptosis bulbi, visus- en gehoorstoornissen, ontwikkelingsachterstand en psychische problemen geven. De enige behandeling…