Maternale serumscreening op Down-syndroom en neuralebuisdefecten

Onderzoek
M. van Rijn
G.C.M.L. Christiaens
Y.T. van der Schouw
A.M. Hagenaars
J.M. de Pater
G.H.A. Visser
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:409-15
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Evaluatie van een screeningsprogramma voor Down-syndroom (DS) en neuralebuisdefecten (NBD's) bij het ongeboren kind.

Opzet

Longitudinaal.

Plaats

Academisch Ziekenhuis Utrecht, afdeling Obstetrie en Gynaecologie.

Methode

Tussen 1 maart 1991 en 1 maart 1996 werd bij 6362 vrouwen tussen de 15e en 21e zwangerschapsweek serumscreening op DS en (of) NBD's verricht door middel van bepaling van de concentraties α-foetoproteïne, ongeconjugeerd oestriol en humaan choriongonadotrofine in maternaal serum. Ook de leeftijd van de moeder werd in het onderzoek betrokken. De uitkomst van ieder individueel onderzoek was een berekend risico op DS en (of) een NBD bij het ongeboren kind.

Resultaten

Van de 12 eenlingzwangerschappen van een foetus met DS werden er 9 opgespoord. Hiervoor werd aan 573 vrouwen die volgens de serumscreening een toegenomen kans hadden op een kind met de afwijking een vruchtwaterpunctie aangeboden; bij 471 vrouwen werd deze ook verricht. Van de 4 foetussen met DS in een tweelingzwangerschap werden er 3 gevonden. De enige foetus met een open spina bifida werd eveneens opgespoord met serumscreening. Het aantal zwangeren met een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek steeg tijdens de onderzoeksperiode van 9 naar 25 van de gescreende groep vrouwen. Van de 1118 vrouwen ≥ 36 jaar zagen 913 (82) af van invasieve diagnostiek, tegenover een landelijk percentage van circa 40.

Conclusie

De resultaten van het Utrechtse serumscreeningsprogramma kwamen overeen met die in de nationale en internationale literatuur. Serumscreening heeft een plaats in het onderzoeksaanbod aan zwangeren met een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek en leidt bij deze groep zwangeren tot een afname van invasieve diagnostiek.

Inleiding

Trisomie 21 leidt tot het Down-syndroom (DS) en komt voor bij 1,2-1,3 per 1000 pasgeborenen. De kans op het krijgen van een kind met DS neemt toe met de leeftijd van de zwangere; 30 van de kinderen met DS wordt geboren uit vrouwen van 36 jaar en ouder. In Nederland hebben vrouwen die bij een zwangerschapsduur van 18 weken minimaal 36 jaar zijn toegang tot invasieve prenatale diagnostiek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie). Het aantal vrouwen met deze ‘leeftijdsindicatie’ stijgt jaarlijks en is in ons land de afgelopen 10 jaar vrijwel verdubbeld tot ongeveer 9 van alle zwangeren. Ongeveer 60 van hen maakt gebruik van de mogelijkheid tot invasieve diagnostiek.1

Neuralebuisdefecten (NBD's) ontstaan als gevolg van een onvolledige fusie van de neurale wallen in de 3e en 4e week van de zwangerschap. Afhankelijk van de plaats van het sluitingsdefect ontstaat een anencefalie, spina bifida of encefalocele. De prevalentie van NBD's in Nederland is ongeveer 1,3 per 1000 pasgeborenen. Van de kinderen met een NBD wordt 95 geboren uit ouders die niet eerder een kind met deze afwijking kregen. De etiologie van NBD's is multifactorieel en onder andere afhankelijk van geografische, etnische of raciale factoren, pariteit en socio-economische status. Maternale risicofactoren zijn onder meer het gebruik van anti-epileptica (foliumzuurantagonisten), slecht gereguleerde van insuline afhankelijke diabetes en foliumzuurdeficiëntie. Er lijkt geen verband te bestaan tussen maternale leeftijd en de kans op het krijgen van een kind met een NBD.

Sinds 1990 bestaat in een aantal Nederlandse ziekenhuizen voor vrouwen van alle leeftijden, ongeacht hun voorgeschiedenis, de mogelijkheid om de kans op het krijgen van een kind met DS en (of) met een NBD te laten bepalen met behulp van maternale serumscreening. De eerste resultaten van maternale serumscreening in Nederland bij 2580 patiënten werden door een Groningse groep onderzoekers in 1993 in dit tijdschrift gepubliceerd.2 Deze maternale serumscreening is voortgekomen uit de screening op NBD's via de bepaling van de concentratie ?-foetoproteïne (AFP) in het maternale serum; deze screening werd vanaf het begin van de jaren zeventig in het Verenigd Koninkrijk toegepast.3 Bij toeval werd in 1983 ontdekt dat bij vrouwen die zwanger waren van een foetus met trisomie 18 bij serumscreening op NBD's vaak zeer lage AFP-waarden werden gevonden. Dit leidde in 1984 tot de eerste rapportages over een lage serum-AFP-concentratie bij vrouwen zwanger van een foetus met trisomie 18 of 21.45 Daarna volgden publicaties over een hoge concentratie humaan choriongonadotrofine (hCG) en een lage concentratie ongeconjugeerd oestriol (uE3) in maternaal serum bij foetaal DS.6-8 Door combinatie van deze 3 markers (‘tripeltest’) en de maternale leeftijd construeerden Wald et al. een methode om de kans op de geboorte van een kind met DS te berekenen in het 2e trimester van de zwangerschap. In een prospectief onderzoek stelden zij vast dat deze serumscreening een sensitiviteit heeft van 61, bij 5 fout-positieve uitslagen, wanneer wordt uitgegaan van een afkappunt (het laagste berekende risico op foetaal DS dat als ‘afwijkend’ wordt beschouwd) van 1:250.910 De sindsdien gerapporteerde sensitiviteit varieert van 34 tot 88 en is afhankelijk van het gekozen afkappunt en de leeftijdsopbouw van de onderzochte populatie.2 4-710-25 In dit artikel beschrijven wij de resultaten van het serumscreeningsprogramma voor DS en NBD's in Utrecht tussen 1 maart 1991 en 1 maart 1996; wij besteden bijzondere aandacht aan de invloed van verschuivingen in maternale leeftijd op de sensitiviteit en op het aantal vrouwen met een positieve screeningsuitslag (‘screening-positieve’ patiënten).

patiënten en methoden

Van 1 maart 1991 tot 1 maart 1996 werd bij 6362 vrouwen tussen de 15e en 21e zwangerschapsweek bloed afgenomen voor serumscreening. Patiënten waren zowel uit het Academisch Ziekenhuis Utrecht (AZU) afkomstig (50) als uit de eerste en tweede lijn van de regio Midden-Nederland. Aan alle zwangeren die vóór de 16e week van de zwangerschap in het AZU onder prenatale zorg kwamen, werd serumscreening aangeboden. Circa 60 van hen maakte van dit aanbod gebruik. Patiënten die elders onder controle waren, werden door hun begeleiders verwezen, veelal op hun eigen verzoek. Alle vrouwen werden in de periode voorafgaand aan de bloedafname zowel mondeling als schriftelijk omtrent de screening voorgelicht. Aan vrouwen van 36 jaar en ouder werd bovendien voorlichting gegeven over vlokkentest en vruchtwaterpunctie. Vóór de screening werd de zwangerschapsduur altijd echoscopisch bevestigd. De AFP-, uE3- en hCG-concentraties in maternaal serum werden bepaald op het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu te Bilthoven. De kans op het krijgen van een kind met DS of met een NBD werd berekend met behulp van het computerprogramma ?lpha (Logical Medical Systems, Londen, Verenigd Koninkrijk). De gevonden serumconcentraties van AFP, uE3 en hCG werden uitgedrukt als een veelvoud van de in een referentiegroep gevonden mediane concentratie bij een bepaalde zwangerschapsduur (‘multiple of the median’ (MoM)). De berekende kans is een combinatie van de aannemelijkheidsquotiënten (‘likelihood’-ratio's) van de concentraties en het leeftijdsrisico.

Een uitslag werd als ‘screening-positief’ voor DS beschouwd wanneer de kans op het rond de uitgerekende datum geboren worden van een kind met DS 1:250 of groter was. Screening-positief voor NBD's waren de patiënten bij wie de serum-AFP-concentratie minimaal 2,5 MoM was (voor tweelingzwangerschappen: 4,5 MoM). Een serum-AFP-concentratie van 2,5 MoM correspondeert met een kans op een NBD-zwangerschap tussen 1:220 en 1:250. Wanneer de serumscreening werd uitgevoerd na een vlokkentest, werd alleen het NBD-risico berekend. Uitslagen werden telefonisch meegedeeld tussen 4 en 11 dagen na de bloedafname. Aan screening-positieve patiënten werd vervolgonderzoek (vruchtwaterpunctie en (of) echoscopie) in overweging gegeven. Dit kon desgewenst reeds de volgende dag plaatsvinden. Follow-upgegevens werden verkregen met een tijdens het consult uitgereikt ‘postpartumformulier’ of via de ontslagbrief vanuit het AZU. Wanneer van patiënten geen follow-upgegevens werden ontvangen, werd de verwijzer om informatie verzocht.

Analyse

Het aantal verwachte zwangerschappen van een foetus met DS werd uitgerekend door voor ieder leeftijdsjaar het aantal zwangeren te vermenigvuldigen met het leeftijdsspecifieke 2e-trimesterrisico op foetaal DS.13 Bij het berekenen van de sensitiviteit werd gecorrigeerd voor sterfte van foetussen met DS vanaf 19 complete zwangerschapsweken.13 26 Gegevens met betrekking tot tweelingzwangerschappen werden apart geanalyseerd. Aan vrouwen die zwanger waren van meer dan 2 kinderen werd geen serumscreening aangeboden.

resultaten

In totaal werden 6362 vrouwen onderzocht; 5933 eenling- en 159 tweelingzwangerschappen werden onderzocht op DS en NBD en 268 eenling- en 2 tweelingzwangerschappen op alleen NBD. De gemiddelde leeftijd nam toe van 29,6 jaar in het 1e onderzoeksjaar tot 32,6 jaar in het 5e jaar. Het aandeel vrouwen van 36 jaar en ouder verdrievoudigde in de onderzoeksperiode (van 9,0 in het 1e jaar tot 25,1 in het 5e jaar) (figuur 1). Van 5285 van de 6362 zwangerschappen (83,1) was de afloop bekend. De resultaten zijn samengevat in de tabellen 1 tot en met 3. (Aangezien de tabellen deels alleen de zwangerschappen met bekende follow-up betreffen, wijken de daarin vermelde cijfers hier en daar van de volgende tekst af.)

Screening op Down-syndroom

Eenlingzwangerschappen

Het aantal vrouwen dat screening-positief was voor DS bedroeg 573 (9,7) (zie tabel 1). Dit percentage steeg fors met de maternale leeftijd. Van de 573 screening-positieve zwangeren maakten 471 (82,2) gebruik van de mogelijkheid een vruchtwaterpunctie te laten verrichten. Dit percentage daalde met het toenemen van de maternale leeftijd. Bij 8 screening-positieve eenlingzwangerschappen bleek bij vruchtwateronderzoek dat de foetus DS had (zie tabel 2); al deze zwangerschappen werden afgebroken. Eén patiënte met een berekend risico van 1:65 liet geen vruchtwaterpunctie verrichten en beviel rond de uitgerekende datum van een dochter met DS. Er werden ons 3 kinderen met DS gemeld bij screening-negatieve zwangeren. De sensitiviteit van de hier beschreven serumscreening was 9/12 = 75 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 43-95). De specificiteit was 88,9 (95-BI: 88-90).

Gemiddeld werd 64 maal een vruchtwaterpunctie aangeboden om 1 foetus met DS op te sporen; deze ratio verschilde sterk per leeftijdsgroep. Behoudens de 8 gevallen van DS werd bij vruchtwaterpunctie 1 maal een trisomie 13 gevonden (bij een zwangerschap met een DS-risico van 1:65) en 1 maal een 45,X/46,XY-karyotype (bij een zwangerschap met een DS-risico van 1:140).

Tweelingzwangerschappen

Van de 159 vrouwen waren 6 screening-positief voor DS (3,8); deze 6 vrouwen lieten allen een vruchtwaterpunctie verrichten. Bij 1 screening-positieve patiënte werd na vruchtwaterpunctie 1 foetus met trisomie 21 en 1 foetus met een normaal karyotype gevonden; bij een andere screening-positieve zwangerschap bleken beide foetussen DS te hebben. Bij 1 screening-negatieve zwangerschap werd naar aanleiding van afwijkingen bij echoscopisch onderzoek (atrioventriculair septumdefect) een vruchtwaterpunctie verricht, waarbij bleek dat 1 van de foetussen trisomie 21 had.

Screening op neuralebuisdefecten

Alle patiënten die onderzocht werden op foetaal DS werden eveneens gescreend op een foetaal NBD. Het omgekeerde was niet het geval; 270 vrouwen werden alleen onderzocht op een foetaal NBD, hetzij omdat eerder een vlokkentest was verricht (n = 179), hetzij uit eigen keuze (n = 91).

Eenlingzwangerschappen

Van de 6201 onderzochte vrouwen waren 103 (1,7) screening-positief voor NBD's; 39 (37,9) van hen lieten een vruchtwaterpunctie verrichten en bij de anderen werd alleen echoscopie verricht. Eén foetus met een spina bifida werd gevonden bij een patiënte met een serum-AFP-concentratie van 3,96 MoM en een berekend NBD-risico van 1:15. Voorzover gemeld (n = 5129) kwam er in de groep screening-negatieve vrouwen geen spina bifida voor (zie tabel 2). Een 47,XYY-karyotype werd gevonden na vruchtwaterpunctie bij een vrouw (patiënt A) met een berekend NBD-risico van 1:80 (serum-AFP-concentratie: 2,92) (zie tabel 3).

Tweelingzwangerschappen

Van de 161 vrouwen waren 7 screening-positief voor NBD's (4,3). Van deze 7 vrouwen lieten 3 een vruchtwaterpunctie verrichten. Er werd geen kind met een NBD gemeld (zie tabel 2).

Vruchtwaterpunctie na serumscreening bij vrouwen met een leeftijdsindicatie

Eenlingzwangerschappen

De eerdergenoemde verdrievoudiging van het aantal vrouwen met een leeftijdsindicatie leidde tot een 3 maal zo groot absoluut aantal screening-positieve zwangeren (van 57 (5,8) in het 1e jaar naar 165 (12,6) in het 5e jaar). Van de 921 op foetaal DS onderzochte vrouwen met een leeftijdsindicatie hadden 212 (23,0) een risico op een kind met DS van 1:250 of hoger (screening-positief); voor 158 (74,5) van deze vrouwen was dit reden om een vruchtwaterpunctie te laten verrichten. In de groep screening-positieve zwangeren zonder leeftijdsindicatie koos 86,7 (313/361) voor een vruchtwaterpunctie. In figuur 2 is te zien dat vrouwen met een leeftijdsindicatie vaker afzagen van een vruchtwaterpunctie dan vrouwen zonder leeftijdsindicatie wanneer het berekende risico tussen 1:150 en 1:250 lag. Dit leeftijdseffect blijkt ook uit tabel 1. Van de 1096 op een foetaal NBD onderzochte vrouwen met een leeftijdsindicatie waren er 19 (1,7) screening-positief; bij 5 van hen werd een vruchtwaterpunctie uitgevoerd, 2 van deze 5 vrouwen hadden eerder in de zwangerschap al een vlokkentest gehad. Van de vrouwen met een voor DS én NBD goede uitslag lieten 33 (4,8) desondanks een vruchtwaterpunctie uitvoeren.

Tweelingzwangerschappen

Er waren 22 tweelingzwangerschappen waarbij de vrouw een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek had. Eén vrouw had een verhoogd risico op een foetus met DS en liet een vruchtwaterpunctie verrichten, een andere vrouw had een verhoogd risico op een foetus met een NBD en liet een echoscopisch onderzoek verrichten. Twee screening-negatieve vrouwen opteerden alsnog voor een vruchtwaterpunctie.

Uiteindelijk zagen 913 (81,7) van de 1118 zwangeren (van een- en tweelingen) die daar op grond van hun leeftijd voor in aanmerking kwamen, van invasieve diagnostiek af.

beschouwing

Van de door ons beschreven serumscreening op DS bij eenlingzwangerschappen was de sensitiviteit 75 en de positief voorspellende waarde 1,6 (95-BI: 0,8-3,1). Van de zwangerschappen waarbij het kind geen DS had, was circa 90 terecht screening-negatief (specificiteit). Gezien de lage prevalentie van DS (circa 1:500 in de hier beschreven populatie) was dit percentage nagenoeg gelijk aan het percentage screening-negatieve vrouwen (eveneens circa 90). Het percentage screening-positieve vrouwen in onze onderzoeksgroep was relatief hoog in vergelijking met de percentages in de meeste andere onderzoeken. Dit is het gevolg van de hogere gemiddelde leeftijd van onze groep.27 Wanneer screening vanaf de leeftijd van 35 jaar apart werd bekeken, bleek zowel het percentage screening-positieve vrouwen als de sensitiviteit vergelijkbaar met de uitkomsten van eerdere onderzoeken over analoge leeftijdsgroepen.1012 1516 2022-25 In veel onderzoeken wordt bij het berekenen van de sensitiviteit geen rekening gehouden met de spontane intra-uteriene sterfte van DS-foetussen in het 2e en 3e trimester. Twee onderzoeken noemen hiervoor percentages van respectievelijk 23 en 31.2628 Wordt rekening gehouden met 31 spontane abortus na 19 weken zwangerschapsduur bij foetaal DS, dan betekent dit dat de 3 geboren kinderen met DS 69 van het werkelijke aantal foetussen met DS in de groep screening-negatieve zwangerschappen vertegenwoordigden. Bij een zwangerschapsduur van 19 weken zouden dan 4 (3 + 1) zwangerschappen van een foetus met DS screening-negatief zijn. De sensitiviteit wordt dan 9/13 = 69 (95-BI: 39-91). Het aantal van 13 DS-foetussen in onze onderzoeksgroep (9 screening-positief + 3 screening-negatief + 1 veronderstelde intra-uteriene sterfte) komt goed overeen met het aantal van 13 DS-foetussen dat op grond van de leeftijdsverdeling in onze onderzoeksgroep verwacht zou worden. Zoals op grond van de prevalentie en de wijze van risicoberekening te verwachten is, zijn de sensitiviteit en de voorspellende waarde van maternale serumscreening leeftijdsafhankelijk. Bij vrouwen van 36 jaar en ouder werden alle foetussen met DS opgespoord (95-BI: 59-100) en had 1 op de 33 (3,0) screening-positieve vrouwen een kind met DS (95-BI: 0,1-16). Bij vrouwen jonger dan 36 jaar was de sensitiviteit 50 (95-BI: 12-88) en had 1 op de 116 (0,9) screening-positieve vrouwen een kind met DS (95-BI: 0,2-2,5).

In de spaarzame publicaties over serumscreening op DS bij tweelingzwangerschappen wordt een sensitiviteit beschreven van ongeveer 50 (respectievelijk 73 voor eeneiige tweelingen en 43 voor twee-eiige tweelingen), ten koste van 5 fout-positieve moeders.29 30 De sensitiviteit voor kinderen met DS was in onze onderzoeksgroep 75 (95-BI: 19-99) en het percentage screening-positieve zwangeren was 3,9 (95-BI: 1,5-8,3).

De in de literatuur beschreven sensitiviteit van maternale serumscreening voor open NBD's is bij vergelijkbare afkappunten 80.3 In ons onderzoek was er slechts 1 NBD bij 5275 zwangerschappen. Deze lage prevalentie is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat vóór de serumscreening routinematig echoscopisch onderzoek werd verricht. Dat bij slechts 37,9 van de vrouwen met een NBD-screening-positieve uitslag een vruchtwaterpunctie werd verricht, wordt verklaard uit het feit dat de diagnose ‘NBD’ veelal echoscopisch gesteld kan worden.

Serumscreening blijkt voor vrouwen van 36 jaar en ouder in toenemende mate een alternatief voor invasieve prenatale diagnostiek te zijn. In de periode die dit onderzoek besloeg, koos iets meer dan een kwart van de zwangeren met een leeftijdsindicatie die onder controle waren van de gynaecoloog en (of) de verloskundige van het AZU voor maternale serumscreening (gegevens niet gepresenteerd). In het laatste jaar van het onderzoek was duidelijk te zien dat vooral vrouwen van 36-37 jaar deze keuze maakten (zie figuur 1). Blijkbaar was leeftijd alleen onvoldoende reden voor deze groep zwangeren om invasieve diagnostiek te laten doen en zocht men een extra argument om wel of niet deze diagnostiek te laten verrichten. Het vaker vóórkomen van zwangerschappen die tot stand kwamen na een fertiliteitsbehandeling is een andere verklaring voor het feit dat deze vrouwen eerder voor serumscreening kiezen dan voor invasieve diagnostiek.12 Indien serumscreening een verhoogd risico op DS aangaf, liet 75 van de vrouwen met een leeftijdsindicatie een vruchtwaterpunctie verrichten. Dit is 10 minder dan het percentage screening-positieve zwangeren zonder leeftijdsindicatie. Vooral wanneer bij oudere zwangeren de resultaten van de serumscreening een risico aangaven dat gelijk was aan of iets gunstiger dan het leeftijdsspecifieke risico op DS, zagen zij eerder van invasieve diagnostiek af dan zwangeren zonder leeftijdsindicatie (zie figuur 2). Deze relatie tussen de leeftijd van de screening-positieve zwangere en de bereidheid om een vruchtwaterpunctie te ondergaan werd eveneens in andere onderzoeken gevonden.1012 14-1621 23 Uiteindelijk werd bij 82 van de zwangeren die daar op grond van hun leeftijd voor in aanmerking kwamen, geen invasieve prenatale diagnostiek verricht.

conclusie

De resultaten van het Utrechtse serumscreeningsprogramma kwamen overeen met die in de nationale en internationale literatuur. Serumscreening heeft een plaats in het onderzoeksaanbod aan zwangeren met een leeftijdsindicatie voor invasieve prenatale diagnostiek en leidt bij deze groep zwangeren tot een afname van invasieve diagnostiek.

Literatuur
  1. Werkgroep Prenatale Diagnostiek van de NederlandseVereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en de Vereniging KlinischeGenetica Nederland (VKGN). Jaarverslag 1991-1994. Utrecht: NVOG/VKGN,1996.

  2. Beekhuis JR, Mantingh A, Wolf BTHM de, Lith JMM van, BreedASPM. Serumscreening van zwangeren op foetale neurale-buisdefecten ènDown-syndroom; eerste ervaringen in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:1303-7.

  3. Wald NJ, Cuckle H, Brock JH, Peto R, Polani RE, WoodfordFP. Maternal serum-alpha-fetoprotein measurement in antenatal screening foranencephaly and spina bifida in early pregnancy. Report of UK collaborativestudy on alpha-fetoprotein in relation to neural-tube defects. Lancet1977;i:1323-32.

  4. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serumalpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet1984;i:926-9.

  5. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. Anassociation between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetalchromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984;148:886-94.

  6. Bogart MH, Pandian MR, Jones OW. Abnormal maternal serumchorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosomeabnormalities. Prenat Diagn 1987;7:623-30.

  7. Canick JA, Knight GJ, Palomaki GE, Haddow JE, Cuckle HS,Wald NJ. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol inpregnancies with Down's syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1988;95:330-3.

  8. Chard T, Lowings C, Kitau MJ. Alphafetoprotein andchorionic gonadotropin levels in relation to Down's syndrome. Lancet1984; ii:750.

  9. Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Nanchahal K, Royston P,Chard T, et al. Maternal serum screening for Down's syndrome in earlypregnancy. BMJ 1988;297:883-7.

  10. Wald NJ, Kennard A, Densem JW, Cuckle HS, Chard T, ButlerL. Antenatal maternal serum screening for Down's syndrome: results of ademonstration project. BMJ 1992;305:391-4.

  11. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists(RCOG). Report of the RCOG Working Party on biochemical markers and thedetection of Down's syndrome. Londen: RCOG, 1993.

  12. Kornman LH, Beekhuis JR, Mantingh A, Morssink LP.Serumscreening op foetaal Down-syndroom bij zwangeren met eenleeftijdsindicatie voor prenatale diagnostiek: minder amniocentesen.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1840-4.

  13. Palomaki GE, Neveux LM, Haddow JE. Can reliableDown's syndrome detection rates be determined from prenatal screeningintervention trials? J Med Screen 1996;3:12-7.

  14. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, PulkkinenA, Canick JA, et al. Prenatal screening for Down's syndrome with use ofmaternal serum markers. N Engl J Med 1992;327:588-93.

  15. Wenstrom KD, Desai R, Owen J, DuBard MB, Boots L.Comparison of multiple-marker screening with amniocentesis for the detectionof fetal aneuploidy in women > or = 35 years old. Am J Obstet Gynecol1995;173:1287-92.

  16. Burton BK, Prins GS, Verp MS. A prospective trial ofprenatal screening for Down syndrome by means of maternal serumalpha-fetoprotein, human chorionic gonadotropin, and unconjugated estriol. AmJ Obstet Gynecol 1993;169:526-30.

  17. Phillips OP, Elias S, Shulman LP, Andersen RN, Morgan CD,Simpson JL. Maternal serum screening for fetal Down syndrome in women lessthan 35 years of age using alpha-fetoprotein, hCG, and unconjugated estriol:a prospective 2-year study. Obstet Gynecol 1992;80(3 Pt 1):353-8.

  18. MacDonald ML, Wagner RM, Slotnick RN. Sensitivity andspecificity of screening for Down syndrome with alpha-fetoprotein, hCG,unconjugated estriol, and maternal age. Obstet Gynecol1991;77:63-8.

  19. Reynolds TM, Nix AB, Dunstan FD, Dawson AJ. Age-specificdetection and false-positive rates: an aid to counseling in Down syndromerisk screening. Obstet Gynecol 1993;81:447-50.

  20. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Cunningham GC, LustigLS, Boyd PA. Reducing the need for amniocentesis in women 35 years of age orolder with serum markers for screening. N Engl J Med1994;330:1114-8.

  21. Piggott M, Wilkinson P, Bennett J. Implementation of anantenatal serum screening programme for Down's syndrome in two districts(Brighton and Eastbourne). The Brighton and Eastbourne Down's SyndromeScreening Group. J Med Screen 1994;1:45-9.

  22. Mancini G, Perona M, Dall'Amico D, Bollati C, AlbanoF, Mazzone R, et al. Screening for fetal Down's syndrome with maternalserum markers an experience in Italy. Prenat Diagn1991;11:245-52.

  23. Cheng EY, Luthy DA, Zebelman AM, Williams MA, LieppmanRE, Hickok DE. A prospective evaluation of a second-trimester screening testfor fetal Down syndrome using maternal serum alpha-fetoprotein, hCG, andunconjugated estriol. Obstet Gynecol 1993; 81:72-7.

  24. Mooney RA, Peterson CJ, French CA, Saller jr DN, ArvanDA. Effectiveness of combining maternal serum alpha-fetoprotein and hCG in asecond-trimester screening program for Down syndrome. Obstet Gynecol1994;84:298-303.

  25. Kellner LH, Weiss RR, Weiner Z, Neuer M, Martin GM,Schulman H, et al. The advantages of using triple-marker screening forchromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1995;172:831-6.

  26. Hook EB, Mutton DE, Ide R, Alberman E, Bobrow M. Thenatural history of Down syndrome conceptuses diagnosed prenatally that arenot electively terminated. Am J Hum Genet 1995;57:875-81.

  27. Wildhagen MF, Christiaens GCML, Habbema JDF.Serumscreening bij zwangeren voor Down-syndroom en open neurale-buisdefecten;toetsing aan de Gezondheidsraad-criteria voor genetische screening.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:85-9.

  28. Cuckle HS, Wald NJ. Screening for Down's syndrome.In: Lilford RJ, editor. Prenatal diagnosis and prognosis. Londen:Butterworth, 1990:67-92.

  29. Neveux LM, Palomaki GE, Knight GJ, Haddow JE. Multiplemarker screening for Down syndrome in twin pregnancies. Prenat Diagn1996;16:29-34.

  30. Wald N, Cuckle H, Wu TS, George L. Maternal serumunconjugated oestriol and human chorionic gonadotrophin levels in twinpregnancies: implications for screening for Down's syndrome. Br J ObstetGynaecol 1991;98:905-8.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Obstetrie en Gynaecologie, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

M.van Rijn, arts-onderzoeker; mw.dr.G.C.M.L.Christiaens en prof.dr. G.H.A.Visser, gynaecologen.

Universiteit Utrecht, Julius Centrum voor Patiëntgebonden Onderzoek, Utrecht.

Mw.dr.ir.Y.T.van der Schouw, klinisch epidemioloog.

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Laboratorium voor Infectieziektendiagnostiek en Screening, Bilthoven.

Mw.drs.A.M.Hagenaars, biochemicus.

Klinisch Genetisch Centrum Utrecht.

Mw.drs.J.M.de Pater, cytogeneticus.

Contact M.van Rijn

Gerelateerde artikelen

Reacties