Samenvatting
Doel
De overleving bepalen van patiënten met een melanoom, naarmate zij langer leven na de diagnose.
Opzet
Retrospectief onderzoek.
Methoden
Alle patiënten die in de periode 1994-2008 de diagnose ‘invasief melanoom’ kregen, werden geïncludeerd. De prognose van melanoompatiënten werd berekend voor elk extra overleefd jaar na de diagnose, in de vorm van een conditionele relatieve 1- en 5-jaarsoverleving (de laatste alleen voor lymfekliernegatieve patiënten). Er werd uitgesplitst naar geslacht en Breslow-dikte.
Resultaten
In de periode 1994-2008 werden 40.050 patiënten gediagnosticeerd met een melanoom (stadium I-III, 6% met lymfekliermetastasen) (bron: Nederlandse Kanker Registratie). De overleving voor patiënten met een melanoom met een Breslow-dikte van ≤ 1,0 mm (T1) was op het moment van diagnose en gedurende de gehele follow-upperiode gelijk aan die in de algehele bevolking. 6-8 jaar na diagnose werd de conditionele 5-jaarsoverleving van patiënten met een 1-2 mm dik melanoom (T2) ongeveer gelijk aan die van de algehele bevolking. Hoewel de conditionele relatieve 5-jaarsoverleving van patiënten met een melanoom > 4 mm dik (T4) steeg van ongeveer 60% bij diagnose naar 90% na 7 jaar, bleef een oversterfte van ongeveer 10% bestaan.
Conclusie
Naarmate de patiënten langer overleefden, werd de prognose van de Nederlandse melanoompatiënten beter, vooral bij vrouwen en patiënten met een dik melanoom. Bij patiënten met een T1-melanoom bleef de overleving vanaf diagnose gelijk aan die in de algehele bevolking.
artikel
Inleiding
Voor melanoompatiënten die enkele jaren na de diagnose en hun behandeling nog in leven zijn, zijn geen prognoses beschikbaar. Overlevingsanalyses voor kankerpatiënten worden namelijk meestal gerapporteerd vanaf het tijdstip van diagnose en veelal naar stadium bij diagnose. Melanoompatiënten met lymfekliermetastasen of metastasen op afstand sterven meestal binnen enkele jaren na de diagnose. Dit beïnvloedt de standaardoverlevingscurves voor de meeste langer levende patiënten negatief. De stijgende incidentie (zie uitlegkader) en de steeds betere overleving van patiënten met een dun melanoom, hebben geresulteerd in een groeiende groep melanoompatiënten die in leven zijn. Daarnaast hebben schildwachtklierpositieve patiënten die 2-3 jaar na behandeling nog in leven zijn een goede kans om voor langere tijd te overleven.11 ‘Conditionele overlevingsanalyse’ is een methode om de overlevingskans te berekenen voor patiënten die een periode hebben overleefd.
De gegevens uit een conditionele overlevingsanalyse leveren belangrijke informatie voor kankerpatiënten en hun omgeving. Bijna een derde van de overlevende kankerpatiënten in Nederland ervaart onnodige veranderingen in zijn of haar werksituatie en problemen met levensverzekeringen of hypotheken.12 Met name de financiële beperkingen zouden, redelijkerwijs gesproken, bij velen een aantal jaren na diagnose kunnen verminderen, wanneer hun conditionele overleving gelijk wordt aan die van de algehele bevolking, dat wil zeggen een overleving richting de 100%.
In deze studie tonen wij de conditionele relatieve 5-jaarsoverlevingscijfers voor Nederlandse melanoompatiënten zonder lymfekliermetastasen bij diagnose en de conditionele relatieve 1-jaars overleving voor patiënten met en zonder lymfekliermetastasen, uitgesplitst naar geslacht en Breslow-dikte.
Methoden
Dataverzameling
Wij gebruikten gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR), die van start ging in 1989 en nu beheerd wordt door het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL).1 De NKR is primair en grotendeels gebaseerd op het overzicht van alle nieuwe maligniteiten in Nederland van het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). Uit de medische status halen goed opgeleide registratiemedewerkers onder toezicht van de behandelend arts gegevens over patiëntkarakteristieken en tumoreigenschappen, zoals lokalisatie(s) (‘International Classification of Diseases for Oncology’ (ICD-O-3)), 13 gegevens over het histologisch onderzoek en gradering. Dit gebeurt op basis van ‘geen bezwaar’ en de onderzoekers gebruiken de gegevens uiteindelijk versleuteld met een geheimhoudingsplicht.1 De kwaliteit van de gegevens is bijzonder goed vanwege allerlei gecomputeriseerde checks op consistentie op regionaal en nationaal niveau. De volledigheid van de Nederlandse Kankerregistratie blijkt altijd boven de 95% te liggen.14
Alle patiënten met stadium I-III histologisch bewezen invasief melanoom (ICD-O-categorie: C44) zonder metastase op afstand (M0) gediagnostiseerd in de periode 1994-2008 in Nederland werden meegenomen in de analyse (n = 40.050). We lieten stadium IV-patiënten buiten beschouwing vanwege hun slechte overleving. Bovendien was het aantal patiënten in deze groep te klein voor betrouwbare berekeningen van de conditionele overleving. De gegevens over de overleving van de melanoompatiënten waren compleet tot januari 2010. Patiënten jonger dan 15 en ouder dan 89 jaar bij diagnose werden uitgesloten van analyse, evenals patiënten bij wie het melanoom bij obductie was ontdekt. Er werden 3 leeftijdsgroepen onderscheiden (15-44, 45-59, 60-89 jaar). De Breslow-dikte werd in 4 groepen verdeeld (≤ 1,0 mm, 1,01-2,0, 2,01-4,0, en > 4,0 mm) volgens de 7e uitgave van het stadiëringssysteem van het American Joint Committee on Cancer (AJCC) uit 2009 (T1, T2, T3, en T4; www.cancerstaging.org). Aantasting van de lymfeklieren werd gegroepeerd als lymfeklier-positief (N+, bestaande uit N1, N2 of N3) en lymfeklier-negatief (N0, bestaande uit N0 of onbekend N-stadium, vaak voorkomend bij dunne melanomen). Prognoses weergeven per AJCC-stadium was niet mogelijk, omdat de T- en N-criteria in de studieperiode veranderden en de subgroepen te klein werden.
Statistische analyses
De conditionele relatieve 5-jaarsoverleving (5-jaars-CRS) van melanoompatiënten werd berekend voor elk extra overleefd jaar tot 11 jaar na de diagnose. Alle patiënten die aan het begin van het betreffende jaar na de diagnose ‘melanoom’ nog in leven waren, telden mee in de berekening. Relatieve overleving houdt in dat de geobserveerde overleving van kankerpatiënten wordt gecorrigeerd voor de gemiddelde overleving in de algehele bevolking met dezelfde leeftijd en geslacht (verwachte overleving). De verwachte overleving werd berekend met behulp van sterftetabellen voor de Nederlandse bevolking (afkomstig van het Centraal Bureau voor de Statistiek). De zogenaamde hybride periode-analyse werd gebruikt voor het geven van een zo actueel mogelijke schatting van de overleving.15
Bij een 5-jaars-CRS van om en nabij de 100% is er statistisch gezien geen oversterfte meer door de kanker. In deze studie werd minimale oversterfte voor een groep patiënten gedefinieerd als de 5-jaars-CRS continu 95% of hoger blijft. De 5-jaars-CRS werd berekend voor melanomen van de verschillende Breslow-diktes en per geslacht. Om een schatting te geven van de kortetermijnprognose voor overlevers van melanoom gestratificeerd naar lymfeklierstatus werd ook de conditionele relatieve 1-jaarsoverleving (1-jaars CRS) berekend tot 15 jaar na diagnose. Vanwege het kleine aantal lymfeklierpositieve (N+) patiënten werden schattingen tot maximaal 10 jaar na diagnose gemaakt. Het was niet mogelijk om de 5-jaars-CRS naar Breslow-dikte en geslacht te berekenen voor N+ patiënten vanwege de slechte prognose en de kleine aantallen. De 1- en 5-jaars-CRS werden ook apart berekend voor leeftijdsgroepen, histologisch subtype en tumorlokalisatie.
Om stabiele schattingen te geven voor conditionele overleving, worden resultaten gepresenteerd met een standaardfout (≤ 5%) van het overlevingspercentage. SAS-software werd gebruikt voor de berekeningen (SAS system 9.2). De studie werd gerapporteerd volgens de STROBE-criteria voor cohortstudies (www.strobe-statement.org).
Resultaten
In de periode 1994-2008 werden in totaal 40.050 patiënten (16.942 mannen en 23.108 vrouwen) bij leven gediagnosticeerd met een melanoom in stadium I-III (N+: 6%, N0: 94%, tabel 1). De mediane leeftijd van de mannelijke patiënten was 56 jaar (interkwartielafstand (IQR): 44-67), van de vrouwen 52 jaar (IQR: 40-65). De mediane follow-upduur was 5,4 jaar (IQR: 2,8-9,4), voor mannen 4,8 (IQR: 2,5-8,6) en voor vrouwen 5,8 (IQR: 3,0-9,8).
Conditionele relatieve 5-jaarsoverleving van N0 patiënten
De 5-jaars-CRS bleef gedurende de hele follow-upperiode bijna 100% voor mannen en vrouwen met een melanoom met een Breslow-dikte van ≤ 1,0 mm (T1). Dat wil zeggen dat deze patiënten dezelfde overlevingskans hebben als de algehele Nederlandse bevolking met dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht (figuur 1). Voor mannen met een hogere Breslow-dikte was de 5-jaars-CRS op het moment van diagnose significant lager, met een relatieve overleving van 58% voor > 4,0 mm (T4) tot 88% voor 1,01-2,0 mm (T2). Voor vrouwelijke patiënten waren deze getallen 63% (T4) en 95% (T2). Naarmate patiënten langer overleefd hadden, verbeterde de 5-jaars-CRS snel. Ten opzichte van de algehele bevolking was er minimale oversterfte voor patiënten met een T2-melanoom na 8 en 6 jaar bij respectievelijk mannen en vrouwen. Op deze momenten na de diagnose zijn de overlevingskansen dus gelijk aan de algehele Nederlandse bevolking.
De 5-jaars-CRS van mannelijke patiënten met een melanoom van 2,01-4,0 mm (T3) steeg van 70% (95%-BI: 68-73) op het moment van diagnose tot 93% (95%-BI: 84-102) 10 jaar na diagnose (tabel 2). De 5-jaars-CRS van vrouwelijke patiënten met een T3-melanoom steeg van 85% (95%-BI: 82-87) op het moment van diagnose tot 98% (95%-BI: 91-105) 10 jaar na diagnose. 8 jaar na diagnose werd minimale oversterfte bereikt (tabel 3). De 5-jaars-CRS voor mannen en vrouwen met dikke melanomen (T4, > 4,0 mm) steeg van ongeveer 60% op het moment van diagnose tot ongeveer 90% 7 jaar na diagnose. Er bleef een oversterfte van ongeveer 10% (figuur 1).
