Triglyceriden en atherosclerose; behandeling van hypertriglyceridemie

Zie ook de artikelen op bl. 443, 453 en 456.

De belangrijkste oorzaken van sterfte en morbiditeit in de westerse samenleving zijn hart- en vaatziekten.1 In Nederland veroorzaken deze 1 op de 6 sterfgevallen (ongeveer 22.000 doden elk jaar),2 in de V.S. zelfs 1 op de 3 (ongeveer 600.000 doden per jaar).1 Preventieve maatregelen zijn voornamelijk gericht op de behandeling van hypercholesterolemie,3 op de behandeling van hypertensie en op het beïnvloeden van de levensstijl, bijvoorbeeld door het advies minder te roken en de vetconsumptie te verminderen en te veranderen. Vooral op de beïnvloeding van het cholesterolgehalte wordt de laatste tijd veel nadruk gelegd. De familiaire hypercholesterolemie is het klassieke voorbeeld van hyperlipidemie waarbij de morbiditeit door correctie van het cholesterolgehalte kan worden verminderd.4-6 Hierbij bestaat een ‘low-density’-lipoproteïne (LDL)-receptordefect, dat leidt tot een vertraagde eliminatie van LDL-partikels uit de circulatie.4 Recentelijk is opnieuw benadrukt dat een ophoping van relatief triglyceridenrijke partikels ook gepaard gaat met een toegenomen risico van hart- en vaatziekten.7-9 Gezien de sterke samenhang tussen het metabolisme van cholesterol en triglyceriden is dit niet verwonderlijk. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de rol van triglyceriden in het bloed bij het ontstaan van atherosclerose.

Metabolisme van triglyceriden

Triglyceriden en cholesterol worden in het lichaam vervoerd in lipoproteïnen. Deze bestaan uit een kern van triglyceriden en cholesterolesters en uit een schil van fosfolipiden, vrij cholesterol en gespecialiseerde eiwitten: apolipoproteïnen (apo).7 Voor het vervoer van triglyceriden zijn ‘very-low-density’-lipoproteïnen (VLDL) uit de lever en chylomicrons uit de darm de belangrijkste lipoproteïnen. Dit dynamische en zeer efficiënte systeem is vooral gericht op het vervoer van triglyceriden: 140 g per dag. Het plasmacompartiment bevat op ieder moment slechts 3-6 g. Cholesterol is in dit transport in feite een meeloper. In de westerse voeding zit gemiddeld 0,5 g cholesterol per dag en 1 g wordt dagelijks geproduceerd door de lever.

Exogene route

Chylomicrons worden postprandiaal in de darm gesynthetiseerd (figuur). In het plasma wordt apo A-I van chylomicrons uitgewisseld tegen apo C-II van ‘high-density’-lipoproteïne (HDL)-partikels.10 Apo C-II activeert het intravasculair aan endotheel gebonden lipoproteïnelipase, waardoor de triglyceriden uit chylomicrons worden gehydrolyseerd. De vrijgekomen vetzuren worden vervolgens opgenomen door vet- en spierweefsel of worden vervoerd naar de lever na binding aan albumine. Er blijven 2 soorten deeltjes over: de chylomicron-‘remnants’, die relatief cholesterolrijk zijn, en de overtollige oppervlaktelipiden, die samen met apo A-I nieuwe HDL-partikels vormen.10 (Remnants zijn specifieke partikels die overblijven nadat lipoproteïnelipase heeft ingewerkt op triglyceridenrijke partikels (chylomicrons of VLDL), waarbij de triglyceriden werden gehydrolyseerd.) Deze nieuwe HDL-partikels worden extra van cholesterol voorzien door uitwisseling van resterende triglyceriden tegen cholesterolesters uit bestaand HDL.11 Dit proces wordt gemedieerd door lipiden-‘transfer’-proteïnen. De chylomicron-remnants verkrijgen apo E van HDL, of mogelijk van hepatocyten in de ruimte van Disse,12 waarna ze door de lever worden opgenomen via een specifieke receptor, de apo E-receptor, ook wel LDL-receptor-‘related’-proteïne, identiek aan de ?₂-macroglobuline-receptor.13 Chylomicron-remnants kunnen ook via de LDL-receptor worden opgenomen.12

Hepatisch lipase speelt een belangrijke rol bij de opname van remnants in de lever,14 en bij het ‘omgekeerde cholesteroltransport’ (dat is het proces van cholesteroltransport van perifere weefsels naar de lever door middel van HDL-partikels).7 10 12 Een deficiëntie van hepatisch lipase gaat samen met trage verwijdering van remnants (van chylomicrons en van ‘intermediate-density’-lipoproteïnen (IDL; zie verder)) uit plasma en met toegenomen atherogenese.15

Endogene route

De lever maakt onder basale omstandigheden triglyceridenrijke VLDL-partikels (zie de figuur). VLDL en chylomicrons hebben een gemeenschappelijke stofwisselingsweg via lipoproteïnelipase aan het oppervlak van endotheelcellen.16 Na hydrolyse van triglyceriden verandert VLDL in IDL. Dit zijn VLDL-remnants die op dezelfde manier met apo E worden verrijkt als chylomicron-remnants. De IDL worden door de lever opgenomen via LDL-receptor-related-proteïne of de LDL-receptor, of worden omgezet in LDL na inwerking van hepatisch lipase (zie de figuur).15

Stoornissen in het metabolisme van lipoproteÏnen die leiden tot hypertriglyceridemie

Aandoeningen met een hoge plasmatriglyceridenconcentratie staan in tabel 1. Er zijn primaire en secundaire oorzaken te onderscheiden.

Primaire oorzaken

Familiaire gecombineerde hyperlipidemie

Familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH) is een autosomaal dominante aandoening met hoge penetrantie die wordt gekenmerkt door een multipel-type-hyperlipidemie: dit betekent dat een patiënt in de loop van de tijd verschillende lipoproteïnen-fenotypen kan hebben.7 Dit geldt ook voor directe familieleden. Voorts is er een positieve familieanamnese voor premature coronaire vaatziekten (optredend vóór het 60e jaar). De aandoening is voor het eerst in 1973 beschreven.7 FGH komt bij 1-2 van de bevolking voor en is hiermee de frequentste erfelijke vetstofwisselingsstoornis. In een recent onderzoek bleek 14 van alle vroegtijdige hartinfarcten bij mannen met een familiaire vetstofwisselingsstoornis samen te hangen met FGH.18 Dit percentage was veel hoger dan dat voor familiaire hypercholesterolemie (2). Meestal komt FGH pas na het 20e levensjaar tot expressie.7 Bij FGH is er sprake van overproduktie van normale tot kleine VLDL-partikels,19 en een stoornis in de verwijdering van chylomicron-remnants,20 wat de hoge plasma-apo B-concentraties verklaart (> 0,9 gl).

Familiaire dys-?-lipoproteïnemie

In de classificatie van Fredrickson staat familiaire dys-?-lipoproteïnemie bekend als type III-hyperlipidemie.17 De aandoening wordt ook wel ‘remnant-stapelingsziekte’ genoemd. Familiaire dys-?-lipoproteïnemie kenmerkt zich door een gecombineerde hyperlipidemie met een ophoping in het plasma van chylomicron- en VLDL-remnants. De oorzaak is gestoorde opname van remnants door de lever als gevolg van een afwijkend apo E-molecuul,21 leidend tot een gestoorde binding van deze partikels aan de receptoren.22 Het is een recessieve aandoening met gereduceerde penetrantie.22 De frequentie is 1 op 2500. Meer dan 90 van de patiënten heeft het E2E2-fenotype, maar slechts 1 van de mensen met dit fenotype krijgt ook werkelijk dys-?-lipoproteïnemie: het E2E2-fenotype alleen is daarvoor niet voldoende. Familiaire dys-?-lipoproteïnemie komt bij mannen pas tot expressie na het 20e jaar, bij vrouwen meestal pas na de menopauze. Ongeveer 50 van de patiënten heeft handlijnxanthomen en tubereuze xanthomen op ellebogen, knieën en handen.722 In families waarin de aandoening voorkomt, worden vaak andere stoornissen in de vetstofwisseling gevonden. Patiënten met familiaire dys-?-lipoproteïnemie hebben een grote predispositie om perifere en coronaire atherosclerose te krijgen.22

Familiaire hypertriglyceridemie

Kenmerkend voor familiaire hypertriglyceridemie is een toegenomen gehalte van triglyceriden per VLDL met als gevolg grotere VLDL-partikels dan bij normolipidemische proefpersonen en patiënten met FGH.19 Anders dan bij FGH is de VLDL-produktie normaal, resulterend in een normaal plasma-apo B-gehalte (0,6-0,9 gl). In het algemeen gaat familiaire hypertriglyceridemie gepaard met een lage HDL-cholesterolconcentratie in plasma. Het is een autosomaal dominante aandoening waarvan de frequentie onbekend is. De ernstige hypertriglyceridemie die erbij kan optreden (soms zelfs resulterend in plasmatriglyceridenconcentraties (nuchter) van 30-40 mmoll) kan leiden tot pancreatitis en eruptieve xanthomen.7 Het is thans niet duidelijk of familiaire hypertriglyceridemie samengaat met een toegenomen risico van premature atherosclerose.7 1923 Het normale aantal potentieel atherogene (apo B-bevattende) partikels leidt waarschijnlijk niet tot een toegenomen atherogenese, hetgeen wel het geval is bij FGH.

Familiaire hyperchylomicronemie

Deze aandoening komt voor bij genetisch bepaalde lipoproteïnelipase- of apo C-II-deficiëntie. Lipoproteïnelipasedeficiëntie is een autosomaal recessieve aandoening met een frequentie van 1 op 10⁶.9 Het enzym wordt gesynthetiseerd in parenchymcellen in de lever en is pas functioneel na secretie en binding aan glycoaminoglycanen. De deficiëntie wordt gekenmerkt door massale hypertriglyceridemie, sterk verhoogde concentraties van chylomicrons, een verhoogd of abnormaal VLDL-gehalte en een verlaagd HDL-gehalte. Eruptieve xanthomen, hepatosplenomegalie en recidiverende vage bovenbuikklachten, soms gecompliceerd door pancreatitis, komen bij deze aandoening voor.24 De eruptieve xanthomen en de hepatosplenomegalie berusten waarschijnlijk op stapeling van chylomicrons.

Familiaire apo C-II-deficiëntie is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening waarbij de verwijdering van chylomicrons en VLDL uit het bloed sterk is vertraagd en triglyceriden zich in het plasma stapelen.25 De oorzaak is een ernstig tekort aan apo C-II, de noodzakelijke cofactor van lipoproteïnelipase. De meeste patiënten met ernstige lipoproteïnelipasedeficiëntie of apo C-II-deficiëntie krijgen geen atherosclerose. De reden hiervoor is dat chylomicrons en VLDL zelf niet atherogeen zijn.

Hepatisch-lipasedeficiëntie

Deze aandoening komt zeer zelden voor en wordt gekenmerkt door een gecombineerde hyperlipidemie als gevolg van een afgenomen verwijdering van remnants in de lever.15 Hierbij is tevens het omgekeerde cholesteroltransport gestoord als gevolg van een gestoorde opname door hepatocyten van cholesterolesters uit HDL.10 Deze combinatie van factoren maakt de hepatisch-lipasedeficiëntie een uiterst atherogene aandoening.

Secundaire oorzaken

Als secundaire factoren voor het ontstaan en de versterking van hypertriglyceridemie kunnen overgewicht, diabetes mellitus, hypothyroïdie, nieraandoeningen, leveraandoeningen, overmatig alcoholgebruik en medicamenten (?-blokkers, diuretica, steroïden) worden genoemd.

Bij het zogenaamde ‘syndroom X’ (syndroom van insulineresistentie) is er een complex van factoren, voor het eerst beschreven door Reaven in 1988.26 Dit syndroom is ook bekend als familiaire dyslipidemische hypertensie of als ‘dodelijk kwartet’ (insulineresistentie, overgewicht, hypertensie en hyperlipidemie). Het syndroom van insulineresistentie gaat vaak gepaard met hypertriglyceridemie, een lage plasma-HDL-concentratie, systolische hypertensie en een abdominale vetophoping (centrale obesitas) bij een normaal lichaamsgewicht. De middel-heupomtrekverhouding is toegenomen. De aandoening leidt tot een toegenomen aanbod van vrije vetzuren aan de lever, waardoor de hepatische VLDL-synthese kan worden gestimuleerd. Om van dit syndroom te kunnen spreken is normoglykemie (nuchter) een voorwaarde, anders is er sprake van diabetes mellitus.26

Atherogene aspecten van hypertriglyceridemie

Een recent overzicht van de literatuur wees uit dat er in 10 van de 18 bekende prospectieve onderzoeken een significant verband bestond tussen de plasmatriglyceridenwaarde en de frequentie van hart- en vaatziekten.9 De belangrijkste problemen bij het aantonen van een verband tussen triglyceriden en atherosclerose zijn de grote biologische variabiliteit van de triglyceridenconcentraties in plasma, de scheve verdeling van deze variabele naar rechts (dat wil zeggen het relatief grote aantal hoge waarden) en de negatieve correlatie met de HDL-cholesterolwaarde. Wanneer het HDL-cholesterol in het model wordt ingevoerd, vervalt de significante correlatie van hart- en vaatziekten met de triglyceridenwaarden, omdat fysiologisch gezien een hoog gehalte aan triglyceridenrijke lipoproteïnen welhaast automatisch gepaard gaat met een lage HDL-cholesterolwaarde.10 Het onderliggende mechanisme daarvan is dat triglyceridenrijke chylomicron-remnants goede acceptoren zijn voor cholesterol uit HDL.1011

Een overzicht van de atherogene mechanismen van hypertriglyceridemie staat in tabel 2. Hypertriglyceridemie (nuchter) gaat gepaard met een verlengde postprandiale hyperlipidemie,20 waarschijnlijk als gevolg van competitie tussen triglyceridenrijke partikels (chylomicrons en VLDL) en hun remnants voor hetzelfde verwijderingsmechanisme (via lipoproteïnelipase, hepatisch lipase en LDL-receptor-related-proteïne).14 23 Hierdoor vindt een continue vertraagde omzetting plaats van chylomicrons in atherogene chylomicron-remnants. Omdat de fragmenten die uit chylomicrons ontstaan na inwerking door lipoproteïnelipase snel nieuwe HDL-partikels vormen of door bestaande HDL-partikels worden opgenomen, zal hypertriglyceridemie (nuchter) leiden tot een trage vorming van nieuwe HDL-partikels. Omdat HDL-cholesterol als oorzaak wordt beschouwd van het anti-atherogeen proces van het omgekeerde cholesteroltransport, is te verwachten dat een verlaging van de HDL-cholesterolwaarde het risico van atherosclerose doet toenemen. Dit is recentelijk aangetoond in een in vitro-model.27

Normaal worden chylomicron-remnants snel opgenomen in de lever. Als gevolg van de competitie tussen de cholesterolrijke chylomicron-remnants en de VLDL-remnants voor hetzelfde verwijderingsmechanisme worden deze remnants bij hypertriglyceridemie gedeeltelijk door de zogenaamde ‘scavenger’-receptoren van macrofagen gebonden. Dit proces leidt tot schuimcelvorming, de ‘fatty streak’ in de arteriële vaatwand en uiteindelijk de atherosclerotische plaque.12 Dit verklaart de toegenomen atherogenese bij familiaire dys-?-lipoproteïnemie en bij hepatisch-lipasedeficiëntie: er is een direct effect van de gestoorde remnant-verwijdering en tevens een gestoord omgekeerd cholesteroltransport door een verlaging van de postprandiale HDL-waarde. De hypertriglyceridemie die bij FGH wordt gezien met een overproduktie van atherogene apo B-bevattende partikels zou volgens een zelfde mechanisme kunnen leiden tot versnelde atherosclerose.20

Uit het voorgaande is tevens te begrijpen dat partiële apo C-II- of lipoproteïnelipasedeficiëntie tot atherosclerose kan leiden. Hierbij worden immers atherogene remnants gevormd. Dit mechanisme zou bij een subgroep van FGH-patiënten met partiële lipoproteïnelipasedeficiëntie kunnen bijdragen tot de versnelde atherosclerose.

In vitro is aangetoond dat oppervlaktefragmenten van triglyceridenrijke partikels die in plasma vrijkomen na inwerking door lipoproteïnelipase (VLDL- en chylomicron-remnants) in combinatie met een lage HDL-concentratie cytotoxisch zijn voor macrofagen.28 Dit zou bij hypertriglyceridemie tot een versterking van de atherogenese kunnen leiden.

Hoge triglyceridenconcentraties hebben tevens een invloed op het stollingssysteem: er is een verschuiving naar een trombogene toestand. Hierbij is namelijk de activiteit van plasminogeenactivatorinhibitor-1 toegenomen, evenals de activiteit van factor VII. Tevens treedt er een toegenomen factor X-activiteit op en de produktie van fibrinogeen en trombine neemt toe.29

Hypertriglyceridemie gaat tevens gepaard met kleine LDL-partikels met een relatief grote densiteit die makkelijk geoxydeerd worden, hetgeen leidt tot opname door scavenger-receptoren van macrofagen.3031 Het mechanisme van het ontstaan van deze subpopulatie van LDL-partikels is nog niet opgehelderd. Door de hoge plasmatriglyceridenconcentraties worden de LDL-partikels verrijkt met triglyceriden, wat hun affiniteit voor hepatisch lipase vergroot. Vervolgens worden door dit enzym fosfolipiden en triglyceriden afgesplitst met als resultaat kleinere, ‘densere’ LDL-partikels. Mogelijk is van belang dat deze dense LDL-partikels vertraagd worden gekataboliseerd, waardoor ze langer circuleren en meer kans bestaat op modificatie in het subendotheel.30

Behandeling van hypertriglyceridemie

Gewichtsreductie en vetdieet

Bij de behandeling van primaire oorzaken die leiden tot hypertriglyceridemie waarbij een vergrote kans op atherosclerose bestaat, speelt gewichtsreductie naast eliminatie van andere secundaire factoren een belangrijke rol. Een door een diëtist begeleid caloriearm dieet, beperkt wat betreft verzadigde en rijk aan (mono-)onverzadigde vetzuren, zal in vele gevallen leiden tot vermindering van de hypertriglyceridemie.32

Nicotinezuurderivaten

Bij onvoldoende resultaat zouden nicotinezuurderivaten volgens de literatuur de behandeling van eerste keuze zijn.33 Het werkingsmechanisme van deze derivaten is niet bekend. Behandeling met nicotinezuur gaat gepaard met vervelende bijwerkingen; vooral de ‘opvliegers’ zijn berucht.33 Sinds kort is er een nieuw nicotinezuurderivaat (acipimox), waarbij deze bijwerkingen minder zouden optreden. Nicotinezuurderivaten dienen te worden voorgeschreven in opklimmende dosering en te worden ingenomen kort voor de maaltijd. Het gebruik van deze preparaten is in Nederland zeer beperkt. Behandeling met nicotinezuur (in combinatie met clofibraat) resulteerde in een significante reductie van sterfte ten gevolge van coronairsclerose in de Stockholm Ischaemic Heart Study.34

Fibraten

Fibraten vormen de behandeling van tweede keuze bij primair gecombineerde hyperlipidemie. Waarschijnlijk verminderen fibraten de produktie van VLDL en wordt de afbraak van triglyceriden bevorderd.33 Van gemfibrozil is een risicoreducerend effect waargenomen in de Helsinki Heart Study,35 vooral bij patiënten met uitgangswaarden van plasmatriglyceriden > 2,3 mmoll en HDL-cholesterolwaarden

HMG-CoA-reductaseremmers

Een alternatieve behandeling van primair gecombineerde hyperlipidemie is die met hydroxymethylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA)-reductaseremmers. Het gunstige effect op de triglyceridenconcentratie berust waarschijnlijk op een verminderde produktie van triglyceridenrijke partikels.36 Een toename van het katabolisme van remnants zou hierbij ook een rol kunnen spelen.20

De behandeling van hypertriglyceridemie met harsen is gecontraïndiceerd. De hypertriglyceridemie kan hierdoor namelijk verergeren.37 Tevens dient men voorzichtig te zijn met de combinatie van fibraten en HMG-CoA-reductaseremmers vanwege het gevaar van rabdomyolyse.38 Behandeling met deze combinatie is alleen geïndiceerd bij therapieresistente vormen van gecombineerde hyperlipidemie, vooral bij patiënten met FGH, en dient naar onze mening alleen te geschieden in gespecialiseerde centra.

Alleen de vormen van primaire hypertriglyceridemie die gepaard gaan met hoge spiegels van remnants (FGH, familiaire dys-?-lipoproteïnemie, partiële lipoproteïne-lipasedeficiëntie en hepatisch-lipasedeficiëntie) moeten worden behandeld om het risico van atherosclerose te verminderen. Hierbij dient te worden benadrukt dat er nog geen prospectieve onderzoeken bekend zijn die het gunstige effect van behandeling van hypertriglyceridemie op het ontstaan van atherosclerose aantonen. Maar ook wanneer er andere risicofactoren in het spel zijn, kan behandeling van hypertriglyceridemie geïndiceerd zijn.3940

Bij hypertriglyceridemieën die gepaard gaan met lage spiegels van circulerende remnants (homozygote apo C-II- en lipoproteïnelipasedeficiënties en familiaire hypertriglyceridemie) dient de behandeling een ander doel, namelijk het voorkomen van pancreatitis.

Slotopmerkingen

Wanneer de cholesterolconcentratie èn de triglyceridenconcentratie verhoogd zijn, spreekt men van gecombineerde hyperlipidemie. Meestal is dan tevens het HDL-cholesterolgehalte te laag. Zoals uiteengezet geeft de hypertriglyceridemie in het kader van een gecombineerde hyperlipidemie wel degelijk een sterk vergrote kans op het krijgen van atherosclerotische hart- en vaatziekten op jonge leeftijd. Het is daarom verstandig de bepaling van het triglyceridengehalte bij de diagnostiek van hyperlipidemie te betrekken. Bij secundaire vormen van hypertriglyceridemie zal behandeling van de eraan ten grondslag liggende aandoening ertoe leiden dat de lipidenwaarden normaal worden. Indien een primaire hypertriglyceridemie wordt gevonden dient men gewichtsreductie te adviseren en een dieet voor te schrijven. Bij onvoldoende resultaat dient men medicamenteuze behandeling te overwegen, vooral bij de vormen die gepaard gaan met een toegenomen kans op atherosclerose. Gezien de frequentie van de familiaire vormen van hypertriglyceridemie en het belang van een juiste diagnose voor therapie is familieonderzoek van groot belang.

Dit artikel is tot stand gekomen met financiële steun van de Nederlandse Hartstichting (subsidienummer 88.212).