Sublinguale immunotherapie bij kinderen met astma of rinoconjunctivitis: onvoldoende evidence door matige kwaliteit van de verrichte studies; een systematisch literatuuroverzicht

Onderzoek
S.B.E.A. Hoeks
H. de Groot
M.O. Hoekstra
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:261-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Nagaan wat de gepubliceerde evidence is voor effectiviteit en veiligheid van sublinguale immunotherapie (SLIT) als curatieve behandeling voor allergieën bij kinderen.

Opzet

Systematische review.

Methode

Alle dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde studies (DBRPCT’s) naar SLIT bij kinderen met astma of rinoconjunctivitis uit Medline, Embase en Cochrane Central Register of Controlled Trials werden geïncludeerd. Tevens werden de literatuurlijsten van de gevonden artikelen doorzocht. De geselecteerde studies werden beoordeeld op kwaliteit en de verschillende uitkomstmaten werden vergeleken.

Resultaten

Er werden 13 DBRPCT’s naar SLIT bij kinderen geïncludeerd: 5 studies bij kinderen met een huisstofmijtallergie en 8 bij kinderen met een graspollenallergie. De variatie in uitkomstmaten bleek groot en uit de kwalitatieve analyse bleek dat er een aantal methodologische bezwaren was tegen deze studies. Er bleek na behandeling met SLIT vooral een subjectieve verbetering van de klachten te zijn, zonder dat deze door objectieve uitkomstmaten vastgesteld kon worden. Positieve resultaten betreffende de effectiviteit van SLIT bleken in de meeste studies voort te komen uit significante verschillen binnen de interventiegroep vóór en na de behandeling. SLIT was voor kinderen in de geteste doseringen een veilige behandeling.

Conclusie

Op grond van de methodologische beperkingen van alle studies konden de door de auteurs beschreven gunstige effecten van SLIT bij de behandeling van kinderen met astma of rinoconjunctivitis niet worden onderbouwd. Wel bleek dat SLIT voor kinderen in de geteste doseringen een veilige behandeling was.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:261-8

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 241.

De enige in opzet curatieve behandeling van allergische ziekten is immunotherapie; deze berust op het induceren van specifieke allergeentolerantie. Hierbij is subcutane immunotherapie de gouden standaard.1 De laatste jaren is er echter toenemende belangstelling voor een veelbelovende alternatieve methode: sublinguale immunotherapie (SLIT).2 Deze non-invasieve methode zou veiliger zijn en minder bijwerkingen hebben, waardoor deze toedieningsvorm voor kinderen aanzienlijke voordelen zou kunnen bieden.

Een meta-analyse, gepubliceerd in de Cochrane-database,3 heeft aanzienlijk bijgedragen aan de overtuiging dat SLIT efficiënt en veilig zou zijn om allergische rinoconjunctivitis en astma bij volwassenen te behandelen. Voor deze meta-analyse bleek men echter onvoldoende bewijs te kunnen vinden om tot een betrouwbare conclusie over deze behandeling bij kinderen te komen, doordat deze leeftijdscategorie vaak niet apart werd onderzocht. Recent is een rapport verschenen van de American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, waarbij wordt ingegaan op doseringen, effectiviteit, immunologische respons en veiligheid van SLIT bij volwassenen.4 Er zijn in dit rapport opnieuw geen gegevens over de effectiviteit van SLIT bij kinderen beschikbaar. In 2004 heeft een systematische review aangetoond dat SLIT matig effectief was bij kinderen ouder dan 4 jaar, met lichte rinoconjunctivitis of astmatische klachten door huisstofmijtsensibilisatie.5

Wij onderzochten de huidige beschikbare literatuur omtrent de effectiviteit en de veiligheid van SLIT bij kinderen met astma of rinoconjunctivitis. Ook toetsten wij de kwaliteit van de verrichte studies. Dit tegen de achtergrond van het gegeven dat er in Nederland momenteel in toenemende mate gebruikgemaakt wordt van SLIT bij deze kinderen, vooral in de eerste lijn.

methoden

Zoekmethoden

Om de effectiviteit en de veiligheid van SLIT bij kinderen met astma of rinoconjunctivitis te beoordelen, zochten wij naar klinische trials bij kinderen van 0-18 jaar, waarin de effectiviteit en de veiligheid van SLIT vergeleken werd met placebo in een dubbelblind gerandomiseerde en placebogecontroleerde opzet. Er werd gezocht naar gepubliceerde reviews en klinische studies in Medline (1966-2007), Embase (1966-2007) en Cochrane Central Register of Controlled Trials. Tevens werden de literatuurlijsten van de gevonden artikelen doorzocht. In Medline werden als ‘medical subject heading’(MeSH)-zoektermen gebruikt: (‘asthma’ OR ‘conjunctivitis, allergic’ OR ‘rhinitis, allergic, seasonal’) AND ‘desensitization, immunologic’ AND (‘administration, oral’ OR ‘administration, sublingual’). Alleen onderzoeken met een dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde opzet (DBRPCT’s) werden geïncludeerd. Embase leverde met dezelfde zoekstrategie (genaamd EMTREE) geen extra gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) op. Allergische astma-rinoconjunctivitis werd gedefinieerd als symptomen geobjectiveerd door een monosensibilisatie, bepaald met een huidpriktest of specifiek serum-IgE. De in- en exclusie van de artikelen werden verricht door 2 auteurs (S.B.E.A.H en M.O.H), onafhankelijk van elkaar.

Kwaliteit

Voor de beoordeling van de kwaliteit van de studies werd de score van Jadad et al. gebruikt.6 Met deze score kan men de methodologische kwaliteit van een studie meten, waarbij punten worden toegekend aan de randomisatieprocedure, de blindering en de studie-uitval. De score loopt van 0 (= slechtste kwaliteit) tot 5 (= beste kwaliteit).

Uitkomstvariabelen

De maat voor de effectiviteit van SLIT was de reductie van symptomen of medicatiegebruik; voor de veiligheid van de behandeling werd gekeken naar het optreden van bijwerkingen. Daarnaast waren secundaire uitkomstvariabelen in de geïncludeerde studies: longfunctie, resultaten van huidpriktests, nasale en conjunctivale provocatietests en de aanwezigheid van immuunglobulinen (IgE en IgG).

resultaten

Overzicht van de gevonden studies

De beschreven zoekmethode leverde 148 studies op. Door toepassing van de beschreven inclusiecriteria waaraan deze studies moesten voldoen, bleven er uiteindelijk 13 klinische trials over. In tabel 1 staan de specifieke details van elke studie. Van deze studies betroffen er 5 het effect van SLIT bij 175 kinderen met huisstofmijtallergie,7-11 en 8 studies bij 474 kinderen met pollen- of graspollenallergie.12-19 De studies staan samengevat in tabel 2. Meestal was er een gecombineerd klachtenpatroon; er waren geen aparte studies verricht naar uitsluitend astma of rinitis. Er waren 3 studies die een totale behandelingsduur hadden van 6 maanden,7 9 13 5 studies met een behandelingsduur van 6-18 maanden,10-12 14 17 en 5 studies met een duur van 24 maanden of langer.815161819 De cumulatieve dosis van het allergeen had een grote variatie tussen de verschillende studies waarbij bovendien gebruik werd gemaakt van verschillende producenten. De doses worden weergegeven in ?g, reactiviteitsindex of in allergie-units; deze variatie in eenheid bemoeilijkte een analyse van de relatie tussen SLIT-dosis en effectiviteit van behandeling.

De resultaten van de verschillende studies worden vermeld in tabel 3. Pooling van data werd niet mogelijk geacht vanwege de methodologische heterogeniteit: uitkomst en resultaten werden in de afzonderlijke studies volgens verschillende criteria weergegeven.

Kwaliteit van de studies

Bij het beoordelen van de studies vielen 3 punten op. Ten eerste werd een groot deel van de resultaten ondanks de placebogecontroleerde opbouw van de studies weergegeven als ‘significante’ veranderingen bínnen de interventiegroep, zonder dat vergeleken werd met de placebogroep. Hier geven wij alleen de verschillen tussen de interventie- en de placebogroep weer (zie tabel 3).

Ten tweede was er een grote heterogeniteit tussen de studies. Behalve de heterogeniteit in de opzet, bestond er ook heterogeniteit in de onderzoeksuitkomsten en werden er verschillende scoringssystemen gebruikt voor de klinische uitkomsten.

Tot slot toonde de score van Jadad et al. aan dat de methode van randomisatie nogal eens onvoldoende was: deze werd niet correct uitgevoerd of niet beschreven. De geheimhouding van de groepstoewijzing (‘concealment of treatment allocation’) werd niet in alle studies toegelicht en het was dan ook niet bekend of deze adequaat werd toegepast. De follow-up was niet altijd volledig, soms door een groot absoluut aantal uitvallers, maar soms overschreed het relatieve aantal uitvallers 20 doordat de patiëntengroep erg klein was.16

Effectiviteit en veiligheid

In 4 studies naar huisstofmijt-allergie waren astmatische klachten (symptoomscores) verminderd na behandeling met SLIT ten opzichte van de placebogroep.8-10 Dit leidde bij 1 studie ook tot een afname van het medicatiegebruik in deze groep.8 In 1 studie werd een afname in rinitisklachten gerapporteerd, maar daarbij werd niet gekeken naar het medicatiegebruik.9 De longfunctie verbeterde in 1 van de studies na behandeling,9 en in 1 studie werd een verbetering in de resultaten van huidpriktests aangetoond.7

Bij graspollenallergieën werd bij 3 studies een afname van symptomen na behandeling aangetoond; hierbij werd geen afname in medicatiegebruik gezien.11 13 19 In 2 andere studies werd in de interventiegroep wel een afname in medicatiegebruik gerapporteerd, maar geen afname van symptomen.16-18 Van de secundaire onderzoeksuitkomsten werd in 2 studies een gunstige verandering van de resultaten bij huidpriktests beschreven in de SLIT-groep, maar niet in de placebogroep.14-19 Een toename van de IgG4-waarde werd in 1 studie aangetoond na behandeling11 en 1 studie liet een verhoogde conjunctivale provocatiedrempel zien in de SLIT-, maar niet in de placebogroep.19 Bijwerkingen werden bij 6 van de 12 studies gerapporteerd;8 10 12 14 18 19 één studie liet deze onbenoemd.17 Bijwerkingen kwamen vaker voor in de interventie- dan in de placebogroep, in de meeste gevallen was dit geen reden om de behandeling te stoppen. De bijwerkingen bestonden meestal uit lichte lokale klachten, zoals jeuk en zwelling van de mond.

beschouwing

In ons onderzoek inventariseerden wij dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies naar effectiviteit en veiligheid van SLIT bij kinderen. Daarbij evalueerden wij ook de kwaliteit van de geïncludeerde studies. Het was niet mogelijk een meta-analyse uit te voeren, omdat de uitkomstmaten van de geïncludeerde studies te verschillend waren.

Onze belangrijkste bevinding over de effectiviteit van SLIT bij kinderen was een reductie van de astmasymptoomscore bij huisstofmijtallergie in de interventiegroep ten opzichte van de placebogroep, maar zonder dat deze gepaard ging met een afname in medicatiegebruik. Er werd geen afname van rinitisklachten aangetoond. Bij een graspollenallergie werd in 1 studie een afname van astmaklachten en in 1 studie een afname van rinitisklachten gerapporteerd, zonder verschil in medicatiegebruik.

De meest valide uitkomstmaat om de effectiviteit van SLIT te meten is de reductie van beperkingen die patiënten ondervinden van de allergische klachten. Dit kan bijvoorbeeld door het meten van kwaliteit van leven. Dit criterium werd in geen van de studies gebruikt; er werd alleen gebruikgemaakt van zogenaamde surrogaatuitkomsten, zoals symptoomscores en orgaangebonden meetresultaten.

Een kwantitatieve evaluatie van alle studies samen, waarbij de effectiviteit in getal gemeten en vergeleken kan worden, was niet mogelijk doordat de resultaten van de afzonderlijke studies volgens verschillende criteria (heterogeniteit in uitkomst) werden weergegeven. Daarom werd alleen een kwalitatieve analyse uitgevoerd, zoals beschreven in de methodesectie.

De methodologische kwaliteit van de studies werd beoordeeld als matig. Slechts 4 studies voldeden aan alle eisen die gesteld worden aan een DBRPCT.8 10 13 14 Opvallend was dat het aangetoonde effect in de meeste studies voortkwam uit longitudinale vergelijkingen bínnen de interventiegroep en niet uit een vergelijking tussen de beide groepen, ondanks de placebogecontroleerde opzet van de studies (intragroepanalyse). De waarde van een DBRPCT vermindert daardoor tot die van een dubbelblinde trial.

