Resultaten van de MINDACT-studie bij vrouwen met borstkanker

Met MammaPrint minder vaak adjuvante chemotherapie*

Onderzoek
J.J.M. (Koos) van der Hoeven
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1369
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Onderzoeken in hoeverre een genexpressietest (MammaPrint) patiënten met borstkanker kan identificeren die na initiële behandeling volgens klinische parameters een hoog risico hebben op terugkeer van de ziekte, maar bij wie de 5-jaarsoverleving niet toeneemt door adjuvante chemotherapie.

Opzet

Internationale multicentrische gerandomiseerde trial (www.clinicaltrials.gov: NCT00433589).

Methode

Deelnemers waren vrouwen van 18-70 jaar met een resectabel mammacarcinoom in stadium T1-T2 (diameter: < 5 cm) of T3 met maximaal 3 tumorpositieve lymfklieren; 6693 vrouwen voldeden aan de inclusiecriteria. Bij 2142 patiënten gaven het klinische predictieprogramma (‘Adjuvant! Online’) en de MammaPrint een tegenstrijdige uitslag over het risico op een recidief (592 met een klinisch laag risico en hoogrisico genexpressieprofiel, 1550 met een klinisch hoog risico en een laagrisico genexpressieprofiel). Deze patiënten werden gerandomiseerd tussen wel of geen adjuvante behandeling. Na een mediane follow-upduur van 5 jaar werd de ziektevrije overleving vastgesteld.

Resultaten

In de groep met een klinisch hoog risico maar laagrisico genexpressieprofiel was 94,4% van degenen die geen chemotherapie hadden gekregen na 5 jaar nog steeds ziektevrij. Van degenen die wél chemotherapie hadden gekregen, was de ziektevrije 5-jaarsoverleving 95,9%. In de groep met een klinisch laag risico maar een hoog risico op een recidief volgens de MammaPrint was de ziektevrije 5-jaarsoverleving 95,8% voor patiënten die chemotherapie hadden gekregen en 95,0% voor degenen die dat niet hadden gekregen.

Conclusie

Bij een klinisch hoog risico en laagrisico genexpressieprofiel – vastgesteld met de MammaPrint – heeft een patiënt met borstkanker bijna 95% kans dat zij 5 jaar na de oorspronkelijke diagnose nog steeds vrij is van metastasen. Adjuvante chemotherapie verbetert de kans hierop niet.

artikel

Inleiding

Patiënten met borstkanker krijgen op grond van de kenmerken van hun primaire tumor, leeftijd en comorbiditeit een advies over adjuvante systemische behandeling om het risico op metastasen op afstand of een lokaal recidief te verkleinen. Om dit risico te bepalen wordt al lang gebruikgemaakt van ‘Adjuvant! Online’ en andere klinische predictieprogramma’s, zoals PredictPlus.1 Op basis van de grootte en de gradering van de primaire tumor, de aan- of aanwezigheid van hormoonreceptoren en HER2, het aantal tumorpositieve lymfklieren en de comorbiditeit wordt een inschatting gemaakt van het risico op overlijden of het ontstaan van metastasen binnen 10 jaar na de initiële behandeling. Met het programma kan ook berekend worden in hoeverre dit risico kan worden verminderd door het geven van adjuvante hormonale therapie of chemotherapie.

Adjuvante behandeling: wie wel en wie niet?

Aangezien het om een kansberekening gaat en er geen ‘ja’ of ‘nee’ als antwoord komt op de vraag of iemand uitzaaiingen zal krijgen, zal een deel van de patiënten een behandeling krijgen die niet nodig was. Ook aan patiënten van wie je zeker weet dat zij een recidief zullen krijgen, kun je geen zekerheid geven dat een adjuvante behandeling effectief is: er kan sprake zijn van primaire resistentie van de tumorcellen. Dit kan alles te maken hebben met de intrinsieke eigenschappen van de primaire tumor.

Er wordt al jaren gezocht naar een alternatief voor ‘Adjuvant! Online’ en andere programma’s om tot een betere risicoschatting te komen. Daarbij is de cruciale vraag: kunnen we een groep patiënten identificeren bij wie de prognose zo goed is dat aanvullende chemotherapie de uiteindelijke genezingskans niet wezenlijk verhoogt?

Testen van het genetische profiel bij borstkanker

Er bestaan meerdere genetische expressieprofielen van borstkanker die informatie geven over het risico op terugkeer van kanker na een initiële lokale behandeling. De bekendste zijn de ‘Oncotype DX’ en de MammaPrint.2-4

Bij de MammaPrint wordt op een biopt van de primaire borsttumor in de kankercellen het DNA-expressieprofiel bepaald van 70 genen die een cruciale rol spelen bij het uitzaaiingsproces. Afhankelijk van het aantal genen dat aan- of uitstaat geeft de testuitslag aan of er een genetisch hoog of laag risico is op het manifest worden van metastasen binnen 5 jaar na de oorspronkelijke behandeling. Een laag risico betekent dat er minder dan 5% kans is op het vinden van metastasen binnen 5 jaar na de operatie voor borstkanker.

In veel validatiestudies is bevestigd dat deze test een significant onderscheid kan maken tussen een goede en minder goede prognose. De vraag is dan of de test een groep vrouwen kan identificeren aan wie we chemotherapie zouden adviseren op grond van de gebruikelijke pathologische kenmerken, maar die even grote overlevingskansen heeft als we géén chemotherapie geven op grond van het lage risico dat uit het 70-genenprofiel naar voren komt. Om die vraag te beantwoorden is de MINDACT-studie uitgevoerd. De resultaten hiervan werden in augustus 2016 gepubliceerd.5

Methode

Opzet van de MINDACT-studie

Het doel van de studie was aan te tonen dat als patiënten met borstkanker na een initiële lokale behandeling volgens ‘Adjuvant! Online’ (versie 8.0, inclusief HER2-bepaling) een hoog risico hebben op terugkeer van ziekte maar de MammaPrint een laag risico laat zien, chemotherapie bij hen veilig achterwege kan worden gelaten (www.clinicaltrials.gov: NCT00433589).

Een laag risico volgens ‘Adjuvant! Online’ (‘klinisch laag risico’) werd gedefinieerd als een borstkankerspecifieke 10-jaarsoverleving > 88% na het stellen van de diagnose bij patiënten met een oestrogeenreceptor-positieve tumor. Voor patiënten met een oestrogeenreceptor-negatieve tumor moest de kans op 10-jaarsoverleving > 92% zijn. De studie zou een positieve uitkomst hebben als zou blijken dat in de groep patiënten met een hoog risico volgens ‘Adjuvant! Online’ en een laag risico volgens de MammaPrint 5 jaar na de oorspronkelijke lokale behandeling, zonder aanvullende chemotherapie, > 92% van de patiënten géén metastasen op afstand zou hebben – anders gezegd: 95% heeft geen metastasen, met een betrouwbaarheidsinterval (BI) van 2,5% of minder.

Deelnemers

Vrouwen van 18-70 jaar met een mammacarcinoom in stadium T1-T2 (diameter: < 5 cm) of T3 als de tumor resectabel was en met maximaal 3 tumorpositieve lymfklieren konden worden geïncludeerd. Voor deze internationale multicentrische studie gaven 11.288 patiënten toestemming om hun tumorweefsel in te sturen voor de MammaPrint.

Uiteindelijk werden 6693 patiënten geïncludeerd die aan de studievoorwaarden voldeden en bij wie een succesvolle MammaPrint was uitgevoerd. Er waren 2745 patiënten met een klinisch laag risico (‘clinical-low’, C-low) en een laagrisico genexpressieprofiel (‘genomic-low’, G-low), 592 met C-low/G-high, 1550 met C-high/G-low en 1806 met C-high/G-high. De C-low/G-low-groep kreeg geen adjuvante chemotherapie voorgesteld, de C-high/G-high-groep wel. Als de MammaPrint en ‘Adjuvant! Online’ een tegenstrijdige uitslag gaven over het risico op terugkeer van borstkanker (de C-high/G-low- en C-low/G-high-groepen), werd de patiënte gerandomiseerd tussen een advies over wel of geen adjuvante chemotherapie.

Resultaten

De mediane follow-upduur in dit onderzoek bedroeg 5 jaar. In de discordante C-high/G-low-groep was 94,4% van degenen die geen chemotherapie hadden gekregen na 5 jaar nog steeds ziektevrij. Hiermee had de studie dus een positieve uitkomst. Het 95%-BI was minder dan 2,5%, zodat de kans minimaal was dat de metastasevrije 5-jaarsoverleving van deze groep zonder chemotherapie onder de 92% zou liggen. In de C-high/G-low-groep die wél chemotherapie had gekregen, was de metastasevrije 5-jaarsoverleving 95,9%.

In de C-high/G-low-groep had 48% van de patiënten tumorpositieve lymfklieren, 93% had een tumor van graad 2 (matig gedifferentieerd) of graad 3 (slecht gedifferentieerd), en 34% van de patiënten was jonger dan 50 jaar. Bij deze groep werd een van tevoren bepaalde subgroepanalyse verricht. Voor de groep patiënten met lymfkliermetastasen of tumoren > 2 cm of ≤ 2 cm waren de uitslagen vergelijkbaar goed, met of zonder adjuvante chemotherapie. Hetzelfde was het geval voor de oestrogeenreceptor-positieve, HER2-negatieve groep.

Voor de C-low/G-high-groep was de ziektevrije 5-jaarsoverleving 95,8% voor patiënten die chemotherapie hadden gekregen en 95,0% voor degenen die geen chemotherapie hadden gekregen.

Beschouwing

Welke vragen zijn onbeantwoord gebleven?

De uitslag van de MINDACT-studie was positief. Een patiënt met borstkanker met een klinisch hoog risico en genexpressieprofiel met laag risico had bijna 95% kans dat zij 5 jaar na de oorspronkelijke diagnose nog steeds vrij van metastasen was. De kans hierop verbeterde niet door het geven van adjuvante chemotherapie. Hoewel uit eerdere meta-analyses bekend is dat patiënten met een klinisch hoog risico baat hebben bij adjuvante chemotherapie, is dit dus niet het geval voor die patiënten die hierbij een genexpressieprofiel met laag risico hebben.6

Het is bekend dat borstkanker ook in een latere fase nog metastasen kan geven, maar adjuvante chemotherapie bereikt haar grootste effect in de eerste 5 jaar na de diagnose. Toch is het belangrijk om ook de follow-up na 10 jaar te rapporteren. In onze studie werden van tevoren vastgestelde subgroepanalyses gedaan, waaruit bleek dat de conclusies ook gelden voor patiënten met aangetoonde lymfkliermetastasen, grotere tumoren en tumoren van graad 2 of 3. Een analyse van patiënten met een lobulaire vorm van borstkanker wordt nu gedaan en zal binnenkort worden gepubliceerd. Er bestaat meer onzekerheid over de patiënten met een T3-tumor; voor deze tumoren zal een aparte analyse worden gedaan.

Het aantal patiënten met een HER2-positieve tumor in de C-high/G-low-groep was slechts 124. De onderzoekers doen over deze groep geen aparte uitspraak.

Bij patiënten met een hormoonreceptor-negatieve tumor is de kans klein dat de MammaPrint een genetisch laag risico als uitslag heeft. In dit onderzoek hadden slechts 33 van de 778 patiënten met een hormoonreceptor-negatieve tumor een laagrisico genexpressieprofiel. Daarom moet men terughoudend zijn met het aanvragen van een MammaPrint bij deze groep patiënten.

Van de deelnemers aan deze studie waren slechts 122 patiënten jonger dan 35 jaar. De terughoudendheid in het aanvragen van de MammaPrint geldt ook voor hen. Bij patiënten ouder dan 70 jaar wordt adjuvante chemotherapie vanwege het verhoogde risico op bijwerkingen in zijn algemeenheid niet in overweging genomen.

Betekenis MINDACT-studie voor de algemene praktijk

Op basis van de gerandomiseerde MINDACT-studie concluderen de onderzoekers dat de MammaPrint niet alleen van prognostische betekenis is, maar ook een voorspellende waarde heeft. Patiënten met een tumor < 5 cm en maximaal 3 tumorpositieve lymfklieren – die op basis van het ‘Adjuvant! Online’-algoritme een hoog risico op terugkeer van de ziekte hebben – kunnen veilig van chemotherapie afzien als de MammaPrint een laag risico laat zien.

In de MINDACT-studie had bijna de helft van de patiënten met een klinisch hoog risico volgens de MammaPrint een laag risico. Dit is een groot aandeel van de patiënten die op grond van de huidige richtlijnen het advies krijgen chemotherapie te ondergaan. Alles is uiteraard relatief. Ook een laag risico geeft geen garantie dat er nooit uitzaaiingen zullen komen, maar een test die absolute zekerheid geeft, is er niet en zal er waarschijnlijk ook niet komen.

Voor patiënten met een klinisch laag risico (hormoongevoelige tumor, < 2 cm, T1 of T2, zonder lymfkliermetastasen) heeft het geen zin om een MammaPrint uit te voeren. Het risico voor deze groep patiënten blijft laag, ook als de MammaPrint een hoog risico zou laten zien. Voor patiënten die op basis van leeftijd of comorbiditeit niet in aanmerking komen voor adjuvante chemotherapie of die deze behandeling absoluut niet willen, is het uitvoeren van de MammaPrint vanzelfsprekend niet zinvol.

Wanneer overwogen wordt om de chemotherapie voorafgaand aan de primaire behandeling te geven, is enige voorzichtigheid op zijn plaats. Het risico volgens het genexpressieprofiel moet dan worden ingeschat op een preoperatief biopt. Weliswaar werd in de MINDACT-studie de MammaPrint uitgevoerd op een biopt uit het operatiepreparaat en niet op de gehele tumor, maar de klinische gegevens van een patiënt die preoperatief chemotherapie krijgt, zijn onvolledig. Bij deze patiënten ontbreekt namelijk informatie over het aantal tumorpositieve lymfklieren en in mindere mate over de grootte van de tumor, terwijl in de MINDACT-studie patiënten met meer dan 3 tumorpositieve okselklieren uitgesloten waren. Het is daarom niet geheel uit te maken of patiënten die preoperatief chemotherapie krijgen, behoren tot de populatie die in de MINDACT-studie onderzocht is.

De analyse van de uitkomsten voor lobulaire tumoren moet nog volgen. Tot die tijd dient men terughoudend te zijn in gebruik van de MammaPrint bij patiënten met een lobulair mammacarcinoom. Tot slot: de kosten voor het verrichten van een MammaPrint zijn ongeveer € 2675 exclusief btw, maar gebruik van de MammaPrint lijkt wel kosteneffectief te zijn door het voorkómen van onnodige chemotherapie.

Conclusie

De MINDACT-studie laat zien dat patiënten met een mammacarcinoom met een klinisch hoog risico maar genetisch laag risico – afgemeten aan het 70-genenprofiel van de MammaPrint – zonder chemotherapie een vergelijkbaar goede prognose hebben als mét chemotherapie.

Literatuur
  1. Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, et al. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:2716-25. Medlinedoi:10.1200/JCO.2005.06.178

  2. Van ’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002;415:530-6. Medlinedoi:10.1038/415530a

  3. Van de Vijver MJ, He YD, van ’t Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med. 2002;347:1999-2009. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa021967

  4. Buyse M, Loi S, van ’t Veer L, et al; TRANSBIG Consortium. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1183-92. Medlinedoi:10.1093/jnci/djj329

  5. Cardoso F, van ’t Veer LJ, Bogaerts J, et al; MINDACT Investigators. 70-Gene signature as an aid to treatment decisions in early stage breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:717-29. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa1602253

  6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Multi-agent chemotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD000487. Medline

Auteursinformatie

Radboudumc, afd. Medische Oncologie, Nijmegen.

Prof.dr.ir. J.J.M. van der Hoeven, internist-oncoloog (koos.vanderhoeven@radboudumc.nl).

*Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The New England Journal of Medicine (2016;375:717-29) met als titel ‘70-Gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer’. Afgedrukt met toestemming.

Contact (koos.vanderhoeven@radboudumc.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: dit onderzoek werd mede gefinancierd vanuit het Zesde Kaderprogramma van de Europese Commissie. Een ICMJE-formulier met de belangenverklaring van de auteur is online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
J.J.M. (Koos) van der Hoeven ICMJE-formulier
Pleidooi voor selectief gebruik van de MammaPrint

Gerelateerde artikelen

Reacties

Ewout
Steyerberg

Dit artikel geeft een helder overzicht van de kernbevindingen van de MINDACT-studie maar is apert onjuist in de conclusie dat “adjuvante chemotherapie de kans op ziektevrije overleving niet verbetert”. Ten eerste had de MINDACT-studie te weinig statistische kracht om een betrouwbare uitspraak te doen over het effect van chemotherapie. Het redactioneel stelt terecht: “De uitkomsten vertellen ons echter weinig over het individuele behandeleffect van adjuvante chemotherapie bij patiënten met een klinisch hoog risico.” 1 Ten tweede was het geobserveerde relatieve effect van chemotherapie in lijn met de literatuur. In MINDACT was het relatieve effect 0.78 met een breed betrouwbaarheidsinterval in de groep patiënten met een klinisch hoog en genetisch laag risicoprofiel, en in een meta-analyse ongeveer 0.8 2. Het is een bekende valkuil dat afwezigheid van bewijs wordt geïnterpreteerd als bewijs van afwezigheid van effect. Het originele MINDACT artikel is hier wel zorgvuldig, met als conclusie dat de ziektevrije overleving 1,5 procentpunt lager is zonder chemotherapie in de groep patiënten met een klinisch hoog en genetisch laag risicoprofiel. In de tekst wordt benadrukt dat de studie ‘underpowered’ was om het chemotherapie effect betrouwbaar te testen 3. Dat is de grote beperking van deze studie: te klein om effecten van behandeling in specifieke groepen betrouwbaar vast te stellen. 
 

1.    van der Graaf Y. De gemiddelde Nederlander bestaat niet. NTvG 2017.
2.    Early Breast Cancer Trialists' Collaborative G. Multi-agent chemotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD000487.
3.    Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:717-29.
  Prof Dr E.W. Steyerberg
Hoogleraar Klinische Biostatistiek en Medische Besliskunde
LUMC en Erasmus MC