Plotselinge blindheid: denk aan hereditaire opticusatrofie van Leber

Dames en Heren,

De patiënt die plotseling het gezichtsvermogen verliest, krijgt te maken met ernstige beperkingen. Hij of zij zal snel een arts raadplegen over de oorzaak, de prognose en de behandelmogelijkheden. Oorzaken van plotseling visusverlies kunnen zowel oogheelkundige als neurologische ziekten zijn. Snelle diagnostiek is gewenst voor de prognose en de begeleiding van de patiënt.

In deze les beschrijven wij 3 patiënten met plotselinge blindheid door hereditaire opticusatrofie van Leber (‘Leber’s hereditary optic neuropathy’; LHON), een aandoening die zelden voorkomt en daardoor niet altijd wordt herkend.

Patiënt A, een 10-jarige jongen, merkte dat hij plotseling slecht zag met zijn rechter oog. Drie dagen later ging ook het zien met het linker oog acuut achteruit. Sindsdien hield hij objecten vlak voor zijn neus. In de daaropvolgende dagen verslechterde het zien geleidelijk nog meer. De geconsulteerde oogarts vond rechts een visus van minder dan 1/10 en links een visus van 1/6. Omdat objectiveerbare oogheelkundige afwijkingen ontbraken, luidde de diagnose ‘psychogeen visusverlies’.

Na een halfjaar was er nog geen verbetering. Op aandringen van de moeder van patiënt kwam hij op ons spreekuur. De moeder was bij ons bekend wegens dermatomyositis. Wij zagen een gezonde, cognitief goed functionerende jongen, die ernstig gehandicapt was door zijn slechte visus. Hij gebruikte geen medicatie. De familieanamnese was op dat moment negatief voor slechtziendheid.

Bij neurologisch onderzoek vonden wij intacte pupilreacties, een ongestoorde oogbolmotoriek, een visus van minder dan 1/30 beiderzijds en in fundo wat bleke papillen.

De MRI-scan van hersenen en orbitae toonde geen afwijkingen. De patroon-‘visueel geëvoceerde potentialen’ (patroon-VEP) toonde beiderzijds verlengde latentietijden. Bij DNA-onderzoek werd een puntmutatie m.11778G> A in het mitochondriale DNA gevonden, dat wil zeggen dat in het basenpaar op plaats m.11778 een guanine is vervangen door een adenine. Deze mutatie is kenmerkend voor LHON. Voor begeleiding verwezen wij patiënt naar een instelling voor slechtzienden. De geconsulteerde kindercardioloog vond geen afwijkingen.

Bij follow-up na 2 jaar bleek tegen onze verwachting in de visus te zijn genormaliseerd. Roken en toekomstig overmatig gebruik van alcohol werden patiënt ontraden.

Bij de inmiddels 33-jarige moeder kon dezelfde mutatie worden aangetoond. Patiënt A en zijn moeder maakten deel uit van een familie met 60 directe en bekende familieleden, weergegeven in de stamboom van figuur a, van wie er 42 ‘at risk’ waren om LHON te krijgen, namelijk degenen die via de vrouwelijke lijn in verbinding staan met de indexpatiënt. Van deze familie hadden in totaal 2 leden ooit een episode met plotseling visusverlies doorgemaakt.

Patiënt B was een 19-jarige man van wie het zien van beide ogen plotseling was achteruitgegaan. Hij was bekend vanwege een infantiele encefalopathie, dat wil zeggen spastische tetraparese, mentale retardatie, epilepsie en strabismus, zonder bekende oorzaak. De oogarts constateerde een visus van 1/60 beiderzijds en wat bleke papillen. Een verklaring voor het visusverlies werd niet gevonden. De patiënt werd voor begeleiding verwezen naar een instelling voor slechtzienden en ontslagen uit controle.

Vanwege onvrede bij de moeder van patiënt over het ontbreken van een verklaring voor de plotselinge slechtziendheid zagen wij patiënt. Hij had nooit gerookt of gedronken. Gericht DNA-onderzoek toonde een m.11778G> A-mutatie aan. De cardioloog vond geen ritmestoornissen. De afgelopen 5 jaar was de visus bij patiënt niet verbeterd. Bij zijn zus en bij zijn moeder werd dezelfde mutatie aangetoond (zie figuur b). Patiënt kwam uit een grote familie met 38 personen ‘at risk’, van wie in totaal 2 mannen een episode met plotseling visusverlies hadden doorgemaakt.

