Ook met de consensus over verlaging van de serumcholesterolconcentratie blijft primaire preventie duur

Zie ook het artikel op bl. 776.

In 1998 publiceerde het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) een consensus over de behandeling en de preventie van coronaire hartziekten door middel van de cholesterolverlagende statinen (hydroxymethylglutaryl-coënzym-A-reductaseremmers).1 Deze consensus werd snel gevolgd door vergelijkbare aanbevelingen in verband met de behandeling van de diabetespatiënt.2 Vervolgens voerde deze consensus tot een aantal artikelen in dit tijdschrift, onder andere over de gebruikte methoden.3-6 Er werd hier veel aandacht geschonken aan de kwantitatieve onderbouwing met behulp van wiskundige functies uit de ‘Framingham heart study’ (FHS).78 De kwaliteit van de bereikte consensus lijkt hoog. Voor de eerste keer werd een groot deel van de medische sector geplaatst voor het tamelijk onoverkomelijke probleem dat er meer is dan wij kunnen (en willen) betalen.4 Statinen zijn buitengewoon effectief en op basis van wat wij weten over de gezondheidsrisico's van een verhoogde serumcholesterolconcentratie komen er ook buitengewoon veel mensen voor in aanmerking.45 Statinen zijn helaas ook buitengewoon duur: tussen de ƒ 1000,- en ƒ  1800,- per persoon per jaar.1 De CBO-consensus was een van de eerste ‘oefeningen’ waarbij artsen het hebben aangedurfd kosten tegen gezondheidswinst af te wegen. Het toepassen van de richtlijnen van de consensus is een grote vooruitgang vergeleken met de huidige praktijk. Zo komen ouderen (wegens de duur van behandeling die nodig is om baten te verwerven) en vrouwen (wegens hun gemiddeld lage risico op coronaire hartziekten) minder in aanmerking voor cholesterolverlagende therapie. Recente gegevens van de Ziekenfondsraad over het verbruik van cholesterolverlagende middelen in 1997 suggereren nochtans relatief veel gebruikers onder ouderen en vrouwen. Toepassing van de consensus leidt tot een zuiniger en gepaster gebruik. In dit opzicht mogen wij deze consensus een mijlpaal noemen.

Helaas verhullen de kwaliteit en de visie van deze consensus dat er nogal wat te zeggen valt over de gehanteerde methoden. Door de onrealistisch lange tijdshorizon wordt de kosteneffectiviteitsratio te rooskleurig. Het gebruikte risicofactormodel is niet geschikt om de gestelde vragen goed te beantwoorden en levert contra-intuïtieve resultaten op. Daardoor zijn er voortdurend ad-hocaanpassingen nodig om toch tot aanvaardbare conclusies te kunnen komen. De schaarse indicaties dat statinen toch doelmatig zouden zijn voor primaire preventie, dus bij schijnbaar gezonde personen, zijn daardoor niet meer onderbouwd. Statinen blijven een grote aanwinst in het therapeutische instrumentarium voor patiënten met hart- en vaatziekten, klinische diabetes mellitus of familiaire hypercholesterolemie. Wij menen echter dat ze voor primaire preventie te duur zijn.

de ‘framingham heart study’-functies

De FHS is gestart in 1949 met als doel de verbanden te onderzoeken tussen risicofactoren en hart- en vaatziekten; de onderzoeksgroep werd gevolgd met behulp van 2-jaarlijkse onderzoeksronden.9 De opeenvolgende onderzoeksronden leveren enorme aantallen gegevens over de relaties tussen determinanten en hart- en vaatziekten. De FHS-risicofuncties aggregeren deze gegevens in een wiskundige vorm, die de relatie weergeeft tussen risicofactoren en incidentie. Een FHS-risicofunctie beschrijft een enkel eindpunt en er zijn dan ook meerdere functies: er zijn er voor de incidenties van coronaire hartziekten, hartinfarct of beroerte en voor de sterfte aan coronaire hartziