Het belang van een tijdige voorbereiding op dialyse

Relatie predialyseduur met mortaliteit en morbiditeit

Onderzoek
S.T. (Tom) Laurens
C.G.T. (Kitty) Bex
Loes Janssen
S.G.J. (Suzan) Jeuken-Mertens
A.J. (Ton) Luik
M.M.H. (Marc) Hermans
W.H.M. (Willi) van Kuijk
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8063
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Onderzoeken of de duur van predialyse de mortaliteit en morbiditeit in het eerste jaar na aanvang van nierfunctievervangende therapie voorspelt.

Opzet

Toetsend cohortonderzoek.

Methode

We includeerden alle patiënten met chronische of acute-op-chronische nierinsufficiëntie, bij wie de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min per 1,73 m2 was 6 maanden vóór aanvang van de behandeling en die in de periode 2005-2006 of de periode 2009-2010 waren begonnen met nierfunctievervangende therapie. Afhankelijk van de predialyseduur deelden we de patiënten in in de korte- (< 6 maanden) of lange-predialyseduurgroep (≥ 6 maanden). We registreerden gegevens over mortaliteit en morbiditeit bij aanvang van nierfunctievervangende therapie (T0), en na 3 (T3), 6 (T6) en 12 maanden (T12).

Resultaten

We includeerden 39 patiënten met een korte en 49 patiënten met een lange predialyseduur. Patiënten met een korte predialyseduur hadden een hogere mortaliteit (T6: 23,1 vs. 8,2%; p = 0,05), meer ziekenhuisopnames (2 vs. 1; p = 0,02) en meer opnamedagen (16 vs. 3; p < 0,01). Daarnaast begonnen ze vaker met een acute dialysetoegangsweg, wat tevens gerelateerd was aan een hogere mortaliteit (T6: acute toegangsweg 23,8% vs. permanente toegangsweg 6,5%; p = 0,02).

Conclusie

Een te korte predialyseduur is voorspellend voor een hogere mortaliteit en morbiditeit in het eerste jaar na aanvang van nierfunctievervangende therapie. De noodzaak van een acute dialysetoegangsweg lijkt hierbij de belangrijkste voorspeller.

Leerdoelen
  • Tijdens de predialysefase worden patiënten voorgelicht over de vormen van nierfunctievervangende therapie, wordt een therapiekeuze gemaakt en vindt voorbereiding op deze therapie plaats.
  • Om een patiënt adequaat voor te kunnen bereiden op nierfunctievervangende therapie is minimaal 6 maanden nodig; tijdige verwijzing naar een nefroloog is hiervoor noodzakelijk.
  • Een te korte predialysefase met de noodzaak tot het aanleggen van een acute toegangsweg voor hemodialyse leidt mogelijk tot oversterfte.
  • Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie kan acute-op-chronische nierinsufficiëntie optreden, een onverwacht snelle progressie van een al chronisch gestoorde nierfunctie.

Inleiding

Vrijwel elke huisarts of medisch specialist krijgt te maken met patiënten met chronische nierinsufficiëntie. De prevalentie van nierinsufficiëntiestadium 3, waarbij de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min per 1,73 m2 is, is in Nederland 5,3%.1 Volgens de richtlijnen moeten patiënten met nierinsufficiëntiestadium 4 (eGFR: < 30 ml/min per 1,73 m2) verwezen worden naar een nefroloog. Er dient dan voorlichting te worden gegeven en eventueel wordt de patiënt voorbereid op de mogelijkheid van nierfunctievervangende therapie, zoals hemodialyse, peritoneale dialyse of al dan niet preëmptieve niertransplantatie.2 Deze zogenaamde predialysefase heeft, naast voorlichting, tot doel te komen tot een weloverwogen keuze tussen de behandelopties. Bij hemodialyse dient er tijdig een adequate toegangsweg voor dialyse te worden aangelegd in de vorm van een arterioveneuze shunt.

