Overstap op e-sigaret beïnvloedt medicijnconcentratie

Klinische praktijk
E.J.J. (Lisette) Berm
Rianne Ruijsbroek
Anton J.M. Loonen
Kris R. Goethals
Bob Wilffert
Fenneke van Hasselt
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A9090
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

Het cytochroom-P450 type 1A2 (CYP1A2) is verantwoordelijk voor de afbraak van diverse geneesmiddelen, waaronder het antipsychoticum clozapine. Roken van sigaretten geeft inductie van CYP1A2. Hierdoor hebben patiënten die tabak roken een hogere dosering van het geneesmiddel nodig.

Casus

Bij een 34-jarige man werd de dosering clozapine gewijzigd vanwege het vermoeden op een actieve psychose. De serumconcentratie clozapine veranderde echter niet op de verwachte wijze. Het bleek dat patiënt tijdens de doseringswijziging was overgestapt van normale sigaretten op het gebruik van e-sigaretten en vervolgens weer was begonnen met het roken van sigaretten. Dit vormde een aannemelijke verklaring voor de waargenomen clozapineconcentraties.

Conclusie

Bij een overstap van het roken van normale sigaretten naar e-sigaretten valt de inductie van het CYP1A2-enzym weg. Zo’n overgang kan leiden tot een sterke, ongewenste verhoging van de geneesmiddelconcentraties. Hierop moeten artsen alert zijn bij het voorschrijven van geneesmiddelen die afgebroken worden door CYP1A2 en een beperkte therapeutische breedte hebben.

Leerdoelen
  • Het roken van tabak en shag leidt tot inductie van het leverenzym CYP1A2.
  • CYP1A2 is verantwoordelijk voor de afbraak van onder andere clozapine, theofylline en naproxen.
  • Het roken van een e-sigaret leidt niet tot inductie van CYP1A2, waardoor het overstappen van tabak op e-sigaretten kan leiden tot gevaarlijk verhoogde geneesmiddelconcentraties.
  • Voor een juist medicatiegebruik is het niet alleen van belang om te weten of patiënten roken, maar ook wat en hoe zij roken.

Inleiding

Roken van tabak leidt tot inductie van het enzym cytochroom-P450 type 1A2 (CYP1A2). Binnen de psychiatrie is dit enzym vooral bekend vanwege de metabolisatie van het antipsychoticum clozapine. CYP1A2 is echter ook betrokken bij de afbraak van meer generalistisch gebruikte medicatie, zoals naproxen en theofylline.1 Sinds 2011 is de e-sigaret een populair alternatief voor de normale sigaret. Omdat een e-sigaret geen inductie geeft van CYP1A2, is het belangrijk dat artsen geïnformeerd zijn over het rookgedrag hun patiënten. Dit illustreren we aan de hand van een casus.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 34-jarige man met schizofrenie, bezocht de polikliniek Psychiatrie van een ggz-instelling omdat hij last had van hallucinaties. Hij had het idee dat mensen hun tong naar hem uitstaken en dat mensen over hem praatten. Daarnaast had hij een prikkend gevoel in zijn gezicht.

Patiënt was al langer onder behandeling van een psychiater. Na zijn middelbare school was hij begonnen bij de luchtmacht, waar hij op zijn 19e last kreeg van imperatieve hallucinaties en achtervolgingswanen. Hij werd gediagnosticeerd met schizofrenie van het paranoïde type, waarna een periode volgde van problemen met medicatietrouw, misbruik en verslaving aan verschillende soorten soft- en harddrugs.

Vanwege de huidige hallucinaties behandelden we patiënt met een maandelijkse injectie paliperidon 150 mg (een atypisch antipsychoticum) en additioneel clozapine 150 mg 1 dd oraal. Patiënt gebruikte geen andere medicatie die de activiteit van het CYP1A2-enzym zou kunnen beïnvloeden.

Naast de blijvende psychotische symptomen was patiënt ook suf en had hij moeite om zijn bed uit te komen. Als werkdiagnose duidden we beide symptomen als passend bij een actieve psychose. Hierop verhoogden we de dosering clozapine (tabel). Patiënt rookte in deze periode 10-15 sigaretten per dag.

Bij het volgende polibezoek, 3 weken later, gaf patiënt aan dat hij nog steeds suf was en dat hij vooral ’s morgens veel moeite had om uit bed te komen. Omdat de verhoogde dosis clozapine geen effect had op de psychotische symptomen, en omdat patiënt suf bleef, verlaagden we weer de dosering clozapine.

Na 2 weken bleek dat de serumconcentratie clozapine verhoogd was, ondanks de verlaagde dosering. Patiënt vertelde dat hij in de periode na de dosisverlaging was gestopt met het roken van normale sigaretten en in plaats daarvan een e-sigaret gebruikte. Tijdens dit polibezoek na de verlaging van de dosis clozapine bleek de ervaren sufheid niet minder. Daarom besloten we opnieuw de clozapineconcentratie te bepalen. Patiënt rookte nu weer zo’n 5 of meer sigaretten per dag en gebruikte de e-sigaret de hele dag door. De serumconcentratie clozapine was bij een gelijke dosering flink gedaald (zie tabel).

Door de herhaaldelijke bepalingen van de serumconcentratie clozapine konden we goed objectiveren dat de sufheid van patiënt geen verband hield met de clozapineconcentratie. We duidden de sufheid als een mogelijk negatief symptoom en kozen ervoor de dosering clozapine te stabiliseren op 100 mg 1 dd.

Beschouwing

Het onverwachte beloop van de clozapineconcentratie bij patiënt A maakte ons erop attent dat bij patiënten die medicatie gebruiken die door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd, het noodzakelijk is om naast de ingenomen doses ook andere factoren uit te vragen die de activiteit van CYP1A2 kunnen beïnvloeden, zoals koorts, bepaalde voedingsmiddelen (broccoli) en het rookgedrag.1 Dit is van belang voor het voorkómen van zowel onderbehandeling als een overdosering. Vanwege het onverwachte concentratiebeloop van clozapine vroegen we patiënt A naar veranderingen in het rookgedrag. Deze veranderingen vormden een aannemelijke verklaring voor de merkwaardige geneesmiddelconcentraties.

Bij patiënt A leidde de overstap naar een e-sigaret niet tot een potentieel toxische clozapineconcentratie, omdat hij clozapine als additionele behandeling kreeg bij zijn depotmedicatie. Daardoor was hij ingesteld op een relatief lage dosis. Als patiënt A echter monotherapie met clozapine had ontvangen, had de verandering van rookgewoonte wel tot een toxische concentratie kunnen leiden.

Een verhoogde serumconcentratie clozapine kan nadelige gevolgen hebben, zoals sedatie, duizeligheid, delirium, coördinatiestoornissen en gastro-intestinale hypomotiliteit die eventueel tot een ileus kan leiden.3De mortaliteit van een overdosering wordt geschat op 12%.4 Onafhankelijk van de dosis hebben patiënten met name bij aanvang van een behandeling met clozapine een risico op agranulocytose.

Roken en het CYP1A2-systeem

Maximale inductie van het CYP1A2-metabolisme vindt plaats bij het roken van 7 tot 12 sigaretten per dag. Inductie van CYP1A2 door tabak ontstaat door binding van de polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) uit tabaksrook aan de aryl-koolwaterstof-receptor. Hierdoor neemt de transcriptionele activatie van het CYP1A2-gen toe, wat resulteert in een toename van de capaciteit van de lever om substraten als PAK’s af te breken. Naast de PAK’s zou ook nicotine inductie kunnen veroorzaken, maar uit onderzoek blijkt dat humaan CYP1A2 niet beïnvloed wordt door nicotine.5

Bij personen die tabak roken zijn serumconcentraties van CYP1A2-gemetaboliseerde medicatie 40-50% lager dan bij niet-rokers. Voor deze medicatie geldt dus dat de dosis die gegeven moet worden om een vergelijkbaar effect te krijgen veelal hoger is bij rokers dan bij niet-rokers.6 Deze CYP1A2-gemetaboliseerde medicamenten zijn onder andere te vinden in de Flockhart-tabel.1

In tegenstelling tot normale sigaretten worden e-sigaretten niet aangestoken. Hierdoor inhaleren gebruikers van e-sigaretten geen verbrandingsproducten van tabak, zoals teer en koolmonoxide.7 Net als bij normale sigaretten kan de hoeveelheid nicotine in de vloeistof van een e-sigaret sterk variëren.8 Nicotine-vervangende producten, zoals e-sigaretten, veroorzaken echter geen inductie van CYP1A2 zoals tabaksrook wel doet.5,6

CYP-enzymen zijn behalve in de lever ook cerebraal actief. Vooral voor psychofarmaca kan deze cerebrale CYP-activiteit van belang zijn, met name voor het optreden van bijwerkingen. Ook voor cerebraal CYP1A2 wordt aangenomen dat dit enzym niet geïnduceerd wordt door nicotine of alcohol. Bij andere CYP-enzymen, bijvoorbeeld CYP2D6, wordt wel inductie verondersteld.9

Conclusie

Het is belangrijk om te weten of, wat en hoe een patiënt rookt. Het roken van sigaretten en shag leidt tot inductie van CYP1A2, wat de serumconcentraties verlaagt van onder andere naproxen, theofylline en clozapine. Deze inductie valt weg wanneer een patiënt overstapt van het roken van normale sigaretten op het gebruik van een e-sigaret. Dat kan leiden tot een verhoogde geneesmiddelconcentratie van medicatie die door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd.

Voor diverse geneesmiddelen is de medicijnconcentratie niet van belang voor het therapeutische effect, maar voor sommige geneesmiddelen gelden nauwe therapeutische grenzen. Wanneer patiënten die tabak roken een dergelijk geneesmiddel gebruiken, bijvoorbeeld clozapine, en ofwel overstappen op e-sigaretten ofwel stoppen of minderen met het roken van tabak, is het aan te bevelen om de medicijnconcentraties te controleren.

Literatuur
  1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/, geraadpleegd op 30 juni 2015.

  2. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie. Utrecht: De Tijdstroom; 2012.

  3. Van Gool AR, de Jong MH, Verhoeven WMA. Toxische plasmaconcentratie van clozapine bij ontstekingsprocessen. Tijdschr Psychiatr. 2010;52:791-6. Medline

  4. Leponex. Samenvatting van de productkenmerken. Arnhem: Novartis Pharma; 2014.

  5. Hukkanen J, Jacob P III, Peng M, Dempsey D, Benowitz NL. Effect of nicotine on cytochrome P450 1A2 activity. Br J Clin Pharmacol. 2011;72:836-8. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04023.xMedline

  6. Fankhauser MP. Drug interactions with tabacco smoke: implications for patient care. Current Psychiatry. 2013;12:12-6.

  7. Buisman R, Croes E. Factsheet elektronische sigaretten (e-sigaretten). Utrecht: Nationaal Expertisecentrum Tabaksontmoediging; 2014.

  8. Hahn J, Monakhova YB, Hengen J, et al. Electronic cigarettes: overview of chemical composition and exposure estimation. Tob Induc Dis 2014;12:23. doi:10.1186/s12971-014-0023-6Medline

  9. Ivanova SA, Toshchakova VA, Filipenko ML, et al. Cytochrome P450 1A2 co-determines neuroleptic load and may diminish tardive dyskinesia by increased inducibility. World J Biol Psychiatry. 2015;16:200-5. doi:10.3109/15622975.2014.995222Medline

Auteursinformatie

Rijksuniversiteit Groningen, afd. Farmacie, basiseenheid Farmacotherapie en Farmaceutische patiëntenzorg, Groningen.

E.J.J. Berm, promovendus; prof.dr. B. Wilffert, apotheker (tevens: afd. Klinische Farmacie en Farmacologie, UMCG, Groningen).

Erasmus Universiteit, Rotterdam.

R. Ruijsbroek, BSc, coassistent.

GGZ Westelijk Nood-Brabant, Halsteren.

Prof.dr. A.J.M. Loonen, arts-klinisch farmacoloog (tevens: afd. Farmacie, Rijksuniversiteit Groningen); prof.dr. K.R. Goethals, forensisch psychiater (tevens: Collaborative Antwerp Psychiatric Research Institute, Universiteit Antwerpen,); dr. F. van Hasselt, aios psychiatrie (tevens: afd. Farmacie, Rijksuniversiteit Groningen).

Contact E.J.J. Berm, MSc (e.j.j.berm@rug.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
E.J.J. (Lisette) Berm ICMJE-formulier
Rianne Ruijsbroek ICMJE-formulier
Anton J.M. Loonen ICMJE-formulier
Kris R. Goethals ICMJE-formulier
Bob Wilffert ICMJE-formulier
Fenneke van Hasselt ICMJE-formulier
Dit artikel is gepubliceerd in het dossier
Roken

Gerelateerde artikelen

Reacties