Pleidooi voor selectief gebruik van de MammaPrint

Opinie
Maaike de Boer
Adri C. Voogd
Vivianne C.G. Tjan-Heijnen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1160
Abstract
Download PDF

artikel

Het doel van adjuvante systemische therapie bij een patiënt met mammacarcinoom zonder klinisch manifeste metastasen op afstand is het elimineren van mogelijke micrometastasen op afstand. Factoren die de prognose beïnvloeden zijn onder andere de leeftijd van de patiënt, tumorgrootte, gradering, lymfeklierstatus, hormoonreceptor- en HER2-status. Door invoer van deze factoren in nomogrammen is het mogelijk een schatting te maken van de prognose en van de winst in overleving door adjuvante systemische therapie.1

Het dilemma

In Nederland wordt een terughoudend beleid gevoerd ten aanzien van chemotherapie; gemiddeld 42% van alle patiënten met een invasief mammacarcinoom ontvangt chemotherapie.2 Oncologen overwegen chemotherapie als ten minste 3 op de 100 vergelijkbare patiënten hierdoor na 10 jaar extra in leven zijn. Een kleinere winst weegt niet op tegen het risico van ernstige toxiciteit, dat circa 2% bedraagt. Uiteraard is de mening van de patiënt over de waarde van de beoogde winst door de behandeling uiteindelijk doorslaggevend.

Er is behoefte aan betere voorspellers van de winst van adjuvante systemische behandeling om de keuze voor deze behandeling te onderbouwen.

De mogelijke oplossing

De MammaPrint is een test waarmee in het tumorweefsel 70 genen worden geanalyseerd die geassocieerd zijn met het risico op metastasering van borstkanker. Deze analyse levert een dichotome uitslag op: ‘laag risico’ of ‘hoog risico’.3-5 Maar hoe moeten we deze uitslag interpreteren?

De MINDACT-studie

De MINDACT-studie is een validatiestudie van de MammaPrint.6,7 Patiënten met een mammacarcinoom van stadium T1-T2, N0-N1 werden met een gemodificeerde vorm van ‘Adjuvant! Online’, een veelgebruikt nomogram, geclassificeerd als ‘klinisch laag risico’ of ‘klinisch hoog risico’.1 Een klinisch laag risico was gedefinieerd als een borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving > 88% bij een hormoonreceptor-positieve tumor en > 92% bij een hormoonreceptor-negatieve tumor. Daarnaast werd een genexpressieprofiel bepaald met de MammaPrint.

Patiënten met een discordant profiel – dat wil zeggen: hoog risico volgens de ene test en laag risico volgens de andere test – werden gerandomiseerd tussen wel of geen adjuvante chemotherapie. De 5-jaarsmetastasevrije overleving van patiënten met een klinisch laag risico en hoogrisico genexpressieprofiel was 95,8% na chemotherapie versus 95,0% zonder chemotherapie (hazardratio (HR): 1,17; 95%-BI: 0,59-2,28). Bij patiënten met een klinisch hoog risico en laagrisico genexpressieprofiel was de 5-jaarsmetastasevrije overleving 95,9% na chemotherapie versus 94,4% zonder chemotherapie (HR: 0,78; 95%-BI: 0,50-1,21). Dit is een betere uitkomst in de met chemotherapie behandelde groepen, al had de studie onvoldoende power om uit te maken of het verschil met de onbehandelde groepen significant was. De mediane follow-upduur in de studie was 5 jaar, wat voor mammacarcinoom relatief kort is.

De auteurs van de MINDACT-studie concluderen dat de MammaPrint en chemotherapie niet geïndiceerd zijn bij patiënten met een klinisch laag risico. Ze stellen tevens dat ongeveer de helft van de patiënten met een klinisch hoog risico dankzij de MammaPrint geen chemotherapie nodig lijkt te hebben.

Interpretatie van de MammaPrint-uitslag

Deze conclusies zijn naar onze mening niet correct. Velen zullen de MammaPrint-uitslag ‘laag risico’ nu interpreteren als een synoniem voor ‘geen indicatie voor chemotherapie’ en de uitslag ‘hoog risico’ voor ‘wel een indicatie’. Bovendien zullen zij de MammaPrint inzetten bij patiënten met een klinisch hoog risico zonder rekening te houden met de invloed van het klinische profiel op de overleving. Hierdoor zullen patiënten onterecht geen chemotherapie krijgen.

Het genexpressieprofiel is slechts één prognostische factor

In de MINDACT-studie was de gecorrigeerde HR van een hoogrisico versus laagrisico genexpressieprofiel 2,41 voor het risico op afstandsmetastasen binnen 5 jaar.6 De multivariabele analyse liet echter zien dat ook de klassieke factoren als tumorgrootte en -stadium hun prognostische waarde behielden. Zo vond men een HR van 1,92 voor een tumorgrootte van 2-5 cm versus < 1 cm, van 1,68 voor graad 3 (slecht gedifferentieerd) versus graad 1 (goed gedifferentieerd), en van 1,28 voor N1 versus N0.

In het analysemodel werd overigens ook gecorrigeerd voor ‘klinisch hoog risico’ versus ‘klinisch laag risico’ (HR: 1,49), wat een vertekend beeld geeft omdat ook apart gecorrigeerd werd voor de factoren die het klinische risico bepalen. Hierdoor vielen de HR’s van de individuele factoren waarschijnlijk lager uit; dit fenomeen wordt ook wel ‘multicollinearity’ genoemd.

De inschatting van de prognose en de indicatie voor chemotherapie dienen dan ook te worden gebaseerd op zowel het genexpressieprofiel als de klinische factoren en niet – zoals de onderzoekers suggereren – alleen op basis van het genexpressieprofiel.

Implementatie in de praktijk

Kan chemotherapie achterwege blijven bij een patiënte van 50 jaar met een tumor van 2,6 cm (graad 2, hormoonreceptor-positief, HER2-negatief, 2 van de 3 schildwachtklieren tumorpositief) en een laagrisico genexpressieprofiel? Deze patiënte heeft volgens ‘Adjuvant! Online’ een risico van 32% om binnen 10 jaar aan borstkanker te overlijden als zij geen systemische behandeling krijgt (figuur).

Van patiënten met een hormoonreceptor-positief/HER2-negatief mammacarcinoom en de classificatie ‘klinisch hoog risico’ had 61% een laagrisico en 39% een hoogrisico genexpressieprofiel.6 Bij deze verhouding in risico’s en een HR van 2,41 voor metastasen op afstand binnen 5 jaar is de berekende absolute winst in overleving door chemotherapie 14% bij vrouwen met een hoogrisico genexpressieprofiel en ongeveer 6% bij een laagrisico genexpressieprofiel. Volgens velen is dit een winst die nog steeds de moeite waard is. Een laag risico volgens de MammaPrint is dus geen synoniem voor ‘geen meerwaarde van chemotherapie’.

Als we als uitgangspunt nemen dat chemotherapie meerwaarde heeft als de absolute overlevingswinst minimaal 3% is, dan is uitvoering van de MammaPrint alleen zinvol als de overlevingswinst op basis van klinische kenmerken 2-4% bedraagt (tabel). Alleen bij die percentages zou je op basis van de MammaPrint-uitslag ‘laag risico’ besluiten om de chemotherapie achterwege te laten.

Van de patiënten met een ‘tripel’-negatieve tumor had 96% een hoog risico volgens de MammaPrint (tripel-negatief staat voor ‘oestrogeenreceptor-negatief, progesteronreceptor-negatief en HER2-negatief’); van de patiënten met een hormoonreceptor-negatief/HER2-positief mammacarcinoom had 93% een hoogrisico genexpressieprofiel. Bij hen is een MammaPrint dan ook niet geïndiceerd.

Conclusie

De MammaPrint heeft prognostische betekenis, naast – en niet in plaats van – de bekende klassieke klinische en pathologische factoren. De MammaPrint is geen predictieve test voor het effect van chemotherapie. Deze genexpressietest zou alleen ingezet moeten worden bij die patiënten bij wie de uitkomst van de MammaPrint in combinatie met het klinische profiel de indicatiestelling voor chemotherapie kan wijzigen. Het is onze verwachting dat de toepassing van chemotherapie door de MammaPrint minder sterk zal verminderen dan de resultaten van de MINDACT-studie suggereren. Wel zal de selectie van patiënten voor chemotherapie verbeteren.

Literatuur
  1. NewAdjuvant.com. www.newadjuvant.com/default2.aspx, geraadpleegd op 22 oktober 2016.

  2. DICA. Rapportages 2013. De zorg in de etalage. Leiden: Stichting DICA; 2014.

  3. Van ’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002;415:530-6. Medlinedoi:10.1038/415530a

  4. Buyse M, Loi S, van ’t Veer L, et al; TRANSBIG Consortium. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1183-92. Medlinedoi:10.1093/jnci/djj329

  5. Drukker CA, Bueno-de-Mesquita JM, Retèl VP, et al. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. Int J Cancer. 2013;133:929-36. Medlinedoi:10.1002/ijc.28082

  6. Cardoso F, van ’t Veer LJ, Bogaerts J, et al; MINDACT Investigators. 70-Gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:717-29. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa1602253

  7. Van der Hoeven JM. Met MammaPrint minder vaak adjuvante chemotherapie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1369.

Auteursinformatie

Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, onderafd. Medische Oncologie en Onderzoeksinstituut GROW, Maastricht.

Dr. M. de Boer, medisch oncoloog; dr. A.C. Voogd, epidemioloog; prof.dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, medisch oncoloog.

