Serumscreening van zwangeren op foetale neurale-buisdefecten en Down-syndroom; eerste ervaringen in Nederland

Onderzoek
J.R. Beekhuis
A. Mantingh
B.T.H.M. de Wolf
J.M.M. van Lith
A.S.P.M. Breed
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:1303-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Nagaan of, en zo ja hoe, de serumscreening op foetale neurale-buisdefecten (NBD's) en Down-syndroom (DS) in de gedecentraliseerd georganiseerde Nederlandse obstetrische zorg uitvoerbaar en effectief zou kunnen zijn.

Opzet

Prospectief.

Plaats

Academisch Ziekenhuis Groningen.

Methode

Van 1 oktober 1990-30 november 1991 werd bij 2580 zwangeren, tussen 15 en 20 weken amenorroeduur, serumscreening (α-foetoproteïne en humaan choriongonadotrofine) verricht ter vaststelling van de kans op foetaal NBD en (of) DS.

Resultaten

Bij 5 zwangeren werd een foetus met DS gevonden en bij 2 een foetus met NBD, 1 met een omfalocele en 1 met het syndroom van Turner. Eén kind met NBD en 1 met DS werden niet prenataal gevonden. Van de 98 zwangeren ouder dan 36 jaar zagen er 68 af van een amnionpunctie omdat hun risico vastgesteld met de screeningsuitslag kleiner was dan op grond van hun leeftijd alleen.

Conclusie

De serumscreening naar NBD en DS is in principe uitvoerbaar en effectief. De rapportagesnelheid en het compleet maken van de follow-up vereisen speciale aandacht in de gedecentraliseerd opgezette obstetrische zorg in Nederland. Het percentage gevonden DS bij zwangeren ouder dan 36 jaar neemt door de screening nauwelijks af, wèl ziet een aanzienlijk deel van prenatale diagnostiek af. Overwogen moet worden een vergrote kans op DS, gebleken uit serumscreening, op te nemen in de officiële indicatielijst voor prenatale diagnostiek.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1283, 1286, 1289, 1294, 1298 en 1308.

Screeningsprogramma's voor neurale-buisdefecten (NBD's) met behulp van maternaal serum-?-foetoproteïne (AFP) bestaan reeds vele jaren.1 Bij een hoge concentratie AFP bestaat er een grotere kans op het krijgen van een kind met NBD. Daarna kan diagnostisch onderzoek, in de vorm van een AFP-bepaling in het vruchtwater of van een uitgebreid echografisch onderzoek, uitsluitsel geven. Vooral in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk wordt de maternale AFP-bepaling op grote schaal toegepast. In Nederland bleef het bij een paar duizend bepalingen per jaar bij zwangeren die vooral afkomstig waren uit de regio Utrecht en NoordoostNederland. Vanaf 1978 wordt alle zwangeren in het Academisch Ziekenhuis Groningen (AZG) de mogelijkheid van een AFP-bepaling geboden.2 De bepalingen voor zwangeren van buiten het AZG worden verricht op verzoek van patiënt of zwangerschapsbegeleider. Dit aantal steeg van 122 in 1986 tot 1448 in 1991.

Een vergrote kans op een NBD, bijvoorbeeld blijkend uit een te hoge AFP-waarde, is een erkende indicatie voor een amnionpunctie.3 In 1984 werd ontdekt dat er een relatie bestaat tussen een lage AFP-waarde en de kans op een foetaal Down-syndroom (DS).4 Deze relatie bleek, in combinatie met de graadmeter ‘maternale leeftijd’, bruikbaar te zijn voor screening op DS.56 Nader onderzoek toonde aan dat ook de concentraties van andere stoffen in het maternale serum, zoals estriol en humaan choriongonadotrofine (hCG), met foetaal DS samenhangen. Op basis hiervan kon de screening op DS worden verbeterd, en er werden computerprogramma's ontwikkeld om de individuele kans op DS te bepalen op grond van deze biochemische factoren in samenhang met de maternale leeftijd.7 Bij een bepaalde kans op het krijgen van een kind met DS kan dan diagnostiek plaatsvinden door middel van een amnionpunctie en karyotypering in het vruchtwater.

Vanaf medio 1989 werden zwangeren in de gelegenheid gesteld in het AZG een amniocentese te ondergaan als zij een zodanig lage AFP-waarde hadden dat hun kans op het krijgen van een kind met DS in elk gavel groter was dan die van een 36-jarige.8 Om deze kans nauwkeuriger te kunnen bepalen werd vanaf oktober 1990 bij alle patiënten bovendien de hCG-concentratie bepaald.9 De serum-estriolconcentratie werd niet bepaald omdat dat een kostbaar onderzoek is, dat slechts een geringe verhoging van de sensitiviteit en de specificiteit geeft.7

In dit artikel beschrijven wij de resultaten van screening en diagnostiek in de periode van 1 oktober 1990-30 november 1991.

PatiËnten en methoden

Van 2282 vrouwen bepaalden wij AFP- en hCG-concentratie en berekenden de kans op DS. Bij 298 andere patiënten werd alleen AFP bepaald – zij hadden in het eerste trimester al een chorionvillus-biopsie ondergaan en lieten de AFP-bepaling dus alleen verrichten als supplementaire test om hun kans op het krijgen van een kind met een NBD te weten. Van de 2282 zwangeren waren er 914 (40,1) in het AZG onder controle, van 1368 (59,9) vrouwen werd op eigen verzoek, dan wel op initiatief van de verloskundige, huisarts of gynaecoloog, bloed ingestuurd (tabel 1).

Werkwijze

De patiënten uit het AZG kregen bij aanmelding voor hun zwangerschapscontrole schriftelijke informatie, die zo nodig mondeling werd aangevuld (tabel 2). De vrouwen van buiten het AZG kregen hun informatie uitsluitend via hun eigen zwangerschapsbegeleider. De buis met serum of stolbloed werd, samen met de gegevens van de patiënt (datum monster, geboortedatum, datum laatste menstruatie, gegevens van eventueel echografisch onderzoek), naar het laboratorium gestuurd. Indien er echografisch onderzoek verricht was, werd op basis van de uitslag hiervan de zwangerschapsduur bepaald, omdat deze uitslag een significante verbetering van de sensitiviteit van de serumscreening geeft.10

Het laboratorium verzamelde de sera en bepaalde 4 maal per week AFP en hCG door middel van een enzym-immunoassay (EIA). De concentratie werd uitgedrukt in veelvouden van de mediane waarde van de eigen patiëntenpopulatie voor de betreffende zwangerschapsweek. De resultaten hiervan werden, samen met de patiëntengegevens, ingevoerd in het computerprogramma Alpha (Logical Medical Systems, London, V.K.), waarna dit programma voor elke zwangere de individuele kans op NBD en DS berekende.

Het resultaat van de meting werd ‘screening-positief’ voor NBD genoemd wanneer de AFP-concentratie ? 2,5 maal de mediaan was. Bij deze vrouwen werd zo nodig echografisch onderzoek gedaan om andere redenen voor een verhoogde AFP-waarde, zoals een foutief berekende zwangerschapsduur of een gemelli-graviditeit, uit te sluiten. Bij de groep uit het AZG werd een Kleihauer-Betke-test (een specifieke kleuring van foetale erytrocyten) verricht ter uitsluiting van een eventuele foetomaternale transfusie.

Het resultaat van de meting werd ‘screening-positief’ voor DS genoemd wanneer de kans op een voldragen kind met DS ? 1:250 was, berekend op basis van leeftijd, AFP en hCG. Bij de betreffende zwangeren werd de zwangerschapsduur ook echografisch geverifieerd.

De uitslag van de screening werd binnen een week aan de verwijzer toegezonden, samen met een verzoek tot het invullen van een follow-up-formulier. Bij een positieve uitslag werd bovendien direct telefonisch contact met de verwijzer opgenomen. Er werd dan een amnionpunctie aangeboden, die binnen een week kon plaatsvinden. Bij een verhoogde AFP-waarde bestond uiteraard ook de mogelijkheid van een uitgebreid echoscopisch onderzoek. De uitslag van de karyotypering uit het vruchtwater was binnen 2 weken bekend, het resultaat van het vruchtwater-AFP-onderzoek ten behoeve van de diagnostiek van NBD na 1 dag.

Resultaten

Down-syndroom

Van de 2282 zwangeren waren er 154 (6,7) screening-positief voor DS, 121 (78,6) van hen ondergingen een amnionpunctie. Bij 4 vrouwen werd inderdaad een foetus met DS gevonden en bij 1 een foetus met het syndroom van Turner (45,X). Eén patiënt die een positieve uitslag voor DS had, maar van amnionpunctie afzag, kreeg een kind met DS, evenals 1 patiënt bij wie de uitslag negatief was (tabel 3).

Neurale-buisdefect

Van de in totaal 2580 zwangeren bij wie AFP werd bepaald, waren er 34 (1,3) screening-positief voor NBD. Een foetomaternale transfusie verklaarde bij 3 de verhoging. Aan de overigen werd diagnostisch onderzoek in de vorm van amnionpunctie of echo-onderzoek aangeboden: 18 opteerden voor amnionpunctie, 13 voor echografie. Tweemaal bleek er sprake te zijn van een anencefalie, 1 maal van een omfalocele. Eén patiënt bij wie de screeningstest een negatieve uitslag gaf, kreeg een kind met een NBD (zie tabel 3).

Eén patiënte kreeg 3 dagen na de vruchtwaterpunctie een miskraam.

Het percentage ingestuurde follow-up-formulieren van zwangeren die niet in het AZG onder controle waren, bedroeg 58. Van de overige 42 kreeg de verwijzer een tweede verzoek, om de follow-up compleet te maken.

Van de 2282 zwangeren hadden er, strikt genomen, 98 een indicatie voor prenatale diagnostiek op grond van hun leeftijd; 68 van deze vrouwen zagen van amnionpunctie af omdat hun kans op DS na de screeningstest lager was dan op grond van hun leeftijd alleen.

Beschouwing

Bij screening op NBD door middel van AFP en op DS door middel van AFP, hCG en de maternale leeftijd kan men het opsporingspercentage naar believen laten variëren: het aantal gedetecteerde afwijkingen hangt immers af van het percentage van de zwangeren dat men uiteindelijk voor vervolgdiagnostiek in aanmerking laat komen. Het is gebruikelijk om als grens voor een vergrote kans op NBD een AFP-waarde ? 2,5 maal de mediaan van de eigen patiëntenpopulatie te nemen. Dit betreft ongeveer 3 van de zwangeren, en na uitsluiten van andere redenen voor de verhoogde AFP-waarde blijft er gemiddeld 1 over. Op deze wijze wordt 80 van de foetussen met een NBD gevonden.1 Ook zwangeren met een kans op DS van 1:250 of groter boden wij een amnionpunctie aan. Deze kans komt overeen met de kans die elke 37-jarige zwangere in het tweede trimester heeft op een à terme-kind met DS.11 Op deze wijze komt gemiddeld 5 van de gescreende populatie voor amnionpunctie in aanmerking en zal 55 van alle foetussen met DS kunnen worden gevonden.7 In onze groep van 2282 zwangeren was het aantal patiënten met een positieve uitslag van de screeningstest groter (6,7) doordat de mediane leeftijd hoger was dan in de gehele zwangerenpopulatie, met een oververtegenwoordiging in de leeftijd van 33-36 jaar (figuur). Omdat behalve de AFP- en de hCG-concentratie ook de leeftijd een belangrijke rol speelt bij het bepalen van de kans op DS, zal, bij een vaste risicogrens, het percentage patiënten met een positieve screeningstestuitslag groter worden naarmate de onderzoeksgroep meer relatief oudere zwangeren bevat. Het aantal gedetecteerde gevallen van DS neemt met het stijgen van de leeftijd sterk toe; bij zwangeren van 36 jaar of ouder zullen weinig gevallen van DS niet gevonden worden (tabel 4), terwijl toch voor 35 van deze zwangeren uit het serumonderzoek blijkt dat de kans op een kind met DS lager is dan die van de 36-jarige.12-14 In onze groep zagen van de 99 patiënten met een leeftijdsindicatie er ten minste 65 op grond van de uitslag van de serumscreening af van een amnionpunctie.

De resultaten van de serumscreening op NBD en DS zijn zoals op grond van ervaringen elders verwacht mocht worden. Van de 6 zwangeren met een kind met DS werden er 5 door middel van de serumscreening aangemerkt als positief. De kans op een voldragen kind met DS is ongeveer 80 van die in het tweede trimester van de zwangerschap, bij 20 van deze zwangerschappen treedt namelijk in de tussenliggende periode spontane vruchtdood op. Dit betekent dat 1 van elke 5 DS-foetussen die bij een amnionpunctie (uitgevoerd op grond van de maternale leeftijd dan wel na serumscreening) gevonden worden, niet de à terme-leeftijd zou hebben bereikt.15 Ook bij 1 van onze patiënten was dat het geval (zie tabel 3). Van de 4 zwangeren met een kind met een NBD of een buikwanddefect werden er 3 met de serumscreening gevonden.

Met betrekking tot de screening naar DS is een vergelijking met de huidige situatie op zijn plaats. Hier te lande is een maternale leeftijd van 36 jaar of ouder de meest voorkomende indicatie voor prenatale diagnostiek in de vorm van amnionpunctie. Dit betreft 5 van alle zwangeren, bij wie ongeveer 25 van alle kinderen met DS geboren wordt (deze kunnen met amnionpunctie worden opgespoord); 75 wordt geboren bij zwangeren jonger dan 36 jaar en wordt dus met de huidige aanpak prenataal niet gevonden.516 Na de risicobepaling op basis van AFP- en hCG-concentratie gecombineerd met de indicator ‘maternale leeftijd’, komt eveneens 5 van alle zwangeren voor een amnionpunctie in aanmerking, waarmee 55 van alle kinderen met DS gevonden wordt. Dit betekent een ruim 2 maal zo hoge sensitiviteit bij een gelijkblijvende specificiteit van 95. Een extrapolatie naar de Nederlandse situatie, bij 100 deelname aan screening en diagnostiek, laat zien dat het aantal gevonden gevallen van DS stijgt van 57 naar 126. Indien de maternale serumscreening de screening op basis van slechts de maternale leeftijd volledig zou vervangen, blijft het aantal amnionpuncties gelijk op ongeveer 9000 (tabel 5);17 zouden beide methoden naast elkaar bestaan, dan neemt het aantal amnionpuncties toe.

De serumscreening in het tweede trimester van de zwangerschap heeft het nadeel dat de mogelijkheid tot het verrichten van een chorionvillus-biopsie, die immers ruim voor 15 weken plaatsvindt, vervalt. Op dit moment ondergaat ongeveer 23 van alle zwangeren van 36 jaar of ouder een dergelijke biopsie.18 De mogelijkheden van een serumscreening in het eerste trimester zijn onder andere onderzocht in een project van de Nederlandse werkgroep Prenatale Diagnostiek en lijken veelbelovend.1920

Om betrouwbare uitslagen te kunnen leveren, is het essentieel dat een laboratorium zijn eigen normaalwaarden vaststelt en deze regelmatig evalueert. Een geleidelijke verschuiving van de mediane waarden van AFP en hCG door bijvoorbeeld laboratoriumtechnische omstandigheden en veranderingen in de populatie. kan dan tijdig worden opgemerkt en een grote spreiding van de normaalwaarden kan zo worden voorkomen. Een voldoende aantal monsters per week en een nauwkeurige follow-up van de uitkomst van de gescreende zwangerschappen zijn daarvoor vereist. Decentralisatie van het serumonderzoek zal daarom slechts in beperkte mate en goed gecontroleerd kunnen plaatsvinden, hoewel de bepalingen van AFP en hCG op zichzelf niet moeilijk zijn.21 Alleen met een voldoende aantal monsters is het mogelijk om meermalen per week te bepalen en zo de rapportagesnelheid optimaal te houden. De tijd tussen het afnemen van het bloed en de uitslag van de eventuele amnionpunctie dient zo kort mogelijk te zijn omdat de serumscreening bij de zwangere gevoelens van angst, onzekerheid en spanning teweegbrengt.22 Een goede voorlichting over de waarde, de mogelijke uitslagen en de betekenis ervan, voordat de patiënt gescreend wordt, kan deze spanningen reduceren.23 De eerste resultaten van ons onderzoek hierover worden elders in dit tijdschrift beschreven.24

De screening van maternaal serum is een effectievere methode voor de detectie van het foetale DS dan de gangbare screening op basis van de leeftijd: de detectie is bij een zelfde aantal amnionpuncties ruim tweemaal zo hoog. Bovendien is het percentage gevonden DS bij zwangeren ouder dan 36 jaar nauwelijks kleiner na serologische screening dan in de huidige situatie (zie tabel 4), terwijl een aanzienlijk deel van deze vrouwen afziet van een amnionpunctie. Dit eerste Nederlands onderzoek op het gebied van de serumscreening naar DS en NBD bevestigt de resultaten, beschreven in de internationale literatuur.121425 Bij een gedecentraliseerde opzet van obstetrische zorg zoals in Nederland, is speciale aandacht voor het compleet maken van de follow-up onontbeerlijk. Een vergrote kans op NBD, bijvoorbeeld blijkend uit een verhoogde AFP-spiegel, is reeds vele jaren een erkende indicatie voor een amnionpunctie.3 Overwogen moet worden, mede op grond van dit onderzoek, ook een vergrote kans op DS, gebleken uit serologische screening, in de officiële indicatielijst voor prenatale diagnostiek op te nemen.

Literatuur
  1. U.K. Collaborative study on alpha-fetoprotein in relationto neural-tube defects. Maternal serum-alpha-fetoprotein measurement inantenatal screening for anencephaly and spina bifida in early pregnancy.Lancet 1977; i: 1323-32.

  2. Los FJ, Hagenaars AM, Huisjes HJ, Bruyn HWA de, RuitenbergEJ. Preventief onderzoek van zwangeren op defecten van de neurale buis van defoetus door bepaling van het gehalte aan α-foetoproteïne in hetserum. Ned Tijdschr Geneeskd 1980;124: 1096-101.

  3. Kloosterman MD. Prenatale diagnostiek in de eerste helftvan de zwangerschap. Apeldoorn: Medicom, 1987.

  4. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. Anassociation between low maternal serum α-fetoprotein and fetalchromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 1984; 148: 886-94.

  5. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serumalpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet1984; i: 926-9.

  6. Palomaki GE. Collaborative study of Down syndromescreening using maternal serum alpha-fetoprotein and maternal age. Lancet1986; ii: 1460.

  7. Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, et al. Maternal serumscreening for Down's syndrome in early pregnancy. Br Med J 1988; 297:883-7.

  8. Beekhuis JR, Mantingh A. Maternale serumalfa-foetoproteïne screening. Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 1990; 103:232-4.

  9. Beekhuis JR, Lith JMM van, Wolf BTHM de, Mantingh A.Increased maternal serum alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropinin compromised pregnancies other than for neural tube defects or Down'ssyndrome. Prenat Diagn 1992; 12: 643-7.

  10. Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Kennard A, Smith D.Maternal serumscreening for Down's syndrome: the effect of routineultrasound scan determination of gestational age and adjustment for maternalweight. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 144-9.

  11. Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating awoman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndromeusing her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol 1987;94: 387-402.

  12. Crossley JA, Aitken DA, Connor JM. Prenatal screening forchromosome abnormalities using maternal serum chorionic gonadotropin,alpha-fetoprotein, and age. Prenat Diagn 1991; II: 83-101.

  13. Mancini G, Perona M, Dall'Amico D, et al. Screeningfor fetal Down's syndrome with maternal serum markers – anexperience in Italy. Prenat Diagn 1991; II: 245-52.

  14. Lewis M, Faed MJW, Howie PW. Screening for Down'ssyndrome based on individual risk. Br Med J 1991; 303: 551-3.

  15. Zeitune M, Aitken DA, Crossley JA, Yates JRW, Cooke A,Ferguson-Smith MA. Estimating the risk of a fetal autosomal trisomy atmid-trimester using maternal serum alpha-fetoprotein and age: a retrospectivestudy of 142 pregnancies. Prenat Diagn 1991; ii: 847-57.

  16. Cornel MC, Tuerlings JHAM, Breed ASPM, Kate LP ten.Down-syndroom in Noordoost-Nederland; verwachting en realiteit 1981-1986.Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:1852-5.

  17. Wald NJ. Antenatal screening for Down's syndrome.In: Mantingh A, Breed ASPM, Beekhuis JR, Lith JMM van, eds. Screening inprenatal diagnosis. Groningen: Academic Press, 1991.

  18. Jaarverslagcommissie Werkgroep Prenatale Diagnostiek.Jaarverslag 1989. Utrecht: Werkgroep Prenatale Diagnostiek van de NederlandseVereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en de Vereniging Klinische GeneticaNederland, 1992.

  19. Lith JMM van. The Dutch Working Party on PrenatalDiagnosis. First trimester screening for fetal chromosomal abnormalities.Preliminary results. Prenat Diagn 1991; ii: 621-4.

  20. Kratzer PG, Golbus MS, Monroe SE, Finkelstein DE, TaylorRN. First-trimester aneuploidy screening using serum human chorionicgonadotropin (hCG), free hCG, and progesterone. Prenat Diagn 1991; 11:751-65.

  21. Macri JN, Kasturi RV, Krantz DA, Hu MG. Maternal serumalpha-fetoprotein screening. II. Pitfalls in low volume decentralizedlaboratory performance. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 533-5.

  22. Katz-Rothman B. The tentative pregnancy: prenataldiagnosis and the future of motherhood. In: Mantingh A, Breed ASPM, BeekhuisJR, Lith JMM van, eds. Screening in prenatal diagnosis. Groningen: AcademicPress, 1991.

  23. Abuelo DN, Hopmann MR, B arsel-Bowers G, Goldstein A.Anxiety in women with low maternal serum alpha-fetoprotein screening results.Prenat Diagn 1991; 11: 381-5.

  24. Kamerbeek LI, Roelofsen EEC, Beekhuis JR, Tijmstra Tj,Mantingh A. Hoe vrouwen omgaan met de uitslag van maternale-serumscreening opfoetale neurale-buisdefecten en Down-syndroom.Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:1308-11.

  25. Wald NJ, Kennard A, Densem JW, Cuckle HS, Chard D, ButlerL. Antenatal maternal serumscreening for Down's syndrome: results of ademonstration project. Br Med J 1992; 305: 391-4.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Obstetrie en Gynaecologie, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.

J.R.Beekhuis en dr.A.Mantingh, gynaecologen; B.T.H.M.de Wolf en J.M.M.van Lith.

Rijksuniversiteit, vakgroep Medische Genetica, Groningen.

Dr.A.S.P.M.Breed, klinisch geneticus.

Contact J.R.Beekhuis

Gerelateerde artikelen

Reacties