Wij kunnen hieruit concluderen dat dit niet hoeft te betekenen dat SLIT niet effectief zou zijn, maar het betekent wel dat er op grond van deze studies geen bewijs voor effect van SLIT is. Deze conclusie komt overeen met de bevindingen van een studie waarin men de kwaliteit van alle beschikbare DBRPCT’s bij volwassenen en kinderen heeft geanalyseerd.20 Bovendien is de effectiviteit van immunotherapie mogelijk afhankelijk van de dosis en de kwaliteit van het allergeen21 en de duur van de behandeling. De dosis en de kwaliteit van het allergeen waren verschillend in de studies (zie tabel 2); dit kan de resultaten hebben beïnvloed.

Uit de geselecteerde studies bleek dat SLIT ook bij kinderen een veilige behandeling lijkt te zijn. Als al dan niet lokale bijwerkingen gerapporteerd werden, waren deze meestal licht van aard en deden deze zich meestal in de opbouwfase van de therapie voor. Deze observaties worden bevestigd in een studie waarbij 36 kinderen (tussen 2-4 jaar oud) met astma, rinoconjunctivitis of beide werden behandeld met SLIT gedurende 3 jaar: 2 kinderen (5) in deze groep hadden buikklachten waarbij eenmalig de dosering aangepast werd.22 Recent is in dit tijdschrift beschreven dat bijwerkingen ook kunnen optreden in de onderhoudsfase van de behandeling.23 Er zijn geen gegevens over de veiligheid en de effectiviteit van SLIT bij kinderen onder 2 jaar beschikbaar.

In de toekomst zou men niet alleen geïnteresseerd zijn in placebogecontroleerde studies met SLIT, maar ook in vergelijking van het effect van SLIT met dat van subcutane immunotherapie. Hiervoor is een placebogecontroleerde, dubbelblinde studie met ‘double dummy’-opzet de beste methode om tot een objectieve beoordeling te kunnen komen. Er is slechts 1 studie geweest waarin men deze opzet heeft toegepast.24 Deze trial werd uitgevoerd bij 71 volwassenen met een berkenpollenallergie. Dit cohort werd gedurende 3 seizoenen gevolgd, waarbij het eerste jaar gebruikt werd voor uitgangsbepalingen. SLIT en subcutane immunotherapie hadden een gelijke effectiviteit, voor symptoomscore en medicatiegebruik, maar deze uitkomstmaten waren in beide actieve behandelgroepen aan het eind van de studie verbeterd ten opzichte van de placebogroep.

Deze studie is voor de kindergeneeskunde van betrekkelijke waarde, omdat het onderzoek werd uitgevoerd bij volwassenen. Bovendien zijn er veel punten van kritiek op deze studie, zoals de afwezigheid van een placebogroep, de onduidelijkheid rondom het onderscheidingsvermogen (‘power’) van het onderzoek en de uitval (‘lost to follow-up’).

Bij kinderen zijn dergelijke studies niet voorhanden, maar deze zouden wel wenselijk zijn om een afweging te kunnen maken tussen de twee verschillende therapeutische methoden. De effectiviteit kan alleen beoordeeld worden als er voldoende grote aantallen patiënten behandeld worden met SLIT of subcutane immunotherapie dan wel placebo en waarbij er met valide scoringssystemen de verschillende uitkomstmaten bekeken moeten worden. Het is daarbij noodzakelijk dat er een optimaal doseringsregime (dosis van het allergeenextract en behandelduur) bekend is en dat er een vast protocol is voor toediening. Ook moet nog duidelijk worden op welke indicaties SLIT voorgeschreven wordt, namelijk voor enkelvoudige of multipele allergenen.

conclusie

De effectiviteit van SLIT bij kinderen met astma of rinoconjunctivitis is niet aangetoond, doordat de kwaliteit van de verrichte onderzoeken onvoldoende is. Het wijdverbreide gebruik van SLIT in de eerste lijn kan hiermee dan ook niet gerechtvaardigd worden. Eventuele praktijkaanbevelingen om deze behandelmethode op grote schaal toe te passen zullen in de toekomst voort moeten komen uit RCT’s, uitgevoerd volgens de richtlijnen van het CONSORT-statement, waarbij de in- en externe validiteit gewaarborgd zijn (www.consort-statement.org).25

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Groot H de. Immunotherapie: effectiviteit en toepasbaarheid in de kindergeneeskunde. Tijdschr Kindergeneeskd. 2000;68:49-54.

  2. Dinakar C, Portnoy JM. Allergen immunotherapy in the prevention of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004;4:131-6.

  3. Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD002893.

  4. Cox LS, Linnemann DL, Nolte H, Weldon D, Finegold I, Nelson HS. Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:1021-35.

  5. Sopo SM, Macchiaiolo M, Zorzi G, Tripodi S. Sublingual immunotherapy in asthma and rhinoconjunctivitis; systematic review of paediatric literature. Arch Dis Child. 2004;89:620-4.

  6. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17:1-12.

  7. Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran MM. Efficacy of sublingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatr Pulmonol. 2001;32:49-55.

  8. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy. 2000;55:842-9.

  9. Ippoliti F, de Santis W, Volterrani A, Lenti L, Canitano N, Lucarelli S, et al. Immunomodulation during sublingual therapy in allergic children. Pediatr Allergy Immunol. 2003;14:216-21.

  10. Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with housedust mite extract (D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol. 1997;8:21-7.

  11. Lue KH, Lin YH, Sun HL, Lu KH, Hsieh JC, Chou MC. Clinical and immunologic effects of sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Pediatr Allergy Immunol. 2006;17:408-15.

  12. Bufe A, Ziegler-Kirbach E, Stoeckmann E, Heidemann P, Gehlhar K, Holland-Letz T, et al. Efficacy of sublingual swallow immunotherapy in children with severe grass pollen allergic symptoms: a double-blind placebo-controlled study. Allergy. 2004;59:498-504.

  13. Caffarelli C, Sensi LG, Marcucci F, Cavagni G. Preseasonal local allergoid immunotherapy to grass pollen in children: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Allergy. 2000;55:1142-7.

  14. Pajno GB, Vita D, Parmiani S, Caminiti L, la Grutta S, Barberio G. Impact of sublingual immunotherapy on seasonal asthma and skin reactivity in children allergic to Parietaria pollen treated with inhaled fluticason propionate. Clin Exp Allergy. 2003;33:1641-7.

  15. Pajno GB, Passalacqua G, Vita D, Caminiti L, Parmiani S, Barberio G. Sublingual immunotherapy abrogates seasonal bronchial hyperresponsiveness in children with Parietaria-induced respiratory allergy: a randomized controlled trial. Allergy. 2004;59:883-7.

  16. Wuthrich B, Bucher Ch, Jorg W, Bircher A, Eng P, Schneider Y, et al. Placebo-controlled study with sublingual immunotherapy in children with seasonal allergic rhinitis to grass pollen. J Invest Allergol Clin Immunol. 2003;13:145-8.

  17. Yuksel H, Tanac R, Gousseinov A, Demir E. Sublingual immunotherapy and influence on urinary leukotrines in seasonal pediatric allergy. J Invest Allergol Clin Immunol. 1999;9:305-13.

  18. Rolinck-Werninghaus C, Wolf H, Liebke C, Baars JC, Lange J, Kopp MV, et al. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled multi-centre study on the efficacy and safety of sublingual immunotherapy (SLIT) in children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis to grass pollen. Allergy. 2004;59:1285-93.

  19. La Rosa M, Ranno C, Andre C, Carat F, Tosca MA, Canonica GW. Double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual-swallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica extract in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(2 Pt 1):425-32.

  20. Malling HJ. Methodology and quality of immunotherapy trials. Allergy. 2004;59:482-4.

  21. Bousquet J, Lockey RF, Magaling HJ. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy. 1998;53(Suppl 44):1-42.

  22. Agostinis F, Tellarini L, Canonica GW, Falagiani P, Passalacqua G. Safety of sublingual immunotherapy with a monomeric allergoid in very young children. Allergy. 2005;60:133.

  23. Aarnoudse ALHJ, Berge H van den, Bijl AMH, Stricker BHCh. Een lokale bijwerking van sublinguale immunotherapie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1632-4.

  24. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, André C, Hansen AB, Malling HJ. Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Allergy. 2004;59:45-53.

  25. Verslaglegging van gerandomiseerd medisch-wetenschappelijk on- derzoek volgens een standaardmethode; de ‘Consolidation of the standards of reporting trials’ (CONSORT). Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:1089-91.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Utrecht, locatie Wilhelmina Kinderziekenhuis, Centrum voor Kinderallergologie, Postbus 85.090, 3508 AB Utrecht.

Mw.S.B.E.A.Hoeks, arts in opleiding tot kinderarts; hr.dr.M.O.Hoekstra, kinderarts-allergoloog.

Erasmus MC-Centrum, afd. Allergologie, Rotterdam.

Hr.dr.H.de Groot, allergoloog.

Contact hr.dr.M.O.Hoekstra (m.o.hoekstra@umcutrecht.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties