Transplantatie van eilandjes van Langerhans bij patiënten met diabetes mellitus type 1

Klinische praktijk
O.T. Terpstra
G.J. Sterringa
E. Bouwman
B.O. Roep
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:12-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

– Sinds 1921 is voor patiënten met diabetes mellitus type 1 tot voor kort injectiebehandeling met insuline de enige therapie geweest.

– Na pancreastransplantatie, mogelijk geworden in 1977, is de volgende logische stap in de genezing van patiënten met diabetes mellitus type 1 de transplantatie van de eilandjes van Langerhans.

– De resultaten van eilandjestransplantatie zijn de laatste jaren aanzienlijk verbeterd dankzij ontwikkelingen in de techniek van de isolatie van de eilandjes en verbeterde immunosuppressiva.

– Problemen bij eilandjestransplantatie zijn de allo- en auto-immuniteit en het groeiende tekort aan donorpancreassen.

– Alternatieven voor pancreasdonatie, postmortale dan wel met een levende donor, kunnen zijn: xenotransplantatie met behulp van varkenseilandjes en β-celneogenese uit embryonale stamcellen of cellen uit de ductus pancreaticus.

De oorzaak van diabetes mellitus type 1 is een onvoldoende productie van insuline door vernietiging van de in het pancreas gelegen insulineproducerende ?-cellen, als gevolg van autoreactieve T-cellen, dat zijn T-cellen gericht tegen het eigen lichaam. Sinds 1921 wordt diabetes mellitus type 1 behandeld door het dagelijks injecteren van insuline; aanvankelijk was deze van dierlijke oorsprong (rund, varken), later betrof het door recombinant-DNA-techniek verkregen menselijke insuline. Met deze behandeling wordt echter geen continue normoglykemie verkregen en dreigt het gevaar van hyper- en hypoglykemieën, met complicaties op de lange termijn van vasculaire, neurologische en nefrologische aard. Bij gebrek aan beter was de insulinetherapie lange tijd de behandeling van keuze.

Op dit moment is genezing van diabetes mellitus type 1 alleen mogelijk door transplantatie van het endocriene weefsel dat insuline maakt. In 1977 werd de eerste pancreastransplantatie uitgevoerd in Minnesota, VS. In Nederland vond de eerste transplantatie plaats in Leiden in 1984.

Pancreastransplantaties werden tot voor kort vrijwel altijd uitgevoerd in combinatie met de transplantatie van een nier bij diabetespatiënten die een terminale nierinsufficiëntie hebben. Vanwege de getransplanteerde nier moeten zij toch al levenslang immunosuppressiva gebruiken. De laatste jaren wordt echter ook uitsluitend het pancreas getransplanteerd bij patiënten die een moeilijk te reguleren diabetes hebben, maar (nog) geen ernstig nierfalen. Zij verruilen de insuline voor de immunosuppressieve middelen met de daarbijbehorende bijwerkingen.

Behalve de verfijnde regulatie van de afgifte van insuline hebben getransplanteerde ?-cellen nog een voordeel boven insulinesubstitutie: bij de productie van insuline wordt ook het C-peptide in dezelfde hoeveelheid aangemaakt. Men heeft altijd gedacht dat C-peptide biologisch inactief was en daarom wordt het ook nooit gesuppleerd bij diabetespatiënten. Echter, C-peptide heeft een positieve invloed op de nierfunctie en vermindert zenuwschade die vaak optreedt bij diabetespatiënten.1

Drie jaar na een gecombineerde nier-pancreastransplantatie heeft 70-80 van de patiënten een goed functionerend pancreas.2 Transplantatie van het pancreas, al dan niet in combinatie met een nier, geldt nu dan ook als de ‘gouden standaard’-behandeling waartegen nieuwe behandelvormen moeten worden afgezet.

Bij transplantatie van het gehele pancreas wordt uiteraard ook exocrien weefsel meegetransplanteerd, hetgeen in feite overbodig en ongewenst is. Logischer is het alleen het endocriene weefsel, de eilandjes van Langerhans, dan wel uitsluitend de ?-cellen te transplanteren. Transplanteren van de eilandjes van Langerhans is technisch relatief simpel en is veel minder traumatisch dan transplantatie van het gehele pancreas: het kan onder plaatselijke verdoving – eventueel in dagbehandeling – en de kans op chirurgische complicaties is minder groot dan bij transplantatie van het gehele orgaan.