De 5-jaars-CRS bij vrouwelijke lymfeklierpositieve patiënten met een melanoom van 1-2 mm (T2) was 80% (95%-BI: 74-86) op het moment van diagnose en 83% (95%-BI: 75-91) 4 jaar na diagnose. De 5-jaars-CRS van vrouwelijke lymfeklierpositieve patiënten met een melanoom van 2-4 mm (T3) verbeterde van 64% (95%-BI: 58-70) op het moment van diagnose naar 81% (95%-BI: 74-89) 3 jaar na diagnose. De andere subgroepen met lymfekliermetastasen waren te klein voor betrouwbare 5-jaars-CRS bepalingen.
Conditionele relatieve 1-jaarsoverleving
In totaal hadden 2503 patiënten (6%) lymfekliermetastasen op het moment van diagnose. De 1-jaars-CRS op het moment van diagnose was voor mannelijke N+-patiënten met een T1-melanoom van ≤ 1,0 mm 91% en met een T2-melanoom (1,01-2,0 mm) 96%. De CRS was daarmee iets slechter dan voor vrouwelijke N+-patiënten (1-jaars-CRS ≤ 2,0 mm: 98%). De kortetermijnprognose fluctueerde en verbeterde licht bij mannelijke patiënten en bleef stabiel bij vrouwelijke patiënten. De 1-jaars-CRS op het moment van diagnose bij mannelijke en vrouwelijke N0-patiënten met een melanoom van ≤ 2,0 mm (T1/2) was 100% en bleef gelijk aan die van de algehele bevolking tijdens de follow-upperiode (97-100%) (figuur 2 en 3).
De 1-jaars-CRS bij mannelijke N+-patiënten met een melanoom met een Breslow-dikte van > 2,0 mm (T3/4) verslechterde snel in de eerste jaren na diagnose en steeg vervolgens naar 93% 5 jaar na diagnose. Bij vrouwelijke N+-patiënten met T3/4-melanomen verslechterde de 1-jaars-CRS aanvankelijk slechts licht en vervolgens steeg deze naar 97% 5 jaar na diagnose (zie figuur 2). Bij alle N0-patiënten met T3/4-melanomen werd een gelijke dalende trend van 1-jaars-CRS waargenomen in de eerste 3 jaren na diagnose met daarna een verbeterende overleving tot respectievelijk 97% en 99% voor mannen en vrouwen 10 jaar na diagnose (zie figuur 3).
Beschouwing
In deze populatiegebaseerde studie is de conditionele relatieve overleving van patiënten met een melanoom tot 15 jaar na diagnose weergegeven en gestratificeerd naar geslacht, Breslow-dikte en lymfekliermetastasen. De behandelend arts kan zo patiënten beter informeren over hun prognose dan met de gebruikelijke relatieve overleving. Dat getal wordt namelijk sterk beïnvloed door patiënten die na diagnose snel overlijden en is daarom niet representatief voor het overgrote merendeel van de patiënten in Nederland, naar verwachting ongeveer 30.000 in 2015.16
De conditionele relatieve overleving van melanoompatiënten werd in 3 eerdere Europese studies beschreven met stratificatie naar geslacht, leeftijd en land, maar niet naar Breslow-dikte.17-19 De resultaten van onze studie komen overeen met die uit de Verenigde Staten en Australië over conditionele relatieve overleving voor melanoompatiënten met lokale, regionale en gemetastaseerde ziekte.20,21 Een directe vergelijking is moeilijk te maken door het verschil in indeling (spreiding van de ziekte versus T/N-stadium).
De conditionele relatieve overleving geeft een ruwe indicatie van de kans om lokale of afstandsmetastasen of een tweede melanoom te ontwikkelen. Het effect van recidieven is het best zichtbaar in de schattingen van de 1-jaars-CRS, waarbij een slechtere overleving werd gezien in de eerste jaren na diagnose ten opzichte van die op het moment van diagnose (en dus niet alleen een stijgende trend).
De sterke punten van deze studie zijn de omvang van het populatiegebaseerde cohort, de compleetheid van de kankerregistratie, de duur van follow-up en de stratificatie op 3 belangrijke prognostische factoren (geslacht, Breslow-dikte en lymfekliermetastasen). De beperkingen van deze studie zijn mogelijke misclassificatie van N-stadium en het gebrek aan power om de 5-jaars-CRS te berekenen voor patiënten met lymfekliermetastasen. De 1-jaars-CRS vertoont fluctuaties en heeft grote betrouwbaarheidsintervallen, waardoor deze cijfers moeilijker in de praktijk te gebruiken zijn dan de 5-jaars-CRS. Daarnaast hebben veranderingen in de schildwachtklierprocedure en lymfeklierchirurgie waarschijnlijk een misclassificatie van N0-melanomen tot gevolg gehad. De schildwachtklierprocedure wordt pas de laatste 10 jaar min of meer routinematig uitgevoerd in Nederland. Voor deze tijd werden alleen patiënten met palpabele lymfekliermetastasen (macrometastasen) bij diagnose geregistreerd in de kankerregistratie als N+. Een aantal N0-patiënten uit het pre-schildwachtklierprocedure-tijdperk met micrometastasen zal daarom ondergestadieerd zijn.
Conclusie
Uit deze studie blijkt de prognose van patiënten met een melanoom elk jaar na de diagnose verder te verbeteren. Patiënten met een T1-melanoom zonder lymfekliermetastasen hebben al bij diagnose dezelfde levensverwachting als de algehele bevolking van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht. De grootste verbetering in conditionele relatieve overleving werd in de eerste jaren na diagnose gezien, vooral bij patiënten met een melanoom > 2 mm Breslow-dikte en N+-melanomen bij vrouwen. Deze cijfers geven een optimistischere en werkelijkheidsgetrouwere boodschap aan patiënten met een melanoom dan de traditionele relatieve overlevingscijfers, waardoor patiënten die overleven na de diagnose ‘melanoom’ misschien minder angst en praktische problemen ervaren.
Leerpunten
Conditionele overlevingsanalyse is een methode om de prognose te berekenen voor patiënten die enkele jaren na diagnose en behandeling nog in leven zijn.
De conditionele relatieve overleving van melanoompatiënten verbeterde het meest in de eerste jaren na diagnose, vooral die van patiënten met een melanoom met een Breslow-dikte > 2 mm en van lymfeklierpositieve vrouwelijke melanoompatiënten.
De conditionele-overlevingscijfers in deze studie geven een optimistischere en werkelijkheidsgetrouwere boodschap aan patiënten met een melanoom dan de traditionele relatieve overlevingscijfers.
Uitleg
Incidentie
Het melanoom veroorzaakt het overgrote deel van de huidkankergerelateerde sterfte in Nederland en de incidentie van melanoom stijgt jaarlijks met 4%.1 In de meeste andere Europese geïndustrialiseerde landen worden vergelijkbare trends gezien, terwijl in Australië en de Verenigde Staten stabiele of dalende trends worden gezien.2 De sterfte aan melanoom neemt toe in Nederland,1 en meerdere Europese landen,3 maar blijft stabiel of neemt af in Schotland, het Verenigd Koninkrijk, Denemarken (vrouwen), IJsland (mannen), de Verenigde Staten en Australië.4-10
Literatuur
Nederlandse Kankerregistratie. Utrecht: Integraal Kankercentrum Nederland. http://cijfersoverkanker.nl, geraadpleegd op 31 mei 2013.
Erdmann F, Lortet-Tieulent J, Schuz J, et al. International trends in the incidence of malignant melanoma 1953-2008--are recent generations at higher or lower risk? Int J Cancer. 2013;132:385-400 Medline. doi:10.1002/ijc.27616
Karim-Kos HE, de Vries E, Soerjomataram I, Lemmens V, Siesling S, Coebergh JW. Recent trends of cancer in Europe: a combined approach of incidence, survival and mortality for 17 cancer sites since the 1990s. Eur J Cancer. 2008;44:1345-89 Medline. doi:10.1016/j.ejca.2007.12.015
MacKie RM, Bray CA, Hole DJ, et al. Incidence of and survival from malignant melanoma in Scotland: an epidemiological study. Lancet. 2002;360:587-91 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(02)09779-9
Downing A, Yu XQ, Newton-Bishop J, Forman D. Trends in prognostic factors and survival from cutaneous melanoma in Yorkshire, UK and New South Wales, Australia between 1993 and 2003. Int J Cancer. 2008;123:861-6 Medline. doi:10.1002/ijc.23495
Baade P, Coory M. Trends in melanoma mortality in Australia: 1950-2002 and their implications for melanoma control. Aust N Z J Public Health. 2005;29:383-6 Medline. doi:10.1111/j.1467-842X.2005.tb00211.x
Bataille V, de Vries E. Melanoma--Part 1: epidemiology, risk factors, and prevention. BMJ. 2008;337:a2249 Medline. doi:10.1136/bmj.a2249
Erickson C, Driscoll MS. Melanoma epidemic: Facts and controversies. Clin Dermatol. 2010;28:281-6 Medline. doi:10.1016/j.clindermatol.2009.06.021
Tryggvadóttir L, Gislum M, Hakulinen T, et al. Trends in the survival of patients diagnosed with malignant melanoma of the skin in the Nordic countries 1964-2003 followed up to the end of 2006. Acta Oncol. 2010;49:665-72 Medline. doi:10.3109/02841861003702528
The NORDCAN project. Kopenhagen: Association of the Nordic Cancer Registries. http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/english/frame.asp, geraadpleegd op 18 oktober 2013.
Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2014;370:599-609 Medline. doi:10.1056/NEJMoa1310460
Mols F, Thong MS, Vissers P, Nijsten T, van de Poll-Franse LV. Socio-economic implications of cancer survivorship: Results from the PROFILES registry. Eur J Cancer. 48:2037-42 . Medline
Fritz A, Percy C, Jack A, et al. International Classification of Diseases for Oncology, 3rd edn. Geneva: World Health Organisation; 2000.
Schouten LJ, Hoppener P, van den Brandt PA, Knottnerus JA, Jager JJ. Completeness of cancer registration in Limburg, The Netherlands. Int J Epidemiol. 1993;22:369-76 Medline. doi:10.1093/ije/22.3.369
Brenner H, Rachet B. Hybrid analysis for up-to-date long-term survival rates in cancer registries with delayed recording of incident cases. Eur J Cancer. 2004;40:2494-501 Medline. doi:10.1016/j.ejca.2004.07.022
Kanker in Nederland tot 2020: trends en prognoses. Amsterdam: Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding en Vereniging van Integrale Kankercentra; 2011. p. 275, 277.
Janssen-Heijnen ML, Gondos A, Bray F, et al. Clinical relevance of conditional survival of cancer patients in europe: age-specific analyses of 13 cancers. J Clin Oncol. 2010;28:2520-8 Medline. doi:10.1200/JCO.2009.25.9697
Sant M, Allemani C, Santaquilani M, Knijn A, Marchesi F, Capocaccia R. EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. Eur J Cancer. 2009;45:931-91 Medline. doi:10.1016/j.ejca.2008.11.018
Janssen-Heijnen ML, Houterman S, Lemmens VE, Brenner H, Steyerberg EW, Coebergh JW. Prognosis for long-term survivors of cancer. Ann Oncol. 2007;18:1408-13 Medline. doi:10.1093/annonc/mdm127
Yu XQ, Baade PD, O’Connell DL. Conditional survival of cancer patients: an Australian perspective. BMC Cancer. 2012;12:460 Medline. doi:10.1186/1471-2407-12-460
Merrill RM, Hunter BD. Conditional survival among cancer patients in the United States. Oncologist. 2010;15:873-82 Medline. doi:10.1634/theoncologist.2009-0211
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties