Reumatoïde artritis verhoogt het risico op hart- en vaatziekten even sterk als diabetes mellitus*

Onderzoek
27-04-2010
Mike J.L. Peters, Vokko P. van Halm, Alexandre E. Voskuyl, Yvo M. Smulders, Maarten Boers, Willem F. Lems, Marjolein visser, Coen D.A. Stehouwer, Jacqueline M. Dekker, Giel Nijpels, Rob Heine, Ben A.C. Dijkmans en Michael T. Nurmohamed

Doel

De incidentie van hart- en vaatziekten (HVZ) bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) vergelijken met de incidentie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) en bij de algemene bevolking.

Opzet

Prospectief beschrijvend cohortonderzoek.

Methode

In 2001-2002 werden in totaal 353 patiënten met RA geïncludeerd in een cohort. Alle patiënten werden na 3 jaar opnieuw gezien om de 3-jaarsincidentie van HVZ te bepalen. Deze werd met een cox-regressiemodel vergeleken met de 3-jaarsincidentie van HVZ in een cohort van 1852 personen uit de algemene bevolking, van wie 155 DM2 hadden. Fatale en niet-fatale HVZ werden geclassificeerd volgens ICD-9-criteria.

Resultaten

De 3-jaars incidentie van HVZ was 9,0% bij de RA-patiënten en 4,3% bij de algemene bevolking, wat overeenkomt met een incidentie van 3,30 per 100 patiëntjaren (95%-BI: 2,08-4,25) respectievelijk 1,51 per 100 persoonsjaren (95%-BI: 1,18-1,84). Vergeleken met de 1852 personen uit de algemene bevolking was de voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde hazardratio (HR) voor HVZ bij RA-patiënten 1,94 (95%-BI: 1,24-3,05; p = 0.004). Dit risico bleef onveranderd na exclusie van patiënten die bij aanvang al HVZ hadden of na correctie voor de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren. Zowel RA-patiënten zonder DM2 als DM2-patiënten hadden een twee maal zo hoog cardiovasculair risico als personen uit de algemene bevolking zonder DM2, met een HR van 2,16 (95%-BI: 1,28-3,63) respectievelijk 2,04 (95%-BI: 1,12-3,67).

Conclusie

RA gaat gepaard met een verhoogd cardiovasculair risico waarvan de grootte vergelijkbaar is met dat van DM2.

Inleiding

Reumatoïde artritis (RA) komt bij ongeveer 1% van de algemene populatie voor,1 en blijkt gepaard te gaan met een verhoogde cardiovasculaire sterfte.2-4 Ook de cardiovasculaire morbiditeit lijkt verhoogd te zijn, maar het bewijs hiervoor komt uit dwarsdoorsnede-onderzoek; methodologisch adequate prospectieve studies om dit te bevestigen ontbreken tot dusver.

Recentelijk vonden wij bij dwarsdoorsnede-onderzoek dat de prevalentie van hart- en vaatziekten (HVZ) bij RA vergelijkbaar was met die van diabetes mellitus type 2 (DM2).5 Daarom lijkt, net als bij DM2, cardiovasculair risicomanagement ook essentieel voor patiënten met RA. Een essentieel onderdeel van cardiovasculair risicomanagement is een goede inschatting van het absolute risico op HVZ, bijvoorbeeld in de komende 10 jaar.6 Voor cardiovasculaire risicoschatting worden risicomodellen zoals Framingham en Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) gebruikt.7,8 Deze risicomodellen maken gebruik van traditionele cardiovasculaire risicofactoren om het 10-jaarsrisico op HVZ te schatten. Een juiste schatting van het risico op HVZ is bij RA echter lastig, omdat niet alleen de onafhankelijke bijdrage van RA aan het risico onbekend is, maar ook omdat de bijdrage van traditionele risicofactoren voor HVZ aan het verhoogde cardiovasculaire risico bij RA niet duidelijk is.

Daarom hebben wij een prospectief vergelijkend cohortonderzoek opgezet om de incidentie van HVZ in RA-patiënten te vergelijken met de incidentie van HVZ in zowel de algemene populatie als patiënten met DM2. Daarnaast onderzochten wij de samenhang tussen de Framingham-risicoscore, RA-specifieke risicofactoren en de incidentie van HVZ.

Patiënten en methode

Cohorten

CARRÉ-studie CARRÉ is een acroniem van cardiovasculair onderzoek bij reumatoïde artritis. Na een aselecte steekproef participeerden 353 patiënten met RA, in de leeftijd van 50 tot 75 jaar, in een prospectief cohortonderzoek naar het voorkomen van HVZ en cardiovasculaire risicofactoren.5,9

De studie werd uitgevoerd in het Jan van Breemen Instituut te Amsterdam. Patiënten werden voor de eerste maal gezien in 2001-2002 (‘1e visite’) en voor de tweede maal in 2004-2005 (2e visite). De huidige analyses betreffen 312 patiënten; 18 niet-blanke patiënten werden uitgesloten en van 23 patiënten was geen follow-up.

Hoorn-studie De Hoorn-studie is een in 1989 gestart prospectief cohortonderzoek naar het voorkomen van glucose-intolerantie en cardiovasculaire risicofactoren. Het is een aselecte steekproef uit het bevolkingsregister van Hoorn, waarbij in totaal 2484 blanke inwoners van 50 tot 75 jaar participeerden.10

Beide studies werden goedgekeurd door de medisch-ethische commissies en van alle deelnemers werd schriftelijke toestemming verkregen.

Bepalingen en definities

De bepaling van de bloeddruk, BMI, ‘waist-to-hip’-ratio, nuchter glucose en lipiden werden in beide studies verricht volgens identieke protocollen. Met behulp van de gegevens over het geslacht, de leeftijd, hdl- en ldl-cholesterol, bloeddruk en roken werd het 10-jaarsrisico op HVZ volgens het Framingham-risicomodel berekend.7

RA-gerelateerde metingen Bij de RA-patiënten werden onder meer ontstekingsparameters (bloedbezinking, C-reactieve proteïne) en de ‘disease activity score’ (DAS28) bepaald;11 de DAS28 is een samengestelde maat voor de ziekteactiviteit.

Diabetes mellitus Deelnemers met een nuchtere glucosewaarde < 6,1 mmol/l die niet behandeld werden met antidiabetica werden geclassificeerd als ‘niet diabetes’ (normaal), terwijl deelnemers met een nuchtere glucosewaarde ≥ 7,0 mmol/l of die behandeld werden met antidiabetica werden geclassificeerd als DM2.12

Follow-up en incidentie HVZ Gedurende de follow-up werden fatale en niet-fatale HVZ geregistreerd. De gemiddelde follow-upduur werd voor patiënten met RA gedefinieerd als de tijdsduur tussen de 1e visite en de 2e visite, of de tijdsduur tussen de 1e visite en een van de volgende eindpunten: fataal of niet-fataal myocardinfarct, cerebrovasculair infarct, of plotse dood. Voor personen zonder RA was de follow-upduur gedefinieerd als de tijdsduur tussen de 1e visite en 1 januari 1994 of een fataal of niet-fataal myocardinfarct, cerebrovasculair infarct, of plotse dood. De gemiddelde follow-upduur was 2,7 jaar voor RA-patiënten (SD 0,7) en 2,9 jaar voor personen die geen RA hadden (SD 0,7).

Fatale en niet-fatale HVZ werden door een onafhankelijke onderzoeker geobjectiveerd, waarbij de ICD-9-codes 410.0-410.9, 8038, 8036 voor coronaire ziekten, 435.9 en 436 voor cerebrale arterieel vaatlijden en 798 voor plotse dood werden gebruikt.12,13

Statistische analyse

We gebruikten standaard statistische toetsen om de basiskarakteristieken van RA-patiënten met de algemene populatie te vergelijken. Incidenties van fatale en niet-fatale HVZ werden berekend per 100 persoonsjaren. Cox-regressiemodellen werden gebruikt om het cardiovasculaire risico en de bijbehorende 95%-BI’s voor patiënten met RA en DM2 ten opzichte van de algemene bevolking te berekenen.

Resultaten

De gemiddelde leeftijd van de RA-patiënten was 63 jaar en 65% was vrouw (tabel 1). RA-patiënten hadden gemiddeld een lagere Framingham-risicoscore dan de algemene bevolking. Daarnaast bleek dat RA-patiënten vaker HVZ hadden doorgemaakt (ook vóór inclusie), vaker rookten en vaker cardioprotectieve medicatie, namelijk antihypertensiva, statines of aspirine, gebruikten.

Reumatoïde artritis en het risico op hart- en vaatziekten

Tijdens de follow-upperiode werden fatale of niet-fatale HVZ gezien bij 28 RA-patiënten (9,0%) en bij 80 personen uit de algemene populatie (4,3%). De gemiddelde follow-upperiode bedroeg bijna 3 jaar, wat overeenkomt met 848 patiëntjaren follow-up voor RA-patiënten en 5307 persoonsjaren voor de algemene populatie. De incidentie van HVZ was 3,30 per 100 patiëntjaren bij RA (95%-BI: 2,08-4,52) en 1,51 per 100 persoonsjaren bij de algemene populatie (95%-BI: 1,18-1,84) (tabel 2).

Het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde cox-regressiemodel laat zien dat RA-patiënten een twee maal verhoogd risico hebben in vergelijking met de algemene populatie (hazardratio (HR): 1,94; 95%-BI: 1,24-3,05; p = 0,004). Dit risico blijft vrijwel hetzelfde wanneer men corrigeert voor de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren (HR: 1,97; 95%-BI: 1,16-3,34), maar neemt af na correctie voor de Framingham-risicoscore en het gebruik van cardioprotectieve medicatie (HR: 1,61; 95%-BI: 0,98-2,66).

Vergelijking met het risico bij DM2-patiënten

Het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde risico op HVZ was 2,16 voor RA-patiënten zonder diabetes (95%-BI: 1,28-3,63) en 2,04 voor DM2-patiënten (95%-BI: 1,12-3,67) ten opzichte van de algemene populatie zonder diabetes. De HR voor HVZ bij niet-diabetische RA-patiënten was statistisch significant verhoogd ten opzichte van de algemene populatie en was vergelijkbaar met die van DM2-patiënten, zoals blijkt uit de curven voor de periode zonder cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens de follow-up (figuur). Bij correctie voor cardiovasculaire risicofactoren bleef het cardiovasculair risico bij RA-patiënten significant verhoogd (HR: 1,90; 95%-BI: 1,04-3,47), in tegenstelling tot het risico bij DM2-patiënten (HR: 1,42; 95%-BI: 0,77-2,62).

RA-patiënten met en zonder hart- en vaatziekten

Bij RA-patiënten die tijdens de follow-up een cardiovasculaire gebeurtenis doormaakten kwamen cardiovasculaire risicofactoren vaker voor dan bij de patiënten die geen cardiovasculaire gebeurtenis doormaakten. Dit kwam ook tot uiting in een hogere Framingham-risicoscore; deze was 18% bij RA-patiënten met een cardiovasculaire gebeurtenis tegen 11% bij RA-patiënten zonder zo’n gebeurtenis. Verder bleek dat parameters voor ontsteking en ziekteactiviteit hoger waren bij RA-patiënten met een cardiovasculaire gebeurtenis, maar dit verschil was statistisch niet significant.

Beschouwing

Dit onderzoek toont aan dat (a) RA gepaard gaat met een verdubbeld cardiovasculair risico ten opzichte van de algemene bevolking en (b) de grootte van dit risico vergelijkbaar is met het cardiovasculair risico bij DM2.

Hoewel klassieke cardiovasculaire risicofactoren verband houden met het optreden van HVZ, kunnen zij het verhoogde cardiovasculaire risico bij RA slechts gedeeltelijk te verklaren. Daarom moet men ook rekening houden met een bijdrage van risicofactoren die specifiek zijn voor RA, zoals de chronische aanwezigheid van ontsteking. In ons onderzoek waren de ontstekingsparameters DAS28-score, BSE en CRP verhoogd bij RA-patiënten bij wie HVZ optraden, maar het verschil met RA-patiënten bij wie geen HVZ optraden was statistisch niet significant.

Omdat ons onderzoek niet opgezet was om de relatie tussen HVZ en ziekteactiviteit te onderzoeken, is een type-II-fout (zie uitleg) de meest waarschijnlijke verklaring voor het niet vinden van deze relatie. Andere studies suggereren dat zowel een hogere ziekteactiviteit als een langere ziekteduur verband houden met een verhoogd cardiovasculair risico bij RA.14-18 Uit epidemiologisch onderzoek blijkt verder dat effectieve antireumatische therapie, vooral met methotrexaat en biologische middelen (‘biologicals’) zoals TNF-α-antagonisten, het cardiovasculaire risico bij RA vermindert.19-21 In de afgelopen 2 decennia is de sterfte aan HVZ onder RA-patiënten echter verhoogd gebleven ten opzichte van de algemene bevolking, ofschoon RA tegenwoordig veel intensiever behandeld wordt met deze middelen.22,23

Om na te gaan in hoeverre risicofactoren voor HVZ het verhoogde cardiovasculaire risico bij RA verklaren, onderzochten wij de bijdrage van de Framingham-risicoscore en het gebruik van cardioprotectieve medicatie in hetzelfde statistische model (zie tabel 2). Na correctie voor de Framingham-risicoscore en het gebruik van cardioprotectieve medicatie bleek het cardiovasculaire risico bij RA-patiënten nog steeds ongeveer 60% verhoogd te zijn. Als men het Framingham-risicomodel wil toepassen bij RA, zou men dus kunnen overwegen het 10-jaarsrisico berekend volgens de Framingham-risicoscore te vermenigvuldigen met 1,6.

Omdat de grootte van het cardiovasculaire risico bij RA vergelijkbaar is met dat van DM2, is ook bij patiënten met RA cardiovasculair risicomanagement noodzakelijk. Dit dient gericht te zijn op zowel de traditionele cardiovasculaire risicofactoren als op ontsteking, omdat het verhoogde risico veroorzaakt wordt door zowel RA-specifieke factoren als traditionele cardiovasculaire risicofactoren.

Onlangs heeft de ‘European League against Rheumatism’ (EULAR) aanbevelingen gedaan voor cardiovasculair risicomanagement van patiënten met RA.24 Zo adviseert men onder meer cardiovasculaire screening (vaststellen van het cardiovasculair risicoprofiel) en leefstijladviezen voor alle RA-patiënten. Bestaande cardiovasculaire risicomodellen moeten met vermenigvuldigingsfactor 1,5 worden aangepast voordat zij gebruikt kunnen worden voor het berekenen van het cardiovasculaire risico bij RA. Als het aangepaste 10-jaarsrisico voor sterfte aan HVZ 10% of meer bedraagt, wordt behandeling met statines en/of antihypertensiva aanbevolen. Tenslotte benadrukt de EULAR ook het belang van een zo effectief mogelijke onderdrukking van het ontstekingsproces bij RA om het cardiovasculaire risico verder te verlagen.

Conclusie

RA is een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor die vergelijkbaar is met DM2. In verband met dit verhoogde cardiovasculaire risico is cardiovasculair risicomanagement noodzakelijk voor RA-patiënten.

Gezien deze nieuwe inzichten heeft de reumatoloog een belangrijke rol bij vaststellen van het cardiovasculaire risicoprofiel van de RA-patiënt. Uiteraard moet dit nauwkeurig worden afgestemd met de huisarts, waarbij de huisarts en de specialist kunnen afspreken wie de regie heeft over de eventuele behandeling met antihypertensiva of lipidenverlagende farmaca.

Uitleg

Type-II-fout Het niet vinden van een significant verschil wanneer het veronderstelde verschil er in werkelijkheid wel is. Hoe groter de steekproef, des te kleiner de kans op een type-II-fout.

Leerpunten

  • Reumatoïde artritis (RA) gaat gepaard met een verhoogde sterfte aan hart- en vaatziekten.

  • Bij patiënten met RA is de prevalentie van hart- en vaatziekten hoger dan bij de algemene bevolking.

  • Ook de incidentie van hart- en vaatziekten bij patiënten met RA blijkt verhoogd te zijn.

  • Deze incidentie is even hoog als bij patiënten met diabetes mellitus type 2.

  • Het cardiovasculaire risico is verhoogd door zowel RA-specifieke ontstekingsfactoren als door traditionele cardiovasculaire risicofactoren.

  • Bij patiënten met RA is cardiovasculair risicomanagement noodzakelijk.

Literatuur

  1. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum. 1998;41:778-99. Medline. doi:10.1002/1529-0131(199805)41:5<778::AID-ART4>3.0.CO;2-V

  2. Maradit-Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2005;52:402-11. Medline. doi:10.1002/art.20853

  3. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37:481-94. Medline. doi:10.1002/art.1780370408

  4. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2002;46:862-73. Medline. doi:10.1002/art.10089

  5. Van Halm VP, Peters MJ, Voskuyl AE, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease, a cross sectional study. The CARRE Investigation. Ann Rheum Dis. 2009;68:1395-400. Medline. doi:10.1136/ard.2008.094151

  6. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Nederlands Huisartsen Genootschap. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. Utrecht: NHG en CBO; 2006.

  7. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97:1837-47. Medline.

  8. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. Medline. doi:10.1016/S0195-668X(03)00114-3

  9. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24. Medline. doi:10.1002/art.1780310302

  10. Mooy JM, Grootenhuis PA, de Vries H, et al. Prevalence and determinants of glucose intolerance in a Dutch caucasian population. The Hoorn Study. Diabetes Care. 1995;18:1270-3. Medline. doi:10.2337/diacare.18.9.1270

  11. Prevoo ML, ‘t Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van De Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38:44-8. Medline. doi:10.1002/art.1780380107

  12. WHO. International classification of diseases, injuries and causes of death. 9e editie. Genève: WHO; 1977.

  13. Kannel WB, Plehn JF, Cupples LA. Cardiac failure and sudden death in the Framingham Study. Am Heart J. 1988;115:869-75. Medline. doi:10.1016/0002-8703(88)90891-5

  14. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2005;52:722-32. Medline. doi:10.1002/art.20878

  15. Wallberg-Jonsson S, Johansson H, Ohman ML, Rantapaa-Dahlqvist S. Extent of inflammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective cohort study from disease onset. J Rheumatol. 1999;26:2562-71. Medline.

  16. del Rincon I, Williams K, Stern MP, Freeman GL, O’Leary DH, Escalante A. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum. 2003;48:1833-40. Medline. doi:10.1002/art.11078

  17. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Pineiro A, Garcia-Porrua C, Testa A, Llorca J. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32:1219-23. Medline.

  18. Goodson NJ, Symmons DP, Scott DG, Bunn D, Lunt M, Silman AJ. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a ten-year followup study of a primary care-based inception cohort. Arthritis Rheum. 2005;52:2293-9. Medline. doi:10.1002/art.21204

  19. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2002;359:1173-7. Medline. doi:10.1016/S0140-6736(02)08213-2

  20. Jacobsson LT, Turesson C, Gulfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32:1213-8. Medline.

  21. Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, et al. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis. 2007;66:880-5. Medline. doi:10.1136/ard.2006.067660

  22. Gabriel SE, Crowson CS, Kremers HM, et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum. 2003;48:54-8. Medline. doi:10.1002/art.10705

  23. Gonzalez A, Maradit KH, Crowson CS, et al. The widening mortality gap between rheumatoid arthritis patients and the general population. Arthritis Rheum. 2007;56:3583-7. Medline. doi:10.1002/art.22979

  24. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, Kvien TK, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis.Ann Rheum Dis. 2010;69:325-31.