In 1989 werd in dit tijdschrift voor het laatst gerapporteerd over eilandjestransplantatie.3 4 Hoewel in ons land nog geen allogene eilandjestransplantaties zijn uitgevoerd, is het nuttig, gezien een aantal belangrijke ontwikkelingen in de afgelopen 15 jaar, de huidige stand van wetenschap op dit gebied weer te geven.

procedure van eilandjestransplantatie

Zoals ook bij de transplantatie van het gehele orgaan, begint de eilandjestransplantatie met het uitnemen van het pancreas bij een hersendode donor. De kwaliteit van de uitnameprocedure, de wijze van opslag van het orgaan en de duur van de preservatieperiode zijn van cruciaal belang voor de kwaliteit en de kwantiteit van de eilandjes. Na aankomst in het centrum worden de eilandjes van Langerhans enzymatisch uit het orgaan vrijgemaakt: de isolatiestap. Dit is een zeer bewerkelijk proces dat grote ervaring vereist. Ricordi et al. introduceerden in 1988 een geautomatiseerde methode waarmee goede resultaten werden behaald en dit is in feite nog steeds de standaardmethode.5 Daarna volgt de fase van zuivering van de eilandjes van exocriene cellen door gebruik van vloeistoffen met verschillende dichtheden. De meeste centra kweken vervolgens de eilandjes gedurende enkele dagen om avitale eilandjes en celdébris kwijt te raken. Na de nodige kwaliteits- en steriliteitscontroles is het preparaat gereed voor toepassing bij de patiënt. Al deze stappen dienen onder condities van ‘good manufacturing practice’ (GMP) te worden uitgevoerd in een ruimte die daarvoor speciaal bestemd is.

De lever is de gebruikelijkste plaats om de eilandjes in te brengen. Dit gebeurt door onder plaatselijke verdoving percutaan de V. portae hepatis aan te prikken. Trombose van een portatak, gediagnosticeerd door middel van echografie, komt bij 1-2 van de procedures voor, maar dit leidt niet tot portale hypertensie en behoeft geen specifieke behandeling.

resultaten van eilandjestransplantatie

Tot 1997 waren de resultaten van transplantatie van allogene eilandjes slecht: slechts 8 van de patiënten had na 1 jaar geen insuline meer nodig (figuur 1) (www.med.uni-giessen.de/itr). Wel bleek de insulinebehoefte bij veel patiënten aanzienlijk te zijn afgenomen en bleven episoden met ernstige hypoglykemieën uit. In de laatste jaren is vooruitgang geboekt door inspanningen van vele laboratoria over de gehele wereld, ook vanuit Nederland.

In 2000 rapporteerde men in Edmonton (Canada) ervaringen bij 7 patiënten die allen onafhankelijk van insuline waren geworden.6 Inmiddels heeft deze onderzoeksgroep de resultaten gepubliceerd van 54 transplantaties bij 30 patiënten, met uitgebreide follow-upgegevens van 17 opeenvolgende patiënten die allen insulineonafhankelijk werden.7 Van de 15 patiënten met gegevens 1 jaar na transplantatie gebruikten 12 geen insuline meer. Er waren echter ook patiënten die later toch weer insuline moesten gaan gebruiken, waarschijnlijk door opnieuw optredende auto-immuniteit. Complicaties bij de 54 transplantaties waren: bloeding bij 5 patiënten, waarvoor bloedtransfusies nodig waren bij 4 patiënten, en een operatie bij de 5e patiënt, en trombose van een portatak met voorbijgaande stijgingen van serumwaarden voor leverenzymen bij 2 patiënten.

Deze resultaten werden bereikt door: (a) een minutieuze uitnametechniek met een korte preservatieduur van het orgaan; (b) een optimale isolatie van de eilandjes uit het donororgaan; (c) transplantatie van een grote hoeveelheid eilandjes van meerdere donorpancreassen; en (d) het vermijden van immunosuppressiva die schadelijk zijn voor de eilandjes, zoals corticosteroïden.