Contact prof.dr. V.C.G. Tjan-Heijnen (vcg.tjan.heijnen@mumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: ICMJE-formulieren met de belangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Maaike de Boer ICMJE-formulier
Adri C. Voogd ICMJE-formulier
Vivianne C.G. Tjan-Heijnen ICMJE-formulier
Met MammaPrint minder vaak adjuvante chemotherapie*

Gerelateerde artikelen

Reacties

Ewout
Steyerberg

Dit Commentaar merkt terecht op dat de belangrijkste bevinding van de MINDACT-studie het prognostische effect van hoogrisico versus laagrisico genexpressieprofiel betreft, namelijk een relatief risico van 2.4 1. Als we een absolute ziektevrije overlevingswinst van minimaal 3% bij 10 jaar vereisen, kunnen we de MammaPrint inzetten in het grijze gebied op basis van klinisch risico, dat wil zeggen tussen ongeveer 2% en 5%.

Hoeveel patiënten vallen in deze categorie? We mogen aannemen dat het klinische risico ongeveer normaal verdeeld is op de logaritmische risicoschaal (“log(odds)”)2. We kunnen dan een eenvoudig risicomodel maken en dat statistisch calibreren op de MINDACT resultaten. Dan blijkt dat slechts 2% van deze patiënten een zo hoog klinisch risico heeft dat zelfs bij een negatieve MammaPrint nog steeds meer dan 3% 10-jaarswinst verwacht mag worden van chemotherapie. Aan de andere kant heeft naar verwachting 60% een zo laag klinisch risico dat weinig winst van chemotherapie is te verwachten, zelfs als de Mammaprint positief is. Het grijze gebied voor de MammaPrint betreft dan 38% van de patiënten, in plaats van de gesuggereerde 50% op basis van de MINDACT-studie, waarmee 24% kandidaat is voor chemotherapie in plaats van 27%.

Voor goed gebruik in de praktijk moeten nu zo snel mogelijk on-line risicowijzers, zoals PREDICT en zoals beschikbaar op Evidencio, worden uitgebreid met de MammaPrint. Zo kunnen schattingen van de risico's en individuele winst van behandeling met en zonder MammaPrint eenvoudig worden verkregen voor patiënten die voor de moeilijke keuze staan van een beperkte toename in ziektevrije overleving tegenover de risico’s en belasting van chemotherapie. 

Prof Dr E.W. Steyerberg
Hoogleraar Klinische Biostatistiek en Medische Besliskunde
LUMC en Erasmus MC

1.         Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:717-29.
2.         Kent DM, Nelson J, Dahabreh IJ, Rothwell PM, Altman DG, Hayward RA. Risk and treatment effect heterogeneity: re-analysis of individual participant data from 32 large clinical trials. Int J Epidemiol 2016.
Vivianne
Tjan-Heijnen

We zijn verheugd, dat collega Steyerberg vanuit zijn besliskundige expertise het eens is met onze analyse van de MINDACT-studie.1,2 
Zijn berekening toont verder, dat de patiënten die in de MINDACT studie waren ingesloten relatief gunstige primaire tumorkenmerken hadden. Dit verklaart ook waarom de winst van chemotherapie bij hen beperkt was. Steyerberg berekent dat in de sterk geselecteerde patiëntengroep van de MINDACT studie 38% van de patiënten voor het genexpressieprofiel in aanmerking zouden zijn gekomen indien vooraf het hazard ratio bekend was geweest. Het percentage patiënten dat in de dagelijkse praktijk in aanmerking komt voor het genexpressieprofiel zal beduidend lager zijn, omdat zowel de patiënten met heel gunstige primaire tumorkenmerken als met heel ongunstige kenmerken niet voor deze test in aanmerking komen.  
Ook wij pleiten ervoor, dat internationaal veel gebruikte prognostische nomogrammen zoals ‘New Adjuvant Online’ en ‘Predict’ verschillende genexpressieprofielen gaan toevoegen. De opties zouden per profiel moeten zijn: niet gedaan, laag-risico, hoog-risico. De eerste stap is om samen met de patiënt te bepalen of het profiel van belang is voor de keuze van chemotherapie. Indien ongeacht de uitkomst van de test voor wel of voor geen chemotherapie wordt gekozen, is het profiel niet van meerwaarde en dient deze niet te worden aangevraagd. In een tijd van toenemende mogelijkheden (en kosten) moeten we er voor waken testen niet onbezonnen in te zetten, maar alleen als deze waarde voor de patiënt heeft.

Prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, dr. Maaike de Boer, dr. Adri Voogd, afd. Interne Geneeskunde, divisie Medische Oncologie, Maastricht UMC+

1. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:717-29.

2. de Boer M, Voog AC, Tjan-Heijnen VC. A plea for selective use of the MammaPrint test. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161(0):D1160.