Patiënt C was een 21-jarige man die na het ontwaken merkte dat hij slecht zag. De klachten namen daarna niet toe. Zijn visus was beiderzijds 1/60. Bij zijn neef, patiënt A, was onlangs de diagnose ‘LHON’ gesteld (zie figuur a). De familie vermoedde bij patiënt dezelfde aandoening. Hij rookte en gebruikte regelmatig alcohol, en bleef dit doen. DNA-onderzoek toonde dezelfde mutatie. In de 6 jaar hierna verbeterden de visusklachten niet.

Plotseling visusverlies aan beide ogen is een ernstige klacht. Er kunnen verschillende oorzaken zijn, zoals een infectie, een auto-immuunproces, en een vasculaire, toxische of mechanische oorzaak (tabel 1). Meestal vindt verwijzing naar de oogarts plaats. Afhankelijk van diens bevindingen volgt overleg met de neuroloog of de kinderneuroloog. Gerichte aanvullende diagnostiek met beeldvormend of neurofysiologisch onderzoek kan helpen bij het stellen van de diagnose. Wanneer dit geen afwijkingen oplevert, kan dit ten onrechte tot de conclusie ‘functioneel visusverlies’ leiden. Het is daarom belangrijk in de differentiaaldiagnose LHON niet te vergeten. Ook bij deze aandoening worden geen afwijkingen gevonden bij de gebruikelijke aanvullende diagnostiek, maar is gericht DNA-onderzoek van het mitochondriale DNA geïndiceerd. LHON vergt een andere aanpak en benadering dan functioneel visusverlies in het algemeen.

Kliniek

LHON is een ziektebeeld waarbij binnen enkele uren tot enkele dagen een pijnloos verlies optreedt van vooral het centrale zien: centraal scotoom. Het verschil met neuritis optica is dat deze aandoening gepaard gaat met pijn achter het oog, vooral als het oog beweegt. Het kleurenzien en het vermogen contrasten waar te nemen zijn bij LHON gestoord.1 Vaak beginnen de klachten aan één oog, waarna het andere oog gemiddeld binnen 2 maanden volgt. Een begin met visusverlies van beide ogen komt voor bij 25 van de patiënten.2

Bij patiënt A was er een klassiek beloop. Patiënt B en C hadden gelijktijdig klachten van beide ogen. Alle drie patiënten waren functioneel blind, zoals beschreven is bij deze mutatie.

Naast visusverlies heeft een deel van de patiënten problemen van andere organen, waaronder het hart, de hersenen en de perifere zenuwen.3 Waarschijnlijk moet LHON, zoals andere mitochondriale aandoeningen, gezien worden als een systeemziekte, waarbij de visuele problemen domineren.

Bevindingen bij onderzoek

Er zijn geen uitwendige afwijkingen aan het oog. De pupilreflexen blijven meestal gespaard,4 dit in tegenstelling tot bij ischemische opticusneuropathie en neuritis optica. In de acute fase kunnen bij fundoscopie diverse afwijkingen worden gezien, zoals peripapillaire teleangiëctasieën, microangiopathie, pseudopapiloedeem en een kronkelend beloop van de centrale retinale vaten. Vooral de peripapillaire teleangiëctasieën zijn kenmerkend en al vroeg aanwezig, maar later in het ziektebeeld kunnen deze weer verdwijnen.5 In de chronische fase treedt atrofie op, aanvankelijk van de papillomaculaire zenuwbundel en uiteindelijk van de gehele zenuw.5 Wanneer de patiënt in deze late fase voor het eerst gezien wordt, kan het lastig zijn op basis van het retinabeeld de diagnose te stellen. Dit verklaart mogelijk waarom bij patiënt A en patiënt B in eerste instantie niet aan LHON werd gedacht.

Epidemiologie

De puntprevalentie van de gevonden mutatie m.11778G> A bedraagt 1:25.000-1:39.000.6 De aandoening komt vooral voor bij mannen, bij wie de aandoening rond de leeftijd van 30 jaar begint.2 7 LHON komt echter ook voor bij vrouwen, kinderen en ouderen, met leeftijdsuitersten van 1-70 jaar.2 Daarom is het van belang ook bij hen aan LHON te denken bij plotseling visusverlies van beide ogen.

Aanvullend onderzoek

Een MRI-scan sluit compressie door een ruimte-innemend proces uit. Bij LHON zijn de MRI-beelden meestal niet-afwijkend. Zelden wordt een verdikking van de N. opticus of het chiasma gevonden. Recent zijn wittestofafwijkingen beschreven die passen bij multiple sclerose, maar zonder andere aanwijzingen voor die aandoening.8 9 Perimetrie kan de stoornis van het centrale zien aantonen. De patroon-VEP-meting kan ernstig vertraagde geleidingstijden tonen, vaak met verlaagde amplituden van de P100- en N75-latenties.1 Deze afwijkingen zijn afwezig bij dragers zonder symptomen.1 De oogarts zal vaak fluorescentieangiografie verrichten om het pseudopapiloedeem aan te tonen.2 Met gericht moleculair-genetisch onderzoek van het mitochondriale DNA kan men de diagnose bevestigen.2

Genetica

Bij 95 van de patiënten met LHON komen 3 verschillende puntmutaties in het mitochondriaal DNA voor: m.3460G> A, m.11778G> A en m.14484T> C. De bijbehorende genen corresponderen met eiwitten van complex I van de ademhalingsketen in mitochondriën. In Europa is m.11778G> A de meest voorkomende mutatie,2 zoals bij onze patiënten. Omdat de aandoening is gekoppeld aan het mitochondriale DNA, wordt zij alleen via de moeder overgeërfd.

De 2 families van onze patiënten bestonden in totaal uit 34 mannen en 40 vrouwen (zie de figuur). Slechts 4 mannen en 0 vrouwen hadden ooit een episode met visusdaling doorgemaakt. Dit is veel minder dan op grond van een mitochondriale overerving verwacht wordt en dan wat de literatuur aangeeft, namelijk dat 50-60 van de mannen en 8-32 van de vrouwen symptomen heeft.6 Blijkbaar zorgen de puntmutaties in het mitochondriaal DNA voor een predispositie om een opticusneuropathie te krijgen, maar zijn additionele, nog onopgehelderde factoren nodig om de ziekte tot expressie te brengen.

Dit maakt genetische counseling gecompliceerd. De genoemde herhalingskansen in de literatuur zijn mogelijk een te hoge schatting, gezien onze ervaringen met deze twee grote families.

Beleid en prognose

In de loop van gemiddeld 37 maanden treedt een verdere verslechtering op van de visus. De resterende visus varieert tussen 0,4 en volledige blindheid, hoewel dit laatste zeldzaam is. De kans op verbetering en de mate van herstel hangen samen met het type mutatie (tabel 2).

Er bestaat geen bewezen behandeling. Roken en overmatig alcoholgebruik worden ontraden, omdat dit mogelijk de kans op recidief vergroot, maar hiervoor is geen bewijs.10

Gezien de lange tijd die voorbijgegaan was bij patiënten B en C, respectievelijk 5 en 6 jaar, is de kans op herstel bij hen vrijwel nihil. Bij patiënt A had zich de visus binnen 2 jaar na het ontstaan van de klachten weer genormaliseerd.

Dames en Heren, plotseling visusverlies van één of beide ogen is een ernstig symptoom dat leidt tot ernstige beperkingen. Het is belangrijk snel de juiste diagnose te stellen om de patiënt te informeren over de oorzaak en de prognose en hem of haar te begeleiden bij de handicap. LHON komt het meest voor bij mannen rond hun 30e levensjaar. Maar ook bij vrouwen en bij kinderen en oudere mensen moet men bij plotseling visusverlies aan deze aandoening denken. Onderzoek van het mitochondriale DNA kan bij de meeste patiënten de diagnose bevestigen. Maar zoals bij meer ziekten moet men wel van de aandoening met haar kenmerken op de hoogte zijn om dit onderzoek gericht aan te kunnen vragen. Het gevonden type mutatie geeft ook enige informatie over de kans op herstel. De diagnose is van belang bij de erfelijkheidsvoorlichting voor de patiënt en diens familieleden. Een behandeling is er niet. Evenmin zijn er gerichte mogelijkheden tot preventie.

Patiënteninformatie over LHON is te vinden op www.kinderneurologie.eu/ziektebeelden/gezicht/leber.php.

Dr.L.Spruijt, klinisch geneticus, gaf commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.