Transplantatie van eilandjes van Langerhans bij diabetes mellitus: perspectief en problemen

Opinie
R. van Schilfgaarde
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:103-5
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 105.

Inleiding

Het binnen normale grenzen houden van de bloedsuikerwaarden wordt als belangrijkste voorwaarde beschouwd om de zogenaamde late complicaties bij patiënten met insuline-afhankelijke diabetes mellitus type I te vermijden. In de gangbare praktijk wordt normoglykemie nagestreefd met individueel aangepaste doseringschema's van insuline onder zorgvuldige begeleiding en controle. Verdere verfijning van de behandeling komt in de toekomst wellicht beschikbaar door ontwikkeling van een continu werkende glucosesensor, die gekoppeld wordt aan een computer-gestuurd en dus geautomatiseerd insuline-toedieningsmechanisme; de ontwikkeling van deze zogenaamde kunstmatige pancreas verkeert thans nog in een experimentele fase.1

Transplantatie van endocrien pancreasweefsel is een principieel andere benadering: niet substitutie van insuline maar substitutie van het insuline-producerende weefsel wordt nagestreefd, en daarmee genezing van de ziekte zelf. Transplantatie van endocrien pancreasweefsel kan op twee manieren worden uitgevoerd. De ene manier is pancreastransplantatie als gevasculariseerd orgaantransplantaat, waarmee niet alleen het endocriene maar ook het exocriene pancreas wordt getransplanteerd.2 De andere manier is transplantatie van eilandjes van Langerhans als niet-gevasculariseerd weefseltransplantaat, waartoe de eilandjes eerst uit het exocriene weefsel moeten worden geïsoleerd. Elders in dit tijdschrift wordt de huidige stand van transplantatie van eilandjes door Van der Vliet en Kootstra in een helder overzicht besproken.3 In dit artikel wordt op enkele punten nader ingegaan.

Voordelen van eilandjestransplantatie

Eilandjestransplantatie heeft een aantal voordelen ten opzichte van pancreastransplantatie. Door Van der Vliet en Kootstra wordt terecht vermeld dat het transplanteren van een suspensie van geïsoleerde eilandjes een geringe ingreep is, die zelfs via canulatie van de V. portae kan worden uitgevoerd. Dit is niet alleen praktisch, maar ook principieel een belangrijk voordeel. Het exocriene deel (dat meer dan 95 van het totale pancreasvolume uitmaakt) wordt bij pancreastransplantatie alleen op chirurgisch-technische gronden meegetransplanteerd en niet omdat de ontvanger daaraan behoefte heeft; integendeel, het is een belangrijke oorzaak van chirurgische complicaties. De indicatie tot pancreastransplantatie is in de meeste centra derhalve nog beperkt gebleven tot patiënten die aan ernstige late complicaties van diabetes mellitus lijden, met name terminale nierinsufficiëntie ten gevolge van diabetische nefropathie; te zamen met de vereiste niertransplantatie kan dan een pancreastransplantatie worden uitgevoerd.4

Het feit dat voor eilandjestransplantatie slechts een geringe chirurgische ingreep met een verwaarloosbaar risico nodig is, betekent dat deze methode in beginsel kan worden toegepast, niet nadat maar vóórdat de late complicaties zijn opgetreden, zodat er wezenlijk van preventie sprake kan zijn.

Een tweede voordeel van deze transplantatiemethode is het feit dat langdurige preservatie van geïsoleerde eilandjes goed mogelijk lijkt te zijn,5 zoals door Van der Vliet en Kootstra wordt toegelicht. Niet alleen heeft dit belangrijke logistieke voordelen voor de eventuele klinische toepassing aangezien de transplantatie electief verricht kan worden, maar het opent ook de mogelijkheid tot de vorming van een ‘eilandjesbank’. Overwegende dat transplantatie van eilandjes in beginsel kort na het manifest worden van diabetes mellitus zou moeten worden uitgevoerd om een effectieve bescherming tegen het ontstaan van late complicaties te bieden, zal een grote hoeveelheid transplanteerbaar eilandjesweefsel beschikbaar moeten zijn: het aantal nieuwe patiënten met diabetes mellitus bedraagt in ons land ongeveer 500 per jaar.46 Indien er een eilandjesbank bestaat, is het mogelijk een eilandjestransplantaat samen te stellen uit suspensies van verschillende donors. Niet alleen kan in dat geval per ontvanger een groter aantal eilandjes worden getransplanteerd, maar er zijn ook aanwijzingen dat de kans op immunologische afstoting kleiner is bij een transplantaat dat is samengesteld uit een combinatie van kleinere hoeveelheden eilandjes afkomstig van verschillende donors, dan bij een transplantaat bestaande uit een maximaal aantal eilandjes verkregen van één donor. Zo'n combinatietransplantaat kan in één keer worden toegediend, maar ook in meerdere tempi met gefixeerde of variabele tussenpozen.7 Het klinische succes zal ongetwijfeld beïnvloed worden door de immunogenetische kenmerken van het donormateriaal en van de ontvanger; de optimale combinaties zijn bovendien nog niet bekend.

Een derde voordeel van transplantatie van eilandjes is dat de mogelijkheid bestaat om de immunogene activiteit van het eilandjesweefsel door middel van in vitromanipulatie te verminderen, zodat een eventuele afstotingsreactie gemakkelijker vermeden kan worden. Door Van der Vliet en Kootstra wordt dit nader toegelicht onder de paragraaf ‘Immunomodulatie’. Als meer specifieke term voor methoden om de immunogene kenmerken van weefsels te beïnvloeden wordt vaak ‘immuno-alteratie’ gebruikt. Vele onderzoekers zien de mogelijkheid van immuno-alteratie als het belangrijkste voordeel van eilandjestransplantatie boven pancreastransplantatie, omdat hierdoor in principe met een zeer geringe dosis immunosuppressiva volstaan zou kunnen worden. Men moet zich in dit verband echter enerzijds realiseren dat alle vormen van immunosuppressie met bijwerkingen gepaard gaan en anderzijds dat het wezenlijk profijt van een geslaagde transplantatie pas in de loop van decennia kan blijken, namelijk door het uitblijven van late complicaties van diabetes mellitus. De vraag of het nadeel van langdurige immunosuppressie bij een overigens geslaagde transplantatie opweegt tegen het nadeel van langdurige substitutietherapie met insuline-injecties is dus moeilijk te beantwoorden. Dit wordt wellicht gemakkelijker wanneer met een zeer geringe dosering aan immunosuppressiva kan worden volstaan. Een tweede aspect is dat met transplantatie van eilandjes ook xenotransplantatie realiseerbaar zou kunnen zijn. Het persisterende tekort aan humaan donorweefsel zou dan geen rol meer spelen en eilandjesbanken zouden effectief gevuld kunnen worden met geschikt dierlijk weefsel. Door Van der Vliet en Kootstra wordt ook gewezen op de methode van ‘immuno-isolatie’: eilandjes (micro-encapsulatie) of groepen eilandjes (macro-encapsulatie) worden gehuld in een biocompatibele membraan, die wel voor glucose en insuline, maar niet voor groot-moleculaire stoffen (immunoglobulinen en humorale mediatoren) doorgankelijk is. Het is een alleszins redelijke veronderstelling dat de snelle vorderingen bij de ontwikkeling van biocompatibele materialen een effectieve toepassing hiervan bij encapsulatie mogelijk zullen maken. De grote winst van dit zogenaamde ‘bioartificial pancreas’ zal kunnen zijn dat in het geheel geen immunosuppressieve medicatie meer nodig is, onafhankelijk van het feit of humane (allotransplantatie) of dierlijke (xenotransplantatie) eilandjes worden gebruikt.

Resultaten

Niettegenstaande de hiervoor genoemde voordelen van eilandjes- boven pancreastransplantatie, is het resultaat ervan bij patiënten met diabetes mellitus type I tot op heden teleurstellend. In juli 1987 waren in totaal 263 eilandjestransplantaties verricht. De insulinebehandeling kon slechts bij 9 patiënten worden gestaakt voor de duur van enkele weken.8

Het uitblijven van gunstig resultaat laat zich in de eerste plaats verklaren door het feit dat het nog niet goed mogelijk is om uit een donorpancreas voldoende vitale eilandjes te isoleren met een minimum aan contaminatie van exocrien weefsel. Door Van der Vliet en Kootstra worden de vorderingen op dit gebied belicht; helaas is er nog geen gestandaardiseerde methode met reproduceerbaar resultaat gevonden. De biologische variaties die ontstaan bij een identiek toegepaste methode zijn groot, onder meer omdat de enzymatische dissociatie van pancreasweesfel zich bijzonder moeilijk laat sturen: niet alleen het toegevoegde collagenase maar ook de eigen enzymen die tijdens het dissociatieproces vrijkomen, spelen een rol.9 Er bestaat behoefte aan beter inzicht in de structurele samenhang van de cellulaire componenten van het pancreas, opdat de enzymatische dissociatie selectief op de verbindingen tussen eilandjes en omliggend exocrien weefsel gericht kan worden, zonder de intrinsieke samenhang van de eilandjes te schaden. Ook op de methoden om uit het gedissocieerde pancreasweefsel de eilandjescomponent te isoleren, wordt door Van der Vliet en Kootstra nader ingegaan. In dit verband werden in ons laboratorium pancreasweefsels in acht verschillende dichtheidsgradiënten getest en onderling vergeleken. Daarbij bleek dat eilandjes weliswaar zonder noemenswaardige contaminatie van exocrien weefsel uit pancreasweefsel geïsoleerd kunnen worden, maar dat lymfoïde, vasculaire en ductulaire componenten in dezelfde gradiëntzone als de eilandjes sedimenteren en derhalve als verontreiniging aanwezig blijven.10 Bovendien is het bijzonder moeilijk gebleken om de functionele omvang van het getransplanteerde endocriene weefsel te kwantificeren. Daarbij is de theoretisch optimale omvang van een eilandjestransplantaat niet bekend. Er zijn sterke argumenten dat het falen van een aanvankelijk goed functionerend transplantaat in vele gevallen verklaard kan worden door een te klein functioneel volume van het getransplanteerde weefsel.

Naast deze technologische problemen bij het prepareren van een adequaat transplantaat van eilandjes van Langerhans moeten ook immunologische vragen worden opgelost om tot betere resultaten te komen. De resultaten van onderzoek naar de mogelijkheden van immunoalteratie en immuno-isolatie zijn veelbelovend, maar er is nog nader onderzoek nodig. Tevens speelt de vraag wat de overeenkomsten en verschillen zijn tussen de pathogenese van diabetes mellitus type I enerzijds en het afstotingsproces van een eilandjestransplantaat anderzijds, een belangrijke rol. Het getransplanteerde eilandjesweefsel moet immers niet alleen tegen immunologische afstoting beschermd worden, maar ook tegen destructie door hetzelfde auto-immuunproces als dat waardoor de diabetes mellitus oorspronkelijk werd veroorzaakt. Experimentele modelstudies met eilandjes van Langerhans zijn derhalve niet alleen van belang om klinische toepassing van eilandjestransplantatie te realiseren, maar ook om de oorzakelijke mechanismen van diabetes mellitus type I verder te ontrafelen.

Literatuur
  1. Albisser AM. Diabetes technology: from the pump to themicroprocessor. Transplant Proc 1986; 18: 1675-7.

  2. Schilfgaarde R van. Klinische pancreastransplantatie.Ned Tijdschr Geneeskd 1983; 127:2047-51.

  3. Vliet JA van der, Kootstra G. Transplantatie van eilandjesvan Langerhans. Ned Tijdschr Geneeskd1989; 133: 105-10.

  4. Gezondheidsraad Commissie 218. Advies inzakepancreastransplantatie. 's-Gravenhage: Gezondheidsraad, 1985:publikatiennr. 25.

  5. Rajotte RV, Warnock GL, Coulombe MG. Isletcryopreservation: methods and experimental results in rodents, large mammalsand humans. In: Schilfgaarde R van, Hardy MA, eds. Transplantation of theendocrine pancreas in diabetes mellitus. Amsterdam: Elsevier SciencePublishers, 1988: 125-35.

  6. Vaandrager GJ, Bruining GJ, Veenhof FJ, Drayer NM.Incidence of childhood diabetes in The Netherlands: a decrease from north tosouth over North Western Europe? Diabetologia 1984; 27: 203-6.

  7. Gotoh M, Kanai T, Porter J, Maki T. Monaco AP. Use ofcomposite and sequential islet allografts for cure of experimental diabetes:a potential protocol for clinical application. In: Schilfgaarde R van, HardyMA, eds. Transplantation of the endocrine pancreas in diabetes mellitus.Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1988: 315-22.

  8. Stegall MD, Sutherland DER, Hardy MA. Registry report onclinical experience with islet transplantation. In: Schilfgaarde R van, HardyMA, eds. Transplantation of the endocrine pancreas in diabetes mellitus.Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1988: 224-33.

  9. Wolters GHJ, Suylichem PTR van, Schilfgaarde R van.Considerations in regard to materials used in islet isolation procedures. In:Schilfgaarde R van, Hardy MA, eds. Transplantation of the endocrine pancreasin diabetes mellitus. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1988:108-12.

  10. Suylichem PTR van, Wolters GHJ, Schilfgaarde R van. Theefficacy of density gradients for islet purification. Transplant Proc 1989(in druk).

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Chirurgie, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

Prof.dr.R.van Schilfgaarde, chirurg.

Gerelateerde artikelen

Reacties