Familiaire gecombineerde hyperlipidemie

In 1973 werd familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH) beschreven bij familieleden van patiënten met hyperlipidemie, welke patiënten een myocardinfarct hadden overleefd.12 In de praktijk wordt een gecombineerde hyperlipidemie, waarbij zowel de plasmawaarden van cholesterol als die van triglyceriden matig verhoogd zijn, regelmatig aangetroffen. Dit kan leiden tot de vraag of verdere diagnostiek en behandeling wegens deze laboratoriumafwijkingen noodzakelijk zijn. Het is van belang een diagnose te stellen op grond van de aangetroffen laboratoriumafwijkingen, om tot de juiste afweging van het beleid te komen, temeer omdat de aandoening een groot risico inhoudt voor vroegtijdige atherosclerose. Het komt frequent voor dat men de diagnose ‘FGH’ overweegt, bijvoorbeeld als een patiënt een cholesterolwaarde heeft van 5,0-9,0 mmoll en tevens een triglyceridewaarde van 2,0-8,0 mmoll. Het ontbreken van één plasmavariabele of positieve klinische afwijking die karakteristiek is voor FGH, bemoeilijkt het stellen van de diagnose bij individuele patiënten.

In dit artikel gaan wij in op het klinische beeld en de diagnostiek van FGH.

Diagnose en klinische betekenis

De prevalentie van FGH in de westerse wereld wordt geschat op 0,5-2 van de bevolking, terwijl ongeveer 10 van de patiënten die een hartinfarct overleven, FGH heeft.1 Deze gegevens leiden tot de interpretatie dat bij FGH het risico op een hartinfarct met een factor 10 is toegenomen.2 De diagnose ‘FGH’ wordt gebaseerd op een combinatie van kenmerken en het uitsluiten van afwijkingen die pathognomonisch zijn voor andere erfelijke vetstofwisselingsstoornissen.23 Om de diagnose ‘FGH’ met een zo groot mogelijke waarschijnlijkheid te kunnen stellen, kan een schema van 7 bevindingen uitkomst bieden (tabel 1).

– Een nuchtere plasmacholesterolwaarde > 6,5 mmoll, of hoger dan het 90e percentiel voor de leeftijd. De moeilijkheid in de praktijk is dat de plasmacholesterolconcentratie stijgt met de leeftijd en dat de stijging voor Nederlandse mannen en vrouwen een verschillend beloop heeft. Er bestaat derhalve geen hard criterium of gouden standaard. Het beschikbaar komen van gedifferentieerde tabellen voor algemeen gebruik is wenselijk. Zo ligt een cholesterolwaarde van 6,5 mmoll bij Nederlanders tot 40-jarige leeftijd hoger dan het 90e percentiel.

– Een nuchtere plasmatriglycerideconcentratie > 2,3 mmoll. Deze waarde is het Europese criterium voor hypertriglyceridemie en correspondeert met het Amerikaanse criterium van 200 mgdl. Voor de Nederlandse praktijk is naar onze mening een waarde boven de 2,0 mmoll als verhoogd te beschouwen.

– Het bestaan van een wisselend lipoproteïnefenotype (‘multiple lipoprotein phenotype’) bij het individu zelf of bij een eerstegraads verwant, bijvoorbeeld een broer of zuster of één van de ouders. Bij een patiënt betekent een wisselend lipoproteïnefenotype bijvoorbeeld dat een patiënt met hypercholesterolemie gedurende een bepaalde periode hypertriglyceridemie heeft en vervolgens een periode normotriglyceridemie, en dat een dergelijke afwisseling zich eenmalig of meermalen voordoet. Bij familieleden betekent een wisselend lipoproteïnefenotype dat verschillende eerstegraads verwanten een verschillende hyperlipidemie tot expressie brengen, ten aanzien van hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie of een combinatie hiervan.

– Een positieve familieanamnese voor coronaire vaatziekte of een cerebrovasculair accident vóór het 60e levensjaar bij de indexpatiënt of bij een eerstegraads verwant.

Om de diagnose ‘FGH’ zeer waarschijnlijk te maken, moeten tegelijkertijd de volgende exclusiecriteria gelden:

– Afwezigheid van oorzakelijke factoren voor een secundaire hyperlipidemie, zoals overgewicht, diabetes mellitus, endocriene ziekten, nier- of leverziekten of het gebruik van corticosteroïden.

– Afwezigheid van xanthomen, zoals peesxanthomen (typisch voor familiaire hypercholesterolemie), palmaire en tubereuze xanthomen (typisch voor familiaire dys-?-lipoproteïnemie) en eruptieve xanthomen (typisch voor hypertriglyceridemieën).

– Afwezigheid van het APOE2APOE2-genotype (vastgesteld door middel van DNA-diagnostiek) of fenotype (vastgesteld door middel van elektroforese). Het APOE2APOE2-genotype geeft een variant van het apolipoproteïne E (apoE)-eiwit, die soms leidt tot een hyperlipidemie; dan spreekt men van familiaire dys-?-lipoproteïnemie (type III van de (verouderde) Fredrickson-classificatie).4

Familieonderzoek is noodzakelijk

In de praktijk levert het derde criterium, het vaststellen van het wisselende lipoproteïnefenotype, de grootste moeilijkheden op. Het is echter het enige criterium waarmee werkelijk met zekerheid kan worden vastgesteld dat bij de patiënt en zijn familie het ziektebeeld ‘FGH’ voorkomt, zoals gedefinieerd door Goldstein et al.1 Op dit moment, nu er nog geen eenduidige marker beschikbaar is voor FGH, is familieonderzoek de enige wijze om de grootste waarschijnlijkheid van de diagnose te bereiken. Zodoende is de geconsulteerde arts gedwongen een familieanamnese op te nemen of zelfs onderzoek uit te voeren bij verwanten van de patiënt. Een familieonderzoek is niet eenvoudig: het ontbreken van faciliteiten en van vergoeding door de ziektenkostenverzekering vormt voor de arts een moeilijk te overwinnen hindernis. Er ligt naar onze mening een belangrijke taak in de nabije toekomst voor verzekeraars, overheid, artsenorganisaties en ziekenhuizen. Het stellen van de diagnose is immers essentieel vanwege het 10-voudig verhoogde risico op een myocardinfarct voor het 60e jaar waarmee de getroffen patiënt of diens familielid rekening moet houden.

Dieet

Het stellen van de diagnose heeft als directe consequentie dat een dieet en een medicamenteuze behandeling bij de patiënt met hyperlipidemie worden ingesteld. De keuze van de medicamenteuze behandeling is uiteraard afhankelijk van het gemeten lipideprofiel in plasma.

Bevolkingsonderzoek?

De actuele vraag doet zich voor of een bevolkingsonderzoek op erfelijke hyperlipidemieën zoals familiaire hypercholesterolemie zinvol is.5 FGH is een multigenetische aandoening, zodat screening op geselecteerde DNA-afwijkingen nog niet tot de mogelijkheden behoort. Helaas is ook bij monogenetische aandoeningen, zoals familiaire hypercholesterolemie, een ernstige hypercholesterolemie alleen (bijvoorbeeld > 9,0 mmoll) niet pathognomonisch.6 Slechts bij ongeveer 35 van de patiënten met een klinisch als zeker aangeduide diagnose ‘familiaire hypercholesterolemie’ (door de aanwezigheid van karakteristieke strekpees-xanthomen), kan één van de bekende mutaties in het ‘low-density’-lipoproteïne (LDL)-receptorgen gevonden worden. Dit percentage zal in de komende jaren stijgen, omdat steeds meer van dergelijke mutaties kunnen worden aangetoond. Het effectiefst is derhalve op dit moment het familieonderzoek, gebaseerd op aangetoonde expressie van de ziekte bij indexpatiënten.26 Dit geldt zowel voor familieonderzoek met criteria voor familiaire hypercholesterolemie,6 als met de genoemde FGH-criteria. In Nederland bestaat er een goede aanzet tot zorgvuldig opgezet familieonderzoek, uitgaand van de bewezen expressie van de ziekte in de betreffende familie, zoals vormgegeven door de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren en de Stichting tot Opsporing van Erfelijke Hypercholesterolemie.

Pathofysiologie

Het lipoproteïnemetabolisme bij FGH-patiënten wordt gekenmerkt door een overproductie van apolipoproteïne B (apoB)-bevattende lipoproteïnen door de lever. Dit leidt tot een gecombhineerde verhoging van cholesterol- en triglycerideconcentraties in het plasma (tabel 2). Hierbij past dus ook een verhoogde plasmaconcentratie van apoB. ApoB is het structuureiwit van endogene lipoproteïnen. Er is maar één apoB-eiwitmolecuul per gesecreteerd lipoproteïne aanwezig. De apoB-concentratie is dan ook een accurate indicator van het aantal circulerende endogene lipoproteïnen en kan, in de toekomst, een belangrijk hulpmiddel worden bij de diagnostiek van FGH. ApoB is het structuureiwit van ‘very-low-density’-lipoproteïnen (VLDL's), die door de lever worden afgegeven aan de circulatie, van LDL en van de lipoproteïnerestanten (‘remnants’) van intermediaire dichtheid (IDL's). VLDL's vervoeren zowel triglyceriden als cholesterol door de bloedbaan, terwijl LDL's vrijwel exclusief cholesterol transporteren. LDL-deeltjes en IDL's zijn beide afbraakproducten van VLDL en ze zijn atherogeen.

Bij FGH-patiënten treft men altijd een matig verhoogde LDL-cholesterolwaarde aan (dat wil zeggen > 4,2 mmoll) in combinatie met een wisselend verhoogde VLDL- en triglyceridewaarde.237-9 Behalve dat de concentratie van atherogene lipoproteïnen verhoogd is, is bij FGH-patiënten de concentratie van ‘high-density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterol dikwijls verlaagd.3

Genetica

De genetische defecten die FGH veroorzaken, zijn op dit moment niet bekend. FGH-patiënten vertonen een overproductie van lipoproteïnen door de lever, zodat zoals gezegd de plasmaconcentratie van apoB verhoogd is.1 Verschillende onderzoeken hebben echter uitgesloten dat een koppeling bestaat tussen markers in en rond het APOB-gen en het FGH-fenotype.1011 Een andere kandidaat voor het oorzakelijke gen is het apo-AI-CIII-AIV-- gencluster op chromosoom 11. Koppeling tussen FGH en dit gencluster werd beschreven in 1991,12 maar deze bevinding is tot nu toe niet bevestigd door andere onderzoekers. DNA-variaties in dit gencluster veroorzaken een verdere verhoging van de concentraties van cholesterol, triglyceriden en apoB bij FGH-patiënten, ofwel een ernstiger expressie van het ziektebeeld, zoals onlangs door ons is beschreven.13 Voorts zijn er recente gegevens die suggereren dat mutaties in het gen voor lipoproteïnelipase frequenter worden gevonden bij patiënten met FGH, maar deze mutaties kunnen ook bij normolipidemische personen worden aangetroffen.1415

Behandeling

Het ongeveer 10-voudig verhoogde risico op coronaire hartziekten bij FGH-patiënten wordt voornamelijk veroorzaakt door de atherogeniteit van de stoornissen in de vetstofwisseling en het apolipoproteïnemetabolisme. Deze opvatting is gebaseerd op onderzoekingen waarin een verband is gelegd tussen enerzijds verhogingen van de waarden van LDL-cholesterol en van cholesterolrijke restanten, gevormd door lipoproteïnelipase uit circulerende triglyceridenrijke lipoproteïnen, en anderzijds een toegenomen frequentie van coronaire vaatziekten. De moeilijkheid bij de behandeling van FGH is de relatieve resistentie ervan tegen dieet en de werking van bloedlipidenverlagende medicatie: in de praktijk blijkt dat men met een dieet het doel dikwijls niet bereikt.

Ook het werkingsprofiel van monotherapie met een cholesterolsyntheseremmer, een fibraat of met nicotine zuur(derivaat) is niet geheel bevredigend te noemen, omdat in de praktijk de streefwaarden niet gehaald worden (tabel 3).15 De combinatie van een dieet en een cholesterolsyntheseremmer (hydroxymethylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductaseremmer) verlaagt de LDL-cholesterolwaarde met 13 en de waarde van VLDL- remnantcholesterol met 30-40 bij FGH-patiënten.7-9 De nuchtere hypertriglyceridemie blijft meestal bestaan, ook al treedt een daling op van tenminste 16.7-9

Behandeling van FGH-patiënten met dieet en een fibraat heeft een adequaat verlagend effect op de plasmatriglyceriden (met 48) en leidt tot een verhoging van de HDL-cholesterolwaarde (met 15). De LDL-cholesterolwaarde blijft bij behandeling met een fibraat bij FGH-patiënten dikwijls te hoog en kan in individuele gevallen zelfs stijgen (met 9).79 Voor de toekomst is het derhalve van belang om de combinatie van deze twee klassen geneesmiddelen (cholesterolsyntheseremmers en fibraten), met hun karakteristieke werkingsprofiel, verder te onderzoeken.79

Een van oudsher toegepast medicament is nicotinezuur, dat bij FGH effectief is in het verbeteren van het lipideprofiel.2 In combinaties met andere lipideverlagers kan nicotinezuur bij patiënten met gecombineerde hyperlipidemie en coronaire hartziekte de sterfte reduceren17 en de progressie van coronaire stenose vertragen.18 In de praktijk blijkt echter dat ook dit medicament niet geschikt is voor monotherapie. Het bijwerkingenprofiel van nicotinezuur zelf, door de flushes en gastro-intestinale klachten, kan leiden tot slechte therapietrouw. Een nieuw derivaat, acipimox, kent deze nadelen in mindere mate, en verdient nader onderzoek.

Combinatietherapie en een dieet lijken in de toekomst de beste mogelijkheid te bieden voor de behandeling van FGH-patiënten.9 Er is meer onderzoek nodig om optimale combinaties vast te stellen en de mogelijke bijwerkingen te inventariseren. Gevreesd is de zeldzaam optredende rabdomyolyse, die beschreven is bij combinaties van HMG-CoA-reductaseremmers met fibraten of nicotinezuur. Naar onze mening moet een combinatiebehandeling vooralsnog worden ingesteld door een ter zake kundige arts, zodat mogelijke bijwerkingen kunnen worden onderkend. Het gaat in principe om een levenslange behandeling, zodat tolerantie en therapietrouw belangrijke overwegingen zijn, naast aangetoonde effectiviteit. In de praktijk zijn streefwaarden voor FGH-patiënten makkelijk te onthouden via de ‘5-3-2-1-regel’, ofwel totaal cholesterol I,0 mmoll. De enige streefwaarde bij cholesterolverlagende behandeling, die officieel in Nederland is vastgelegd, is een totaalcholesterolconcentratie beneden 5,0 mmoll (zie tabel 3).19 Deze streefwaarde is opgesteld voor de populatie, maar niet voor doelgroepen met een genetische hyperlipidemie en een hoog risico op coronaire vaatziekte, zoals FGH.

Conclusie

FGH is een belangrijke aandoening, omdat de gevolgen voor de patiënt en de maatschappij groot zijn. Dit blijkt uit een sterk verhoogd risico op morbiditeit en sterfte ten gevolge van premature coronaire hartziekten voor de patiënt en de daaraan verbonden maatschappelijke kosten. Het ophelderen van de genetische en moleculaire mechanismen van FGH is één van de grootste uitdagingen voor het moderne lipideonderzoek. Voor de praktijk zal het van belang zijn een marker voor de ziekte te vinden, die het stellen van de diagnose bij de individuele patiënt mogelijk maakt. Zolang deze marker niet beschikbaar is, is de praktische moeilijkheid dat familieonderzoek, noodzakelijk voor de diagnose ‘FGH’, in de dagelijkse praktijk te weinig wordt uitgevoerd. Op het terrein van de diëtaire en de medicamenteuze behandeling zijn gegevens voorhanden die richting kunnen geven aan toekomstige ontwikkelingen.

De beschreven onderzoeken kwamen tot stand in samenwerking met dr.M.Castro Cabezas, dr.J.Smit en de medewerkers van het Laboratorium Vetstofwisseling, Academisch Ziekenhuis en Universiteit Utrecht. De Nederlandse Hartstichting en de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) gaven financiële steun aan het onderzoek.