Om te onderzoeken of de goede resultaten uit Edmonton door andere centra gereproduceerd kunnen worden, werd recent een door de National Institutes of Health (NIH) in de VS gecoördineerd onderzoek begonnen waarin door 9 centra in Noord-Amerika en Europa gewerkt wordt volgens het Edmonton-protocol. Uit de voorlopige resultaten blijkt een groot verschil in succespercentages tussen de centra.

Van de circa 1 miljoen eilandjes die een menselijk pancreas bevat, lukt het bij een uitstekend geslaagde isolatie maximaal de helft te winnen (figuur 2). Tot voor kort was het aantal eilandjes dat voor een succesvolle transplantatie nodig was meestal niet uit één pancreas te halen, maar waren pancreassen van 2 of zelfs 3 donoren nodig. Recent is daar verandering in gekomen: in Minnesota werden bij 8 patiënten eilandjes getransplanteerd die verkregen waren uit één donorpancreas (B.J.Hering, schriftelijke mededeling, 2003). Van hen hadden daarna 5 geen insuline meer nodig, van wie 2 patiënten meer dan 1 jaar eerder transplantatie ondergingen.

Indicatie

De patiënten die in de diverse centra voor eilandjestransplantatie in aanmerking komen, zijn diabetespatiënten die ondanks een goede instelling op behandeling met insuline onverklaarde aanvallen van hypoglykemie doormaken of deze niet voelen aankomen (‘broos ingestelde’ of ‘brittle’ diabetes) en diabetespatiënten met terminaal nierfalen die niet voor de gecombineerde nier-pancreastransplantatie in aanmerking komen vanwege bijvoorbeeld een te hoog operatierisico voor een dergelijke grote ingreep, maar wel voor een niertransplantatie gevolgd door een eilandjestransplantatie.

problemen met de eilandjestransplantatie

Uit onderzoek bij dierexperimentele modellen blijkt dat een deel van de eilandjes verloren gaat in de eerste dagen na transplantatie. Dit is het gevolg van diverse factoren. Zowel apoptosis als necrose treedt op door hypoxie, lokale ontstekingsreacties of mechanisch trauma.

Getransplanteerde eilandjes krijgen naast de auto-immuunreactie tegen de ?-cellen, waardoor de oorspronkelijke ?-cellen in eerste instantie verloren zijn gegaan, ook te maken met de allo-immuunreactie, dat is de reactie tegen lichaamsvreemde cellen. Lichaamsvreemde eilandjes komen in contact met cytotoxische T-cellen, waarna een verdere immuunrespons op gang komt.8

Immunosuppressiva geven een remming van de auto- en de allo-immuniteit. Tot voor kort gaven deze immunosuppressiva zoveel bijwerkingen dat transplantatie belastender was dan insulinesubstitutie.

Naast de bekende immunosuppressiva is nu een aantal andere middelen in onderzoek die de immuunreactie kunnen manipuleren of zelfs blokkeren en die weinig tot geen invloed hebben op de ?-cellen en minder systemische bijwerkingen kennen. Zo wordt er sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw al onderzoek gedaan naar monoklonale antistoffen gericht tegen T-cellen of onderdelen daarvan. Resultaten hiervan zijn echter nog zeer wisselend. Bovendien wordt de immuunsuppressie momenteel nog voornamelijk afgestemd op het voorkómen van rejectie. Echter, zonder adequate interventie in het existerende auto-immuunproces dat de aanleiding vormde voor de autologe ?-celdestructie en diabetes, is transplantatie van eilandjes zinloos.8 Het is aannemelijk dat de auto-immuunprocessen anders gemoduleerd dienen te worden dan alloreactiviteit.

Immunotolerantie

De ultieme genezing van diabetes mellitus type 1 is er één zonder levenslange immuunsuppressie. Om dit te bereiken is het noodzakelijk om immunologische tolerantie te induceren om afstoting en heroptredende auto-immuundestructie te voorkomen. Tolerantie-inductie is echter een actief immunologisch proces, dat wordt gehinderd door immunosuppressieve therapie.

Een manier om immunotolerantie te induceren is de cotransplantatie van beenmerg. Beenmerg kan een donorspecifieke ongevoeligheid teweegbrengen, waardoor ?-cellen een vergrote overlevingskans hebben. Er is hierbij echter een probleem. Een allogene beenmergtransplantatie kan juist ook een heftige systemische immuunreactie induceren: omgekeerde afstoting, de zogenaamde ‘graft versus host reaction’. Al is deze complicatie vrij zeldzaam, toch moet men om deze reden behoedzaam zijn met het transplanteren van beenmerg.910

Immuno-isolatie

Een andere mogelijkheid om de eilandjes te beschermen tegen het immuunsysteem is door ze in te kapselen in een membraan dat permeabel is voor insuline en glucose, maar niet voor componenten van het immuunsysteem (immuno-isolatie). Bij deze benadering zouden er geen immunosuppressiva nodig zijn en kan men zelfs gebruikmaken van dierlijke cellen. Deze methode heeft echter nooit tot een blijvend resultaat geleid, doordat de vreemdlichaamreactie leidt tot fibrose met ingroei van macrofagen rondom de ingekapselde eilandjes. Hierdoor is diffusie van glucose naar het eilandje en omgekeerd diffusie van insuline naar de circulatie niet meer mogelijk; bovendien heeft stikstofoxide, geproduceerd door de macrofagen, een schadelijke werking op de eilandjes.11-13

mogelijke bronnen van eilandjes

Een ander probleem is het tekort aan donoreilandjes. Met het groeiende succes van eilandjestransplantatie zal het tekort nog meer toenemen. Op dit moment kan 0,5 van de diabetespatiënten behandeld worden met het huidige aanbod aan pancreassen. Alternatieven zijn: partiële pancreassen van levende donoren of eilandjes van dierlijke oorsprong (xenotransplantatie). Een andere optie is ?-celneogenese: manipuleren van stamcellen, ductale of andere cellen om uit te groeien tot ?-cellen.

Pancreassen van levende donoren

Sporadisch wordt voor hooggeïmmuniseerde patiënten die lang op de wachtlijst staan een segmenteel pancreas verkregen van een levende donor. Deze wordt dan als gevasculariseerd orgaan geïmplanteerd.14 De resultaten van deze procedure zijn gelijk aan die van transplantatie van postmortale organen, maar de procedure is niet geheel zonder risico’s voor de donor. Op dit moment levert een partieel pancreas nog niet voldoende eilandjes op om een succesvolle transplantatie uit te voeren, maar gebaseerd op de ervaringen in Minnesota, is de verwachting dat dit in de toekomst wel mogelijk is.

Xenotransplantatie

Hoewel er maatschappelijke weerstand bestaat tegen het gebruik van dierlijk materiaal voor humane toepassing, heeft de transplantatie van eilandjes van Langerhans van dierlijke oorsprong ook vele voordelen. Wanneer het varken als brondier wordt gebruikt, is het aanbod van eilandjes vrijwel ongelimiteerd. De varkensinsuline verschilt in slechts één aminozuur van die van de mens. Ook het glucosemetabolisme en de glucosehomeostasis van het varken zijn nagenoeg gelijk aan die bij de mens.

Bij de transplantatie van varkensorganen bij de mens zal naar alle waarschijnlijkheid een zeer snelle afstoting optreden die veroorzaakt wordt door circulerende antilichamen tegen dierlijke antigenen, de hyperacute rejectie. Er zijn echter aanwijzingen dat niet-gevasculariseerde organen of weefsels, en dit geldt in feite ook voor het eilandje van Langerhans, minder vaak leiden tot hyperacute rejectie.

Een nog onbekend risico bij xenotransplantatie is de kans op de overdracht van nieuwe, nog onbekende pathogenen, zoals endogene varkensretrovirussen, van varken naar mens. Hoewel een dergelijke infectie nooit is aangetoond bij mensen die in de jaren negentig in Zweden zijn behandeld met varkenseilandjes,15 16 is de kans theoretisch aanwezig. Dit risico heeft in een aantal landen, waaronder Nederland, geleid tot een moratorium op het uitvoeren van klinische trials met xenotransplantatie.

Stamcellen

Embryonale stamcellen zijn gedurende een korte tijd in een zich ontwikkelend embryo aanwezig en kunnen gehaald worden uit restembryo’s die niet gebruikt worden voor implantatie na een in-vitrofertilisatieprocedure. Embryonale stamcellen hebben de capaciteit om 2 typen dochtercellen te genereren. Het ene type is identiek aan de moedercel en stamcellen kunnen op deze manier eindeloos expanderen. Het tweede type is een cel die zich, met bepaalde stimuli, kan differentiëren tot ieder gewenst weefsel, waaronder pancreasweefsel.17 Deze stimuli zijn echter voor een groot gedeelte nog onbekend.18 Door het inbrengen van een celkern van de patiënt in een eicel in de blastocyste kunnen embryonale stamcellen tot ontwikkeling gebracht worden met de identieke celeigenschappen van die patiënt. Hieruit zouden, zoals boven beschreven, lichaamseigen embryonale stamcellen geproduceerd kunnen worden. Er zijn echter vele ethische bezwaren bij deze creatie van embryo’s voor therapeutische toepassing. Al maakt recente wetgeving in de VS klonen voor medisch onderzoek mogelijk, tot een grote productie van stamcellen zal het langs deze weg niet snel komen. Het is daardoor niet waarschijnlijk dat embryonale stamcellen de oplossing zullen zijn om diabetes te genezen.

Ductale cellen

Enkele jaren geleden werd met in vitro-onderzoek aangetoond dat epitheelcellen van de ductus pancreaticus zich gedragen als voorlopercellen van ?-cellen.19 Het op deze manier genereren van ?-cellen is veel eenvoudiger, omdat de ductale cellen zelf al de hele ontwikkeling naar pre-?-cellen hebben doorgemaakt en relatief weinig extra stimuli nodig hebben voor de laatste transformatie naar ?-cellen. Aangezien ductale cellen uit de patiënt zelf verkregen en in vitro geëxpandeerd kunnen worden, is zo in feite autotransplantatie mogelijk, met alle immunologische voordelen, hoewel de kans op een auto-immuunreactie aanwezig blijft.

Deze uit embryonale stamcellen dan wel ductale cellen gedifferentieerde ?-cellen zijn veelbelovend gebleken bij knaagdieren. Helaas is op dit moment de techniek nog niet zover dat bruikbare ?-cellen in grote hoeveelheid geproduceerd kunnen worden.20 Bovendien is de respons op hyperglykemie momenteel nog inferieur aan die van normale ?-cellen. Theoretisch kunnen de neogenese van ?-cellen en de differentiëring van voorlopercellen tot ?-cellen leiden tot ongeremde groei: insulinoom. De ontwikkelingen rond ?-celneogenese zijn nog te recent om dit risico uit te kunnen sluiten.

Andere cellen

Om het gehele probleem van de auto-immune ?-celdestructie te omzeilen is het ook mogelijk om andere cellen, non-?-cellen, insuline te laten maken. Deze cellen moeten de eigenschap hebben dat ze de juiste insulinesecretie hebben bij een bepaalde glucoseconcentratie. Omdat de aanmaak van insuline achterloopt op de glucoseconcentratie van het bloed, zullen de cellen de juiste hoeveelheid insuline uit hun granulen moeten secerneren.

Cheung et al. is het gelukt om zogenaamde K-cellen, normaal gelegen in het maag-darmstelsel, insuline te laten secerneren op een manier waarop ?-cellen dat doen.21 Hoewel transplantaties met deze gemodificeerde K-cellen bij muizen geleid hebben tot goede resultaten, zijn er bij mensen nog geen experimenten uitgevoerd.

conclusie

De behandeling van diabetes mellitus type 1 is geëvolueerd van substitutie met insuline naar substitutie van de insulineproducerende cellen; aanvankelijk door de transplantatie van het gehele orgaan, maar als een logische volgende stap door de transplantatie van uitsluitend de eilandjes van Langerhans. Deze vorm van transplantatie begint langzaam uit de experimentele fase te komen: in 2002 werden wereldwijd 106 eilandjestransplantaties uitgevoerd in 23 centra (www.med.uni-giessen.de/itr). In het eerstkomende decennium zal duidelijk worden of het groeiende tekort aan menselijke donorpancreassen kan worden opgelost door ?-celneogenese of door xenotransplantatie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Johansson BL, Borg K, Fernqvist-Forbes E, Kernell A, Odergren T, Wahren J. Beneficial effects of C-peptide on incipient nephropathy and neuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2000;17:181-9.

  2. Gruessner AC, Sutherland DE. Pancreas transplant outcomes for United States (US) and non-US cases as reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR) as of October 2002. Clin Transpl 2002:41-77.

  3. Schilfgaarde R van. Transplantatie van eilandjes van Langerhans bij diabetes mellitus: perspectief en problemen. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133:103-5.

  4. Vliet JA van der, Kootstra G. Transplantatie van eilandjes van Langerhans. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133:105-10.

  5. Ricordi C, Lacy PE, Finke EH, Olack BJ, Scharp DW. Automated method for isolation of human pancreatic islets. Diabetes 1988;37:413-20.

  6. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000;343:230-8.

  7. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al. Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides long-term glycemic control. Diabetes 2002;51:2148-57.

  8. Roep BO, Stobbe I, Duinkerken G, Rood JJ van, Lernmark A, Keymeulen B, et al. Auto- and alloimmune reactivity to human islet allografts transplanted into type 1 diabetic patients. Diabetes 1999;48:484-90.

  9. Domenick MA, Ildstad ST. Impact of bone marrow transplantation on type I diabetes. World J Surg 2001;25:474-80.

  10. Li H, Ricordi C, Inverardi L. Effects of graft-versus-host reaction on intrahepatic islet transplants. Diabetes 1999;48:2292-9.

  11. Vos P de, Hamel AF, Tatarkiewicz K. Considerations for successful transplantation of encapsulated pancreatic islets. Diabetologia 2002;45:159-73.

  12. Sambanis A. Encapsulated islets in diabetes treatment. Diabetes Technol Ther 2003;5:665-8.

  13. Groot M de, Schuurs TA, Leuvenink HG, Schilfgaarde R van. Macrophage overgrowth affects neighboring nonovergrown encapsulated islets. J Surg Res 2003;115:235-41.

  14. Sutherland DE, Gruessner RW, Dunn DL, Matas AJ, Humar A, Kandaswamy R, et al. Lessons learned from more than 1,000 pancreas transplants at a single institution. Ann Surg 2001;233:463-501.

  15. Groth CG, Korsgren O, Tibell A, Tollemar J, Moller E, Bolinder J, et al. Transplantation of porcine fetal pancreas to diabetic patients. Lancet 1994;344:1402-4.

  16. Paradis K, Langford G, Long Z, Heneine W, Sandstrom P, Switzer WM, et al. Search for cross-species transmission of porcine endogenous retrovirus in patients treated with living pig tissue. The XEN 111 Study Group. Science 1999;285:1236-41.

  17. Soria B, Skoudy A, Martin F. From stem cells to beta cells. Diabetologia 2001;44:407-15.

  18. Madsen OD, Jensen J, Blume N, Petersen HV, Lund K, Karlsen C, et al. Pancreatic development and maturation of the islet B cell. Studies of pluripotent islet cultures. Eur J Biochem 1996;242:435-45.

  19. Bonner-Weir S, Taneja M, Weir GC, Tatarkiewicz K, Song KH, Sharma A, et al. In vitro cultivation of human islets from expanded ductal tissue. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:7999-8004.

  20. Soria B, Andreu E, Berna G, Fuentes E, Gil A, Leon-Quinto T, et al. Engineering pancreatic islets. Pflugers Arch 2000;440:1-18.

  21. Cheung AT, Dayanandan B, Lewis JT, Korbutt GS, Rajotte RV, Bryer-Ash M, et al. Glucose-dependent insulin release from genetically engineered K cells. Science 2000;290:1959-62.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Afd. Heelkunde: hr.prof.dr.O.T.Terpstra, chirurg; hr.E.Bouwman, arts-onderzoeker.

Afd. Immunohematologie: hr.dr.B.O.Roep, immunoloog.

BovenIJ Ziekenhuis, afd. Heelkunde, Amsterdam.

Hr.G.J.Sterringa, arts.

Contact hr.prof.dr.O.T.Terpstra (o.t.terpstra@lumc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties