extra-intestinale manifestatie of geneesmiddeltoxiciteit?

Tubulo-interstitiële nefritis bij inflammatoire darmziekte

Klinische praktijk
Jeroen Heidt
Engelbert C.M. Ooms
Sjoerd D.J. van der Werf
J.H.M. (Marc) Groeneveld
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1647
Download PDF

Samenvatting

Chronisch inflammatoire darmziekten gaan zelden gepaard met nierfunctiestoornissen, maar als deze optreden kunnen de gevolgen ernstig zijn. Naast de nadelige effecten van aminosalicylzuurpreparaten zijn er ook aanwijzingen dat tubulo-interstitiële nefritis kan optreden als een extra-intestinale manifestatie van de darmziekte. Bij een 27-jarige vrouw met colitis ulcerosa ontstond een terminale nierinsufficiëntie op basis van een tubulo-interstitiële nefritis bij langdurig mesalazinegebruik. Zij werd gedurende 2 jaar met hemodialyse behandeld en onderging toen een niertransplantatie. Een andere patiënt, een 36-jarige man met een crohn-colitis, ontwikkelde een uitgebreide granulomateuze nefritis met stabiele, matige nierfunctie. Per exclusionem concludeerden we dat hij een extra-intestinale manifestatie van de chronische darmziekte had. Officiële richtlijnen voor nierfunctiecontrole bij patiënten met inflammatoire darmziekten ontbreken, en ook in literatuur is geen consensus. Wij adviseren tijdens behandeling met aminosalicylzuurpreparaten nierfunctiecontrole na 3 maanden, gevolgd door jaarlijkse controle. Bij patiënten zonder aminosalicylzuurbehandeling dient jaarlijks nierfunctiecontrole plaats te vinden.

Inleiding

Mesalazine, een veelgebruikt 5-aminosalicylzuurpreparaat, is effectief als onderhoudsbehandeling bij patiënten met colitis ulcerosa.1,2 Bij patiënten met ziekte van Crohn is de werking gering en bij hen heeft het middel geen plaats in de onderhoudsbehandeling.3,4

Bij patiënten met een chronisch inflammatoire darmziekte (IBD) treden zelden nierfunctiestoornissen op, maar ze kunnen leiden tot chronische nierinsufficiëntie. Tubulo-interstitiële nefritis kan worden veroorzaakt door mesalazine, maar er zijn ook aanwijzingen dat ze kan optreden als extra-intestinale manifestatie van IBD. In dit artikel beschouwen wij aan de hand van 2 casussen beide mogelijkheden.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 27-jarige Griekse vrouw met colitis ulcerosa, werd behandeld met mesalazine. Een mdl-arts verwees haar 3 jaar later naar de polikliniek Nefrologie omdat zij inmiddels 1 jaar nierinsufficiëntie had. Lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. De serumconcentratie creatinine was 115 μmol/l (referentiewaarde: 50-95), de creatinineklaring 44 ml/min en de eiwituitscheiding 0,25 g per dag. Het urinesediment was niet-afwijkend en echografie toonde niet-afwijkende nieren. Er werd gedacht aan een door mesalazine geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis, maar na staken van de behandeling verbeterde de nierfunctie niet. De mesalazine werd hervat vanwege opvlammende colitis. Vier jaar na het begin van de behandeling bleek de klaring verder verminderd tot 28 ml/min. Immunologisch en serologisch onderzoek leverde geen afwijkingen op. Het nierbiopt toonde een uitgebreide tubulo-interstitiële nefritis met chronische schade en negatieve immunofluorescentie (figuur 1).

Figuur 1

Weer werd de behandeling met mesalazine gestaakt, waarna behandeling met prednison volgde. De nierfunctie stabiliseerde aanvankelijk, maar ging 4 jaar later verder achteruit. Patiënte werd afhankelijk van hemodialyse en ontving 2 jaar later een donornier van een familielid.

Patiënt B, een 36-jarige Nederlandse man die sinds mei 2004 werd behandeld met mesalazine vanwege colitis, staakte 11 maanden later, eind april 2005, de behandeling omdat hij klachtenvrij was. De nierfunctie was toen ongestoord. Patiënt werd 2 jaar later verwezen naar de polikliniek Nefrologie vanwege nierinsufficiëntie. De anamnese leverde geen bijzonderheden op, behoudens gebruik van tribulus (een extract van de plant Tribulus terrestris, toegepast voor bodybuilding en als afrodisiacum). Lichamelijk onderzoek gaf geen afwijkingen te zien. De serumconcentratie creatinine was 225 μmol/l. Het urinesediment was niet-afwijkend. De 24-uursurine bevatte 0,35 g eiwit en de creatinineklaring was gehalveerd naar 59 ml/min. Echografie toonde niet-afwijkende nieren. Het nierbiopt toonde een actieve, granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis (figuur 2). Immunofluorescentieonderzoek op zware ketens van IgA, IgG, IgM, op lichte ketens van kappa en lambda en op complementfactoren C1q en C3 had een negatieve uitslag.

Figuur 2

De uitslag van antineutrofielencytoplasma-antistoffen (ANCA’s) in het serum was negatief, de waarde van angiotensineconverterend enzym (ACE) was niet-afwijkend. Serologisch onderzoek op borreliosis en syfilis had negatieve uitslagen. Een thoraxröntgenfoto toonde geen aanwijzingen voor sarcoïdose of tuberculose. Aanvankelijk werd een allergische reactie op het tribulus-extract verondersteld. Vier maanden na staken daarvan was de nierfunctie echter niet verbeterd. Inmiddels had patiënt frequente diarree en toonde colonoscopie een pancolitis. De darmbiopten toonden actieve ontsteking met granuloomvorming en er werd geen tuberculose in aangetroffen. De colitis genas onder prednison en azathioprine, maar zonder verbetering van nierfunctie. Patiënt hield een stabiele, matige nierfunctie, maar werd vooralsnog niet afhankelijk van dialyse.

Beschouwing

Kliniek en diagnose

Nierfunctiestoornissen komen weinig voor bij patiënten met IBD. Prevalentie en incidentie zijn onbekend. De differentiaaldiagnose is weergegeven in tabel 1, de bijbehorende diagnostiek in tabel 2. Het nierbiopt toonde in beide gevallen een tubulo-interstitiële nefritis, zij het met verschillende oorzaak.

Figuur 3
Figuur 4

Patiënt A werd langdurig behandeld met mesalazine. Gezien de duur van expositie, het effect van re-expositie en het histopathologisch beeld concludeerden we dat mesalazine het uitlokkende agens was geweest. Ten onrechte werd verondersteld dat staken van mesalazine zonder herstel van de nierfunctie tegen deze diagnose pleitte, waarop de mesalazine werd hervat.

Patiënt B ontwikkelde nierinsufficiëntie met het histopathologische beeld van een actieve granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis. Aangezien de behandeling met mesalazine 2 jaar eerder was gestaakt bij ongestoorde nierfunctie, leek een mesalazine-geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis onwaarschijnlijk. Late interstitiële nefritis (‘late onset interstital nephritis’) is beschreven, maar daarbij ging het om nierfunctieverlies aansluitend op behandeling met mesalazine,5 en niet na een behandelingsvrije periode.

Aanvankelijk vermoedden wij bij patiënt B dus een relatie met tribulus, een extract van de plant T. terrestris met vermeende spierversterkende en potentieverhogende effecten, maar literatuuronderzoek en raadplegen van het bijwerkingencentrum Lareb leverden niets op. Bovendien werd het histopathologische beeld van een ‘Chinese kruiden nefropathie’, namelijk een pauci-cellulaire tubulo-interstitiële nefritis, niet gezien in het nierbiopt en had het staken van tribulus geen effect.

Opmerkelijk was de aanwezigheid van granulomen. Een granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis komt voor bij bepaalde medicijnen (zoals amoxicilline, co-trimoxazol en ibuprofen), sarcoïdose, mycobacteriële infecties, de ziekte van Wegener en de ziekte van Crohn.6 Bij patiënt B kon alleen de relatie met de ziekte van Crohn worden gelegd.

Er zijn zowel volwassen als kinderen beschreven met recent ontdekte IBD en tubulo-interstitiële nefritis, zonder behandeling met mesalazine, zodat een extra-intestinale manifestatie van IBD wordt verondersteld.7-9 Eén van de kinderen had ook een granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis. Net zoals bij patiënt B kunnen extra-intestinale manifestaties voorafgaan aan gastro-intestinale symptomen.

Gesteund door genoemde literatuur en het ontbreken van een alternatieve verklaring stelden wij per exclusionem de zeldzame diagnose ‘granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis als extra-intestinale manifestatie van de ziekte van Crohn’.

Etiologie en pathogenese

Er zijn voldoende aanwijzingen dat mesalazine nierfunctiestoornissen kan veroorzaken met chronische nefropathie tot gevolg.10-13 Het exacte mechanisme is niet bekend,13-16 maar aangezien aminosalicylzuurpreparaten structurele overeenkomsten hebben met salicylaatderivaten en fenacetine wordt een vergelijkbaar nefrotoxisch effect verondersteld.11

Klinisch relevante tubulo-interstitiële nefritis in samenhang met aminosalicylzuurpreparaten is zeldzaam, en treedt op bij minder dan 1 op de 500 patiënten.11,12 Op basis van die zeldzaamheid en het vóórkomen van tubulo-interstitiële nefritis bij IBD-patiënten die geen aminosalicylzuurpreparaten hebben gebruikt, beweren meerdere auteurs dat deze nefritis een extra-intestinale manifestatie is van IBD.7-9,17-19 De prevalentie van extra-intestinale manifestaties bij IBD (huidafwijkingen, oculaire symptomen, artropathie en hepatobiliaire aandoeningen) varieert van 6% tot 47%;19 tubulo-interstitiële nefritis valt daar vooralsnog buiten. Aangezien extra-intestinale manifestaties gelijktijdig kunnen voorkomen, wordt een gemeenschappelijke pathogenese vermoed, zoals een auto-immuunreactie tegen tropomyosine-gerelateerd peptide,20,21 een genetische achtergrond,22 en een systemische immuunrespons.23

Prognose en therapie

De ernst en prognose van mesalazine-geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis lijken afhankelijk van de behandelingsduur. Staken binnen 10 maanden na aanvang leidt bij 85% van de patiënten tot verbetering van de nierfunctie, maar na 18 maanden behandeling is de schade vaak irreversibel.12 Zelfs na het staken kan de nierfunctie verder verslechteren. Corticosteroïden zijn niet bewezen effectief, maar worden wel toegepast.10-13

Over de prognose van tubulo-interstitiële nefritis als extra-intestinale manifestatie van IBD is weinig bekend. Van de beschreven patiënten met chronische nierinsufficiëntie kreeg 30% een eindstadium van nierfalen binnen 3 jaar.9 Corticosteroïden en immuunsuppressiva lijken niet of slechts tijdelijk effectief.7-9 Anti-tumornecrosisfactor(TNF)-α-antilichamen lijken een gunstig effect te hebben op overige extra-intestinale manifestaties.23 Voor een effect op tubulo-interstitiële nefritis zijn weinig aanwijzingen,9 reden om toediening daarvan aan patiënt B achterwege te laten.

Conclusie

Bij een tubulo-interstitiële nefritis bij patiënten met IBD kan het zowel gaan om een gevolg van mesalazinegebruik als om een extra-intestinale manifestatie van de IBD. Chronische nierinsufficiëntie kan het gevolg zijn. Officiële richtlijnen voor nierfunctiecontrole bij patiënten met IBD ontbreken, en ook in literatuur is geen consensus.5,12,13,17,19 Aangezien mesalazine-geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis zowel in een vroege als een late fase van de behandeling kan ontstaan,5 adviseren wij nierfunctiecontrole na 3 maanden en vervolgens jaarlijks. Tubulo-interstitiële nefritis als extra-intestinale manifestatie is gerelateerd aan IBD-ziekteactiviteit, maar het moment van ontstaan is onvoorspelbaar. Bij IBD-patiënten zonder behandeling met aminosalicylzuurpreparaten lijkt ons jaarlijkse nierfunctiecontrole afdoende.

Leerpunten

  • Tubulo-interstitiële nefritis kan bij patiënten met een chronisch inflammatoire darmziekte zowel ontstaan door geneesmiddeltoxiciteit als in de vorm van een extra-intestinale manifestatie van de darmziekte.

  • Het verdient aanbeveling om bij patiënten met een inflammatoire darmziekte frequent de nierfunctie te controleren door de serumcreatininewaarde te bepalen en de urine op proteïnurie te onderzoeken: tijdens behandeling met aminosalicylzuurpreparaten na de eerste 3 maanden, gevolgd door jaarlijkse controle, en bij patiënten die geen medicamenten gebruiken jaarlijks.

Literatuur
  1. Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD000544 Medline.

  2. Marshall JK, Thabane M, Steinhart AH, et al. Rectal 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD004115 Medline.

  3. Camma C, Giunta M, Rosselli M, et al. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology. 1997;113:1465-73 Medline. doi:10.1053/gast.1997.v113.pm9352848

  4. Akobeng AK, Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn’s Disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(1):CD003715 Medline.

  5. Popoola J, Muller AF, Pollock L, et al. Late onset interstitial nephritis associated with mesalazine treatment. BJM. 1998;317:795-7. Medline

  6. Javaud N, Belenfant X, Stirnemann J, et al. Renal granulomatoses: a retrospective study of 40 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2007;86:170-80 Medline. doi:10.1097/MD.0b013e3180699f55

  7. Izzedine H, Simon J, Piette AM, et al. Primary chronic interstitial nephritis in Crohn’s disease. Gastroenterology. 2002;123:1436-40 Medline. doi:10.1053/gast.2002.36613

  8. Marcus SB, Brown JB, Melin-Aldana H, et al. Tubulointerstitial nephritis: an extraintestinal manifestation of Crohn Disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46:338-41 Medline. doi:10.1097/MPG.0b013e31806dc2c4

  9. Waters AM, Zachos M, Herzenberg AM, et al. Tubulointerstitial nephritis as an extraintestinal manifestation of Crohn’s disease. Nat Clin Pract Nephrol. 2008;4:693-7 Medline. doi:10.1038/ncpneph0955

  10. Smilde TJ, van Liebergen FJHM, Koolen MI, et al. Tubulo-interstitiële nefritis door mesalazine (5-ASA)-preparaten. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:2557-61 Medline.

  11. Thuluvath PJ, Ninkovic M, Calam J, et al. Mesalazine induced interstitial nephritis. Gut. 1994;35:1493-6 Medline. doi:10.1136/gut.35.10.1493

  12. World MJ, Stevens PE, Ashton MA, et al. Mesalazine-associated interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant. 1996;11:614-21 Medline.

  13. Arend LJ, Springate JE. Interstitial nephritis from mesalazine: case report and literature review. Pediatr Nephrol. 2004;19:550-3 Medline. doi:10.1007/s00467-004-1411-6

  14. Schreiber S, Hamling J, Zehnter E, et al. Renal tubular dysfunction in patients with inflammatory bowel disease treated with aminosalycylate. Gut. 1997;40:761-6 Medline. doi:10.1136/gut.40.6.761

  15. Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med. 1984;310:563-72 Medline.

  16. Duggin GG. Mechanism in the development of analgesic nephropathy. Kidney Int. 1980;18:553-61 Medline. doi:10.1038/ki.1980.173

  17. Kreisel W, Wolf LM, Grotz W, et al. Renal tubular damage: an extraintestinal manifestation of chronic inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:461-8 Medline.

  18. Herrlinger KR, Notfz MK, Fellermann K, et al. Minimal renal dysfunction in inflammatory bowel disease is related to disease activity but not to 5-ASA use. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:363-9 Medline. doi:10.1046/j.1365-2036.2001.00940.x

  19. Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. 2006;12:4819-31 Medline.

  20. Bhagat S, Das KM. A shared and unique peptide in the human colon, eye, and joint detected by a monoclonal antibody. Gastroenterology. 1994;107:103-8 Medline.

  21. Oshitani N, Watanabe K, Nakamura S, et al. Extraintestinal complications in patients with ulcerative colitis. Nippon Rinsho. 2005;63:874-8 Medline.

  22. Satsangi J, Grootscholten C, Holt H, et al. Clinical patterns of familial inflammatory bowel disease. Gut. 1996;38:738-41 Medline. doi:10.1136/gut.38.5.738

  23. Barrie A, Regueiro M. Biologic therapy in the management of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:1424-9 Medline. doi:10.1002/ibd.20196

Auteursinformatie

Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag

Afd. Interne Geneeskunde: drs. J. Heidt, arts-assistent (thans: afd. Interne Geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden); drs. J.H.M. Groeneveld, internist-nefroloog.

Afd. pathologie: dr. E.C.M. Ooms, patholoog.

Afd. Maag-darm-leverziekten: dr. S.D.J. van der Werf, maag-darm-lever-arts.

Contact drs. J.H.M. Groeneveld (m.groeneveld@mchaaglanden.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 26 mei 2010

Gerelateerde artikelen

Reacties