Partiële acenocoumarol- en fenprocoumonresistentie door enzympolymorfisme

Rotterdam, oktober 2006,

Collega’s Wilms et al. rapporteren een belangwekkende waarneming van cumarinederivatenresistentie bij een 78-jarige man (2006:2095-8). De oorzaak wordt benoemd als een ‘aangeboren’ polymorfisme in het gen voor vitamine K-epoxidereductase, VKOR-complex subunit 1 (VKORC1). Dat laatste, noodzakelijke gegeven ontbreekt echter in de titel van de publicatie. Dat lijkt wel wenselijk, omdat er verschillende genetische oorzaken van cumarinederivatenresistentie zijn (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=122700).

De diagnose wordt onderbouwd met gegevens over stollingsparameters en de gunstige reactie op verhoging van de dosering cumarinederivaten. Bevestiging van de veronderstelde mutatie in het VKORC1-gen, ‘bleek in de door ons geraadpleegde Nederlandse laboratoria niet mogelijk’. Dat mag echter geen beletsel zijn om elders in Europa of daarbuiten mutatieonderzoek in te zetten. Klinisch-genetische centra ervaren dagelijks dat – soms na overleg met de ziektekostenverzekeraar – buitenlands diagnostisch onderzoek mogelijk is.

Een tweede reden om een moleculaire diagnose niet alleen op grond van biochemische parameters te stellen is dat er verschillende soorten heterogeniteit zijn bij dit type ziekten: (a) er zijn verschillende mutaties, verschillend per familie dan wel bevolking, mogelijk in hetzelfde VKORC1-gen; dat zijn er tegenwoordig zeker meer1 dan het zestal genoemd in de publicatie; (b) er is een groot aantal andere genen betrokken bij het stollingsnetwerk, waarvoor in verband met de differentiaaldiagnose soms mutatiedetectie nodig is (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=122700).1

Een derde reden is dat het om een mogelijk dominant erfelijke oorzaak van stollingsproblematiek gaat. Dat betekent een kans van 50% voor eventuele kinderen van de patiënt om de mutatie van hun vader geërfd te hebben. Een drager van dit type mutatie kan óf onverwacht onvoldoende onstolbaar zijn óf een abnormale bloedingsneiging hebben.2 De diagnose bij de patiënt houdt dus de plicht in om althans te overwegen de kinderen dan wel de familie in te lichten over de mogelijkheid zich te laten onderzoeken op dragerschap van een betrokken mutatie. Gezien de frequentie van indicaties tot antistollingstherapie en de leeftijd van mogelijke kinderen of familieleden van deze patiënt is dat geen zaak om zonder meer onvermeld te laten.

De opmerkzaamheid van het ongewone mag tot publicatie leiden als de diagnostiek en de consequenties daarvan volgens de huidige criteria zijn uitgevoerd. De aha-ervaring van de onverwachte ontdekking mag geen belemmering zijn om na te denken over oorzaak en gevolg en evenmin om de ketenzorg te vergeten.

Den Haag, november 2006,

Terecht wijst collega Niermeijer op het ontbreken van een bewijs door middel van gendiagnostiek van de door ons beschreven casus. Zoals beschreven, zijn pogingen hiertoe bij Nederlandse, maar ook buitenlandse laboratoria ondernomen, echter zonder resultaat.

Wij hebben de diagnostiek gebaseerd op een combinatie van factoren: ‘international normalized ratio’, hoge dosering cumarinederivaten en serumconcentraties vitamine K en fenprocoumon. Met name de bepaling van de bereikte serumconcentratie fenprocoumon is eenvoudig uitvoerbaar en een belangrijk diagnostisch hulpmiddel bij het uitsluiten van andere oorzaken van therapiefalen, zoals malabsorptie, geneesmiddelinteractie, snelle metabolisering en gebrek aan therapietrouw. Dit vormt de belangrijkste boodschap en aanleiding van onze casusbeschrijving. Polymorfisme van het VKORC1-gen vormt tot op heden de enige verklaring hiervoor. Het toegevoegde bewijs in de vorm van het aantonen van een al dan niet bekende mutatie op het VKORC1-gen is academisch interessant, maar voor de diagnostiek en behandeling van onze patiënt niet van doorslaggevend belang.

De kans dat het een overerfbaar fenomeen betreft en de gevolgen hiervan werden uitgebreid met de patiënt en diens zoon besproken. Mede gezien de mogelijke oplossingen (zoals een hogere benodigde dosis en alternatieve behandeling) heeft de patiënt vooralsnog afgezien van verdere genetische counseling.