In de literatuur wordt voor predialyse een optimale duur van ten minste 3-6 maanden aangegeven.3,4 Uit onderzoek blijkt dat ongeveer 30-40% van de patiënten die beginnen met nierfunctievervangende therapie te laat wordt verwezen naar een nefroloog, wat resulteert in een te korte predialyseduur.5,6 Hierdoor beginnen patiënten vaker onvoldoende voorbereid, en vaak zonder permanente toegangsweg, met nierfunctievervangende therapie; dit heeft een slechtere prognose tot gevolg.5,6

Om te bepalen of dit gegeven ook van toepassing is op een populatie in een perifeer ziekenhuis die al dialyseert of die nog in de predialysefase verkeert, onderzochten wij of de predialyseduur voorspellend is voor de mortaliteit en morbiditeit in het eerste jaar na aanvang van nierfunctievervangende therapie. Hiervoor vergeleken we patiënten met een korte (< 6 maanden) en patiënten met een lange predialyseduur (≥ 6 maanden). Daarnaast onderzochten we of de uitkomstmaten verschilden tussen patiënten die een permanente toegangsweg in de vorm van een arterioveneuze shunt of peritoneale katheter hadden en patiënten met een acuut aangelegde toegangsweg (centraal-veneuze katheter).

Methode

Studiepopulatie

Wij includeerden alle patiënten met chronische of acute-op-chronische nierinsufficiëntie die in de periode 2005-2006 of de periode 2009-2010 in het VieCuri Medisch Centrum voor Noord-Limburg, een STZ-ziekenhuis (STZ staat voor ‘Samenwerkende topklinische opleidingsziekenhuizen’), begonnen met hemodialyse of peritoneale dialyse. Als inclusiecriterium gold een eGFR < 30 ml/min per 1,73 m2 6 maanden vóór aanvang van de behandeling.

We hanteerden de volgende exclusiecriteria: (a) een acute nierinsufficiëntie zonder chronische nierinsufficiëntie; (b) instroming in ons centrum na aanvang van de behandeling; (c) uitstroming naar een ander centrum binnen het eerste jaar na aanvang van de behandeling; en (d) een niertransplantatie gedurende het eerste jaar na aanvang van nierfunctievervangende therapie.

Gegevensverzameling

We registreerden de gegevens van de patiënten in het eerste jaar na aanvang van nierfunctievervangende therapie op 4 momenten: bij de aanvang van nierfunctievervangende therapie (T0), en na 3 (T3), 6 (T6) en 12 maanden (T12). Voor de gegevensverzameling gebruikten we de volgende bronnen: medisch dossier, elektronisch patiëntendossier van de dialyseafdeling (Diamant) en het ziekenhuisbrede ‘Elektronisch zorg informatie systeem’ (EZIS).

We verzamelden de gegevens van de patiënten die in de periode 2005-2006 begonnen met nierfunctievervangende therapie retrospectief; de gegevens van het tweede cohort (2009-2010) werden prospectief verzameld.

Uitkomstmaten

Voor de uitkomstmaten maakten we onderscheid tussen 2 onderzoeksvraagstellingen.

Vraag 1 De hoofdvraag was: is de duur van de predialyse voorspellend voor de mortaliteit en morbiditeit in het eerste jaar na aanvang van nierfunctievervangende therapie?

Voor deze vraag vergeleken we de groepen met een korte (< 6 maanden) en lange predialyseduur (≥ 6 maanden) met elkaar. De primaire uitkomstmaten waren: mortaliteit, aantal ziekenhuisopnames, aantal opnamedagen, behandelkeuze, dialysetoegangsweg, aanvang van nierfunctievervangende therapie tijdens een ziekenhuisopname, en systolische en diastolische bloeddruk. Ook keken we naar de progressie van de nierinsufficiëntie in het jaar vóór aanvang van nierfunctievervangende therapie en het vóórkomen van acute-op-chronische nierinsufficiëntie. Dit laatste definieerden we als een onverwacht snelle progressie van een al chronisch gestoorde nierfunctie, die op klinische gronden werd beoordeeld door de behandelend nefroloog.

Vraag 2 De secundaire vraag was: bestaat er een verschil in mortaliteit en morbiditeit tussen patiënten met een goed functionerende arterioveneuze shunt of peritoneale katheter en patiënten met een centraal-veneuze katheter bij aanvang van nierfunctievervangende therapie?

Hiervoor keken we naar de mortaliteit, het aantal ziekenhuisopnames en het aantal opnamedagen, onafhankelijk van de predialyseduur.

Statistische analyse

De uitkomsten waren nominale en continue variabelen. Bij continue variabelen rapporteren we het gemiddelde en de standaarddeviatie; als de variabele niet-normaal was verdeeld vermelden we de mediaan en de interkwartielafstand. Bij nominale variabelen maakten we gebruik van de χ2-toets; bij continue variabelen gebruikten we de t-toets of, als de variabele niet-normaal verdeeld was, de Mann-Whitney-U-toets. Ook voor het beantwoorden van de secundaire vraag gebruikten we deze toetsen.

De ruwe overlevingsduur is weergegeven in Kaplan-Meier-curves. Daarnaast onderzochten we de mortaliteit met een Cox-regressieanalyse, zodat we ook de gecorrigeerde overlevingsduur konden bekijken.

De analyses werden uitgevoerd met SPSS, versie 19.0.

Resultaten

Van de 134 patiënten die in de periode 2005-2006 begonnen met nierfunctievervangende therapie includeerden we er 47. We excludeerden 80 patiënten vanwege een acute nierinsufficiëntie – dit waren veelal IC-patiënten – en 7 patiënten vanwege instroming in ons centrum na aanvang van de therapie of uitstroming naar een ander centrum.

Van de 102 patiënten die in de periode 2009-2010 begonnen met nierfunctievervangende therapie includeerden we er 41. We excludeerden 51 patiënten vanwege een acute nierinsufficiëntie, 8 patiënten vanwege instroming naar ons centrum of uitstroming naar een ander centrum, en 2 patiënten vanwege een niertransplantatie binnen 1 jaar na aanvang van nierfunctievervangende therapie. Voor de analyses voegden we beide cohorten samen, omdat er geen significante verschillen in basiskenmerken waren tussen beide cohorten.

Predialyseduur

In tabel 1 zijn de basiskenmerken van de populatie weergegeven. Van het cohort met een korte predialyseduur was 51,3% niet bekend bij een nefroloog 6 maanden vóór aanvang van nierfunctievervangende therapie. De patiënten in de korte-predialyseduurgroep hadden gemiddeld een significant kortere predialyseduur dan de patiënten in de lange-predialyseduurgroep, respectievelijk 2,0 en 11,5 maanden. De progressie van de nierinsufficiëntie in het jaar vóór aanvang van nierfunctievervangende therapie was groter bij patiënten in de korte- dan in de lange-predialyseduurgroep; het verschil in eGFR was respectievelijk 1,21 en 0,42 ml/min per 1,73 m2 per maand. Ook het aantal patiënten met acute-op-chronische nierinsufficiëntie was groter bij de korte-predialyseduurgroep (35,9 vs. 8,2%).

De primaire uitkomstmaten waren significant verschillend tussen beide groepen (tabel 2). Zo was de mortaliteit op T6 hoger bij de korte- dan bij de lange-predialyseduurgroep, respectievelijk 23,1 en 8,2%. Het mediane aantal ziekenhuisopnames (2,0 vs. 1,0) en het mediane aantal opnamedagen (16,0 vs. 3,0) was hoger bij de korte- dan in de lange-predialyseduurgroep. Het aantal patiënten dat op T0 dialyseerde via een acute toegangsweg was ook hoger bij de korte-predialyseduurgroep, respectievelijk 69,2 en 30,6%. Ook het aantal patiënten dat op T0 was opgenomen in het ziekenhuis was hoger bij de korte-predialyseduurgroep, respectievelijk 66,7 en 26,5%.

Wanneer we corrigeerden voor het verschil in progressie van de nierinsufficiëntie in het jaar vóór aanvang van nierfunctievervangende therapie, veranderden de resultaten van deze primaire uitkomstmaten niet in kwalitatieve zin; de gevonden verschillen tussen beide groepen bleven significant verschillend. Wanneer we alleen keken naar patiënten die op T0 dialyseerden via een centraal-veneuze katheter, was de achteruitgang van de nierfunctie in de korte-predialyseduurgroep significant groter dan in de lange-predialyseduurgroep (mediane eGFR: 16,5 vs. 5,0 ml/min per 1,73 m2; p < 0,001).

Ook een analyse met predialyse als continue variabele liet voor de belangrijkste uitkomstmaten een verschil zien tussen de 2 groepen ten voordele van de patiënten met een lange predialyseduur. Patiënten die na 6 maanden nog in leven waren, hadden een langere predialyseduur dan patiënten die inmiddels waren overleden (p < 0,01). Ook was de predialyseduur negatief gecorreleerd met het aantal opnames (r = -0,27; p = 0,01) en het aantal opnamedagen (r = -0,34; p < 0,01).

Dialysetoegangsweg

In tabel 3 zijn de verschillen weergegeven in de primaire uitkomstmaten tussen patiënten met en zonder adequate dialysetoegangsweg bij aanvang van de dialyse. De mortaliteit was hoger op T6 bij de patiëntengroep die begon met een acute toegangsweg dan bij de patiëntengroep die begon met een permanente toegangsweg, respectievelijk 23,8 en 6,5%. Deze was ook hoger op T12, respectievelijk 33,3 en 10,9%.

Bij de patiëntengroep die begon met een acute toegangsweg was het mediane aantal ziekenhuisopnames (2,5 vs. 1,0; p < 0,01) en het mediane aantal opnamedagen (18,0 vs. 3,0; p < 0,01) hoger dan bij de patiëntengroep die begon met een permanente toegangsweg. De nierfunctieachteruitgang was in het jaar vóór aanvang van nierfunctievervangende therapie groter bij de groep die begon met een centraal-veneuze katheter (mediane eGFR: 13 vs. 6 ml/min per 1,73 m2 per jaar; p < 0,01).

Overleving

We splitsten de ruwe overleving uit naar de predialyseduur (kort of lang) en de dialysetoegangsweg (acuut of permanent). Dit is weergegeven in de Kaplan-Meijer-curves in de figuur.

Met een Cox-regressieanalyse berekenden we de effecten op de overlevingsduur van deze 2 factoren gezamenlijk. Na correctie voor de toegangsweg hadden patiënten met een korte predialyseduur een even grote gemiddelde overlevingsduur als patiënten met een lange predialyseduur (hazardratio (HR): 0,96; 95%-BI: 0,37-2,51). Patiënten die begonnen met een acute toegangsweg hadden een slechtere overleving dan patiënten die aanvankelijk een permanente toegangsweg kregen (HR: 3,56; 95%-BI: 1,20-10,50) (zie de figuur).

Beschouwing

Onze resultaten laten zien dat patiënten met een korte predialyseduur minder goed waren voorbereid op nierfunctievervangende therapie. Deze groep scoorde slechter ten aanzien van de behandelkeuze en de aanwezigheid van een permanente toegangsweg. Deze resultaten komen overeen met die in de internationale literatuur.4,7-12 De mortaliteit van de groep met een lange predialyseduur was lager en van de groep met een korte predialyseduur hoger vergeleken met het landelijk gemiddelde van 21,1% per jaar in de periode 2006-2010 voor dialysepatiënten ouder dan 45 jaar.13

Wij vonden een relatie tussen de predialyseduur en de mortaliteit en morbiditeit in het eerste jaar na aanvang van nierfunctievervangende behandeling. Bij nadere analyse was de aan- of afwezigheid van een permanente toegangsweg hierin de belangrijkste voorspeller. Dit is vergelijkbaar met resultaten die gevonden werden in andere onderzoeken.14,15 Ook bij patiënten met een lange predialyseduur is bij ongeveer een derde geen goed functionerende permanente toegangsweg aanwezig bij aanvang van nierfunctievervangende therapie. In de praktijk is dit vaak gerelateerd aan de slechte vasculaire status van veelal oudere patiënten met primaire shuntdisfunctie of het gevolg van acute-op-chronische nierinsufficiëntie bij patiënten die in voorbereiding zijn op het aanleggen van een permanente toegangsweg.

De vraag is uiteraard of de verhoogde mortaliteit het gevolg is van complicaties van de centraal-veneuze katheter, zoals bloedingen of infecties. Deze relatie werd in eerder onderzoek wel beschreven.16 Op basis van de oorzaken van overlijden en ontslagdiagnoses konden wij dit echter niet bevestigen (tabel 4). Eerder lijkt de noodzaak van de acute toegangsweg een belangrijke rol te spelen bij patiënten met acute-op-chronische nierinsufficiëntie door comorbiditeit. Het feit dat patiënten in de groep met een korte predialyseduur vaker begonnen met nierfunctievervangende therapie als ze waren opgenomen in het ziekenhuis, is hiervoor indicatief.

In deze niet-gerandomiseerde studie was selectiebias waarschijnlijk een belangrijke beperkende factor. Mogelijk was de korte-predialyseduurgroep een klinisch fragielere patiëntenpopulatie door een grotere of intercurrente comorbiditeit. In deze studieopzet, alsmede in de studies gevonden in de internationale literatuur, valt deze vorm van selectiebias niet te vermijden. Een prospectief gerandomiseerd onderzoek is ethisch niet verantwoord.

Een mogelijkheid om bias zo veel mogelijk uit te sluiten is om hiervoor te corrigeren in de statistische analyse. Vanwege de kleine patiëntenpopulatie was dit slechts beperkt mogelijk. Een mogelijke confounder is de snellere nierfunctieachteruitgang bij de groep van patiënten met een korte predialyseduur. Nadere analyse laat echter geen relatie zien tussen de nierfunctieachteruitgang en de belangrijkste uitkomstmaten, namelijk mortaliteit na 6 maanden, het totaal aantal opnames en het aantal opnamedagen. Bias is mogelijk ook opgetreden door de exclusie van een – weliswaar kleine – groep patiënten vanwege een niertransplantatie.

Uiteindelijk blijft de vraag onbeantwoord of de aanwezigheid van een goed functionerende permanente toegangsweg überhaupt de prognose kan verbeteren of dat dat alleen gebeurt bij patiënten met acute-op-chronische nierinsufficiëntie. Als een patiënt een permanente toegangsweg heeft, worden mogelijke complicaties van een centraal-veneuze katheter in elk geval vermeden. Voor de patiënt zal de aanvang van nierfunctievervangende therapie waarschijnlijk ook minder oncomfortabel zijn.

Het is daarom aan te bevelen ook in de predialysefase tijdig een permanente toegangsweg aan te leggen. Volgens de richtlijnen dient dit te gebeuren bij patiënten met een progressief verlies van de nierfunctie en een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van 15 ml/min per 1,73 m2.17 Het spreekt voor zich dat tijdige verwijzing naar een nefroloog dan een voorwaarde is, ook om de mogelijkheid van preëmptieve niertransplantatie niet onbenut te laten. Voor alle patiënten, maar zeker ook voor hoogbejaarde patiënten, geldt dat in de predialysefase in alle rust kan worden besproken of men op termijn überhaupt wel wil beginnen met nierfunctievervangende therapie.

Conclusie

Een belangrijk deel van de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie wordt te laat verwezen voor nefrologische zorg. Een te korte predialyseduur resulteert in een minder goede voorbereiding op nierfunctievervangende therapie en voorspelt zowel een hogere mortaliteit als hogere morbiditeit in het eerste jaar na aanvang van deze behandeling. Met selectiebias als belangrijkste beperkende factor in onze studie, lijkt de afwezigheid van een goed functionerende permanente toegangsweg hierin de belangrijkste voorspeller. Acute-op-chronische nierinsufficiëntie en een slechte vasculatuur maken het aanleggen van een centraal-veneuze toegangsweg echter vaak noodzakelijk, ook bij patiënten met een adequate predialyseduur.

De vraag blijft onbeantwoord of de aanwezigheid van een goed functionerende permanente toegangsweg de prognose verbetert. Maar om de dialyse te kunnen beginnen met een goed functionerende permanente toegangsweg is het wel noodzakelijk dat patiënten met een al dan niet progressieve chronische nierinsufficiëntie tijdig naar een nefroloog worden verwezen, en dat er een goede timing is van de aanleg van een arterioveneuze shunt tijdens de predialysefase

Literatuur
  1. De Zeeuw D, Hillege HL, de Jong PE. The kidney, a cardiovascular risk marker, and a new target for therapy. Kidney Int Suppl. 2005;68:S25-9. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.09805.xMedline

  2. Richtlijn voor de behandeling van patiënten met Chronische Nierschade (CNS). Utrecht: Nederlandse Internisten Vereniging; 2009.

  3. 2006 Updates, Clinical Practice Guidelines and Recommendations. New York: National Kidney Foundation; 2006.

  4. Smart NA, Titus TT. Outcomes of early versus late nephrology referral in chronic kidney disease: a systematic review. Am J Med. 2011;124:1073-80.e2. Medline

  5. Huisman RM. The deadly risk of late referral. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2175-80. doi:10.1093/ndt/gfh409Medline

  6. Wavumunno MD, Harris DCH. The need for early nephrology referral. Kidney Int. 2005;67:S128-32. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.09429.x

  7. Chan MR, Dall AT, Fletcher KE, Lu N, Trivedi H. Outcomes in patients with chronic kidney disease referred late to nephrologists: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:1063-70, 1070.e2. doi:10.1016/j.amjmed.2007.04.024Medline

  8. Navaneethan SD, Nigwekar SU. Lack of permanent access in late referrals and its implications: not to be forgotten. Am J Med. 2008;121:e17. Medline

  9. Stack AG. Impact of timing of nephrology referral and pre-ESRD care on mortality risk among new ESRD patients in the United States. Am J Kidney Dis. 2003;41:310-8. doi:10.1053/ajkd.2003.50038Medline

  10. Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briançon S. Impact of nephrology referral on early and midterm outcomes in ESRD: EPidémiologie de l'Insuffisance REnale chronique terminale en Lorraine (EPIREL): results of a 2-year, prospective, community-based study. Am J Kidney Dis. 2003;42:474-85. doi:10.1016/S0272-6386(03)00805-9Medline

  11. Roderick P, Jones C, Drey N, et al. Late referral for end-stage renal disease: a region-wide survey in the south west of England. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1252-9. doi:10.1093/ndt/17.7.1252Medline

  12. Jungers P, Massy ZA, Nguyen-Khoa T, et al. Longer duration of predialysis nephrological care is associated with improved long-term survival of dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:2357-64. doi:10.1093/ndt/16.12.2357Medline

  13. Registratie Nierfunktievervanging Nederland (Renine). Mortaliteit (%) dialyse naar leeftijdsgroep, 2000 t/m 2014. https://www.renine.nl/static?id=mrtage_annual&render=png, geraadpleegd op 30 juni 2015.

  14. Lorenzo V, Martín M, Rufino M, Hernández D, Torres A, Ayus JC. Predialysis nephrologic care and a functioning arteriovenous fistula at entry are associated with better survival in incident hemodialysis patients: an observational cohort study. Am J Kidney Dis. 2004;43:999-1007. doi:10.1053/j.ajkd.2004.02.012Medline

  15. Ortega T, Ortega F, Diaz-Corte C, Rebollo P, Ma Baltar J, Alvarez-Grande J. The timely construction of arteriovenous fistulae: a key to reducing morbidity and mortality and to improving cost management. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:598-603. doi:10.1093/ndt/gfh644Medline

  16. Wasse H. Catheter-related mortality among ESRD patients. Semin Dial. 2008;21:547-9. doi:10.1111/j.1525-139X.2008.00500.xMedline

  17. Richtlijn Vaattoegang. Nieuwegein: Nederlandse Federatie voor Nefrologie; 2009.

Auteursinformatie

VieCuri, Medisch Centrum voor Noord-Limburg, Venlo.

Afd. Interne geneeskunde: S.T. Laurens, MSc, anios interne geneeskunde; C.G.T. Bex, nurse practitioner; S.G.J. Jeuken-Mertens, research nurse; dr. A.J. Luik, dr. M.M.H. Hermans en dr. W.H.M. van Kuijk, internisten-nefrologen.

Afd. Klinische epidemiologie: dr. L. Janssen, medisch-wetenschappelijk onderzoeker.

Contact S.T. Laurens, MSc (s.laurens@student.maastrichtuniversity.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
S.T. (Tom) Laurens ICMJE-formulier
C.G.T. (Kitty) Bex ICMJE-formulier
Loes Janssen ICMJE-formulier
S.G.J. (Suzan) Jeuken-Mertens ICMJE-formulier
A.J. (Ton) Luik ICMJE-formulier
M.M.H. (Marc) Hermans ICMJE-formulier
W.H.M. (Willi) van Kuijk ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties