Puberteit en puberteitsstoornissen
Open

Stand van zaken
09-12-1991
H.A. Delemarre-van de Waal
Zie ook de artikelen op bl. 2330 en 2334.

Puberteitsontwikkeling is het gevolg van ‘reactivatie’ van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as. In de foetale periode, bij een zwangerschapsduur van ongeveer 24 weken, bestaat er een actieve gonadotrofinensecretie onder invloed van ‘luteinising hormone releasing hormone’ (LHRH). Dit resulteert in stimulatie van de zich ontwikkelende gonaden. In het 3e trimester van de zwangerschap en na een kortdurende stijging in de eerste levensmaanden, neemt de gonadotrofinensecretie af totdat er een volledige suppressie is verkregen in de prepuberteit (‘juvenile pause’).1 In de puberteit neemt de LH- en FSH-secretie weer toe. De gonaden worden gestimuleerd. Naast de steroïdgenese treedt bij de jongen de spermatogenese op en bij het meisje de folliculogenese. Het ontstaan van een cyclus is een belangrijke ontwikkeling bij het meisje. Een ovulatoire cyclus is in het algemeen bij de menarche nog niet aanwezig, doch pas enkele jaren later.

HYPOTHESEN OVER DE REGULATIE VAN DE PUBERTEIT

De gonadostaattheorie.

Deze theorie is gebaseerd op het feit, dat de gevoeligheid van de hypothalamus-hypofyse voor de negatieve feedback van geslachtshormonen afneemt. Deze negatieve feedback ontwikkelt zich in de foetale periode. Met de term ‘gonadostaat’ wordt de veranderende gevoeligheid van de hypothalamus voor geslachtshormonen aangeduid. Deze gevoeligheid voor de negatieve feedback neemt met de leeftijd toe en is maximaal in de prepuberteit, resulterend in (mogelijk volledige) suppressie van de gonadotrofinensecretie. Het op gang komen van de puberteit zou het gevolg zijn van een verminderde gevoeligheid van de hypothalamus voor geslachtssteroïden, waardoor de suppressie vanuit de negatieve feedback afneemt en de LHRH-secretie en daarmee gonadotrofinensecretie weer op gang komen. Doordat ook de produktie van geslachtssteroïden toeneemt, wordt een nieuw evenwicht verkregen.2

Langzamerhand is gebleken dat deze theorie onze huidige kennis niet meer dekt. Patiënten met een afwezige gonadale functie hebben een zelfde verloop van de gonadotrofinenspiegels, namelijk zeer lage waarden in de prepuberteit, terwijl deze patiënten niet in staat zijn gonadale steroïden te produceren en er dus geen negatieve feedback aanwezig kan zijn. Bij geringe LHRH-stimulatie, bijvoorbeeld in de neonatale periode, worden bij deze patiënten wel verhoogde LH- en FSH-spiegels gevonden.

De ‘intrinsic restraint’.

Een LHRH-remmend systeem, onafhankelijk van de gonaden, lijkt een belangrijke rol te spelen in de hormonale ‘stilte’ van de prepuberteit. Conte et al. introduceerden de term ‘intrinsic restraint’ waarmee zij een centraal systeem bedoelen, dat op hypothalaam niveau de LHRH-secretie doet verminderen.3 Centraal gelegen neuronen blijken ook postnataal zich verder te kunnen ontwikkelen.45 Door uitgroei van dendrieten en toename van het aantal synapsen kunnen de interneuronale contacten veranderen. De resultante van deze neuronale ontwikkeling kan de modulatie van de LHRH-secretie veroorzaken.

De LHRH-pulsgenerator.

De gonadotrofinen LH en FSH worden alleen dan gesecerneerd als de gonadotrofe cellen in de hypofyse pulsatiel door het LHRH gestimuleerd worden. Continue stimulatie leidt tot ongevoelig worden voor LHRH (desensitisatie) en resulteert in een vermindering van de gonadotrofinensecretie.6

Deze pulsatiele afgifte van LHRH lijkt een intrinsieke eigenschap van de mediobasale hypothalamus te zijn.7 In de prepuberteit is de LHRH-pulsgenerator wel in staat om te functioneren. De rhesusaap, die een zelfde regulatie van de puberteit als de mens heeft, komt na toediening van N-methyl-D-aspartaat, een analogon van de neurotransmitter aspartaat, in de puberteit.8 Op grond van dit experiment blijken de LHRH-neuronen ook in de prepuberteit in staat te zijn pulsatiel LHRH af te geven.

De stilte van de LHRH-pulsgenerator in de prepuberteit kan het gevolg zijn van een afferent LHRH-remmend systeem (‘intrinsic restraint’) of van intrinsieke desynchronisatie van de LHRH-neuronen.9 Een stimulerende invloed die het effect van de restraint overtreft of de desynchronisatie doorbreekt, zal de puberteit induceren.

HORMONALE VERANDERINGEN IN DE PUBERTEIT

De eerste hormonale verandering in de puberteit is het ontstaan van een dag-nachtritme voor LH. Overdag is de LH-waarde nog extreem laag of niet meetbaar, maar 's nachts treden enkele LH-pieken op, bij jongens gepaard gaand met een testosteronspiegelstijging.10 Bij meisjes wordt in de loop van de ochtend een geringe stijging van de oestradiolspiegel gezien. Deze hormonale verandering is al aanwezig als de tiener nog geen enkele ontwikkeling van de uitwendige geslachtskenmerken heeft. Daarna treedt een verdere stijging op van de spiegel van LH (ook overdag) en van FSH. De LH-secretie verandert door een toename van de pulsfrequentie en van de pulsamplitude. Het LH-pulsinterval in het volwassen stadium ligt rond de 90-120 min bij de man; bij de vrouw bedraagt het pulsinterval rond de 60 min in de folliculaire fase en wordt ongeveer 240 min in de luteale fase.11 FSH-pulsen zijn moeilijk meetbaar, waarschijnlijk door de langere halfwaardetijd van 2-3 h versus 20 min bij LH. Het LH-dag-nachtritme verdwijnt pas in het volwassen stadium.10

Een belangrijke hormonale ontwikkeling bij het meisje is het optreden van positieve feedback, die onmisbaar is voor een ovulatoire cyclus. Regulaire ovulatoire cycli zijn pas enkele jaren na de menarche aanwezig. Het samensel van hypothalamus, hypofyse en ovaria, dat uiteindelijk tot een ovulatie leidt, moet zich in de loop van de tijd ontwikkelen om volledig te kunnen functioneren.12

Bij de jongen is de spermarche een belangrijk rijpingscriterium. Spermaturie treedt meestal op vóór het 14e jaar, in puberteitsstadium 2-3.13 De spermarche houdt sterk verband met een volwassen FSH-secretie. De LH-spiegels moeten na de spermarche nog verder toenemen om volwassen waarden te bereiken.14

De puberteitsontwikkeling gaat gepaard met een groeispurt. Deze wordt veroorzaakt door een toegenomen groeihormoonafgifte, maar ook door een direct effect van de geslachtshormonen. De toename van de groeihormoonsecretie is het gevolg van een toegenomen amplitude van de groeihormoonpulsen. In het volwassen stadium neemt de groeihormoonsecretie weer af.15

STOORNISSEN VAN DE PUBERTEIT

Pubertas praecox.

De centrale pubertas praecox wordt veroorzaakt door een te vroege start van de LHRH-stimulatie. Bij meisjes wordt vaak geen oorzaak gevonden (idiopathisch), terwijl bij jongens een organische, centrale afwijking vaak aan de aandoening ten grondslag ligt.

Behandeling heeft twee doelen: preventie van psychosociale problemen, die het gevolg zijn van de vroegtijdige seksuele maturatie, en het verbeteren van de uiteindelijke lichaamslengte. De lengte wordt negatief beïnvloed ten gevolge van een versnelde botrijping door de geslachtshormonen. Tot enkele jaren geleden bestond de behandeling uit toediening van een progestativum of van een anti-androgeen. Beide stoffen hebben een geringe supprimerende werking op de gonadotrofinensecretie en enige remmende werking op de botrijping. Een volledige onderdrukking van de hypothalamo-gonadale as wordt echter nimmer bereikt. Sinds enkele jaren zijn LHRH-analogen beschikbaar. Deze hebben een toegenomen affiniteit voor de LHRH-receptor en zijn resistent tegen enzymatische degradatie. Door langdurige bezetting van de LHRH-receptoren wordt desensitisatie bereikt en kunnen de gonadotrofinenspiegels tot zeer lage waarden afnemen.16 Met het in Nederland te verkrijgen triptoreline zijn goede resultaten beschreven.17

Microcapsules bevatten het D-Trp-LHRH. Door een langzame resorptie is een dosering van één injectie in de 4 weken voldoende. In een gecombineerd Duits-Nederlands multicentrisch onderzoek werden 82 kinderen met centrale pubertas praecox behandeld met dit analogon.17 De LH- en FSH-spiegels daalden tot zeer lage waarden. Het pulsatiele LH-patroon werd apulsatiel (figuur). De LHRH-test liet geen reactie meer zien. Ook de geslachtshormoonspiegels daalden tot in het prepuberale gebied. Klinisch trad er geen progressie van de uitwendige geslachtskenmerken op en de groeisnelheid nam af. De botrijping verliep vertraagd. Hierdoor nam de voorspelde uiteindelijke lengte toe.

Na het staken van de therapie met het LHRH-analogon treedt de spontane puberteitsontwikkeling spoedig weer op. Na 3 maanden hebben de gonadotrofinen- en geslachtshormoonspiegels dezelfde waarden bereikt als voor de behandeling. Menstruaties treden binnen een jaar (weer) op bij meer dan de helft van de meisjes.18

De behandeling van pubertas praecox met een LHRH-analogon lijkt zeer goed te voldoen. Beïnvloeding van de gonadotrofinensecretie na het staken van de behandeling lijkt niet op te treden. Er is echter lange-termijn-follow-up noodzakelijk om de fertiliteit te evalueren.

Pasquino et al. beschreven bij 5 meisjes een voorbijgaande vorm van centrale pubertas praecox.19 De gonadotrofinensecretie was verhoogd, evenals de oestrogeenproduktie. De ontwikkeling van de uitwendige geslachtskenmerken was echter niet progressief en na een periode van 7 tot 15 maanden verdwenen de puberteitskenmerken spontaan. De groeisnelheid en de botrijping namen slechts in geringe mate toe.

Onlangs werden immuunglobulinen van de klasse IgG geïsoleerd uit plasma van een meisje met een pseudopubertas praecox.20 Dit IgG had een FSH-achtige activiteit, wat leidde tot intermitterende follikelgroei en enige steroïdgenese. Deze auto-antistoffen kunnen een oorzakelijke factor zijn bij de voorbijgaande vorm van pubertas praecox.

Suppressie van de gonadale functie kan de uiteindelijke lengte bij patiënten met een geïsoleerde groeihormoondeficiëntie verbeteren. Deze kinderen hebben gemiddeld een kleinere uiteindelijke lengte dan kinderen met een groeihormoontekort in combinatie met een LHRH-deficiëntie.21 Bij een geïsoleerde groeihormoondeficiëntie kan de puberteit, afgemeten aan lengte en botleeftijd, te vroeg optreden. Tijdens behandeling met een LHRH-analogon zal de groeisnelheid als tevoren (in de prepuberteit) gehandhaafd blijven en treedt, door afwezigheid van geslachtshormonen, geen versnelde botrijping op. Afhankelijk van onder andere de reeds bereikte lengte kan de therapie met het LHRH-analogon worden gestaakt om de patiënt verder zijn eigen groeispurt door te laten maken.

Vertraagde puberteit en hypogonadotroop hypogonadisme.

Vertraagde puberteit gaat meestal gepaard met een trage groei. In het algemeen zijn het jongens die zich met deze klacht tot een arts wenden. Waarschijnlijk ondergaan zij meer psychosociale problemen van hun ‘gestoorde’ puberteit dan meisjes. Bij jongens treedt de puberteitsgroeispurt laat in de puberteit op, wanneer het testisvolume minstens 10 ml is en er voldoende mannelijke hormonen geproduceerd worden. Bij een late puberteit treedt, voorafgaand aan de spurt, vaak nog een dip in de groeisnelheid op. Het lengteverschil met leeftijdgenoten neemt daardoor nog verder toe. Tijdens deze dip is er sprake van een verminderde groeihormoonsecretie.22 In deze periode kunnen deze ‘kleine’ jongens psychisch sterk onder druk komen te staan. De vraag is steeds of de arts bij dit fysiologische verschijnsel moet ingrijpen. Tijdens deze prepuberale ‘dip’ neemt de groeihormoonsecretie toe bij blootstelling aan androgenen. Kortdurende behandeling met een lage dosis androgenen of met een zwak anabool steroïd doet de groeisnelheid toenemen en kan het verlies van lengte in deze periode voorkomen.23

Bij hypogonadotroop hypogonadisme zullen de puberteitskenmerken zich niet spontaan ontwikkelen en blijft de groeispurt uit. De groeisnelheid blijft echter als tevoren gehandhaafd en leidt tot een lange eunuchoïde bouw. Hormonale behandeling is noodzakelijk om de puberteitsontwikkeling te induceren.24

Hypogonadotroop hypogonadisme kan, behalve door de congenitale LHRH-deficiëntie, ontstaan bij cerebrale tumoren, na een trauma en na een chirurgische ingreep. Bij deze vormen zijn vaak ook andere hypofysaire functies uitgevallen. Hyperprolactinemie kan eveneens hypogonadotroop hypogonadisme veroorzaken, mogelijk ten gevolge van onderdrukking van de LHRH-pulsgenerator. De puberteit blijft uit of er treedt geen progressie van de puberteit op. De prolactine-producerende tumoren reageren goed op therapie met dopamine-agonisten. De hypofysefunctie verbetert, waarbij de puberteit spontaan op gang kan komen of, wanneer er sprake is van een ‘arrest’, door kan zetten. De tumor kan onder invloed van de therapie kleiner worden.25

Hoewel in het laatste decennium veel vooruitgang is geboekt in het herkennen van mechanismen van het complexe systeem van de puberteit, zijn nog veel aspecten onduidelijk. Verder onderzoek blijft noodzakelijk om ook deze ‘geheimen’ op te lossen.

Literatuur

  1. Kaplan SL, Grumbach MM, Aubert ML. The ontogenesis ofpituitary hormones and hypothalamic factors in the human fetus; maturation ofcentral nervous system, regulation of anterior pituitary function. RecentProg Horm Res 1976; 32: 161-243.

  2. Grumbach MM, Roth JC, Kaplan SL, Kelch RP.Hypothalamic-pituitary regulation of puberty in man: evidence and conceptsderived from clinical research. In: Grumbach MM, Grave GD, Mayer FE, eds.Control of the onset of puberty. New York: Wiley, 1974: 115-66.

  3. Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL, Reiter EO. Correlationof luteinizing hormone-releasing factor induced luteinizing hormone andfollicle stimulating hormone release from infancy to 19 years with thechanging pattern of gonadotropin secretion in agonadal patients: relation tothe restraint of puberty. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 163-8.

  4. Ruf KB. Synaptogenesis and puberty. Front Horm Res 1982;10: 65-72.

  5. Wray S, Hoffman G. A developmental study of thequantitative distribution of LHRH neurons within the central nervous systemof postnatal male and female rats. J Comp Neurol 1986; 252: 522-31.

  6. Knobil E. On the control of gonadotropin secretion in therhesus monkey. Recent Prog Horm Res 1974; 30: 1-38.

  7. Bourguignon JP, Franchimont P. Libérationintermittente de gonadolibérine (GnRH) par l'hypothalamus du ratin vitro. C R Soc Biol (Paris) 1981; 175: 389-96.

  8. Plant TM. Gay VL, Marshall GR, Arslan M. Puberty inmonkeys is triggered by chemical stimulation of the hypothalamus. Proc NatlAcad Sci 1989; 86: 2506-10.

  9. Plant TM. Somatogenic control of GnRH neuronalsynchronization during development in primates: a speculation. In:Delemarre-van de Waal HA, Plant TM, Rees GP van, Schoemaker J, eds. Controlof the onset of puberty III. Amsterdam: Excerpta Medica, 1989:111-22.

  10. Wennink JMB, Delemarre-van de Waal HA, Schoemaker R,Schoemaker H, Schoemaker J. Luteinizing hormone and follicle stimulatinghormone patterns in boys throughout puberty measured using highly sensitiveimmunoradiometric assays. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: 551-64.

  11. Crowley WF, Filicori M, Spratt DI, Santoro NF. Thephysiology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion in men andwomen. Recent Prog Horm Res 1985; 41: 473-525.

  12. Wennink JMB, Delemarre-van de Waal HA, Schoemaker R,Schoemaker H, Schoemaker J. Luteinizing hormone and follicle stimulatinghormone secretion patterns in girls throughout puberty measured using highlysensitive immunoradiometric assays. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33:333-44.

  13. Nielsen CT, Skakkebaek NE, Richardson DW, et al. Onset ofthe release of spermatozoa (spermarche) in boys in relation to age,testicular growth, pubic hair and height. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:532-5.

  14. Kulin HE, Frontera MA, Demers LM, Bartholomew MS, LloydTA. The onset of sperm production in pubertal boys. Am J Dis Child 1989; 143:190-3.

  15. Martha Jr PM, Rogol AD, Veldhuis JD, Keerigan JR, GoodmanDW, Blizzard RM. Alterations in the pulsatile properties of circulatinggrowth hormone concentrations during puberty in boys. J Clin Endocrinol Metab1989; 69: 563-70.

  16. Boepple PA, Mansfield MJ, Wierman ME, et al. Use of apotent, long acting agonist of gonadotropin releasing hormone in thetreatment of precocious puberty. Endocr Rev 1986; 7: 24-33.

  17. Oostdijk W, Hummelink R, Odink RJH, et al. Treatment ofchildren with central precocious puberty by a slow-releasegonadotropinreleasing hormone agonist. Eur J Pediatr 1990; 149:308-13.

  18. Manasco PK, Pescovitz OH, Feuillan PP, et al. Resumptionof puberty after long term luteinizing hormone releasing hormone agonisttreatment of central precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:368-72.

  19. Bourguignon JP, Vandeweghe M, Vanderschueren-LoedeweyckxM, et al. Pubertal growth and final height in hypopituitary boys: a minorrole of bone age at onset of puberty. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63:376-82.

  20. Pasquino AM, Cives C, Maciocci M, Tebaldi L, Musleh M,Boscherini B. Transient true precocious puberty. A report of five cases. EurJ Pediatr 1989; 148: 735-6.

  21. Weissenbruch MM van, Stokvis-Brandsma WH, Wit JM,Schoemaker J, Drexhage HA. Sexual precocity induced by ovarian follicularcysts: evidence for the existence of immunoglobulins G mimicking the FSHeffects on rat ovarian follicles. Horm Res 1989; 31 (Suppl): 12.

  22. Illig R, Prader A. Effect of testosterone on growthhormone secretion in patients with anorchia and delayed puberty. J ClinEndocrinol Metab 1970; 30: 615-8.

  23. Stanhope R, Buchanap CR, Penn GC, Peece MA. Double blindplacebo controlled trial of low dose oxandrolone in the treatment of boyswith constitutional delay of growth and puberty. Arch Dis Child 1989; 63:501-5.

  24. Delemarre-van de Waal HA. Inductie van spermatogenese bijhypogonadotroop hypogonadisme door middel van pulsatiele LHRH-toediening.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:2330-3.

  25. Howlett TA, Wass JAH, Grossman A, et al. Prolactinomaspresenting as primary amenorrhoea and delayed or arrested puberty: responseto medical therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 30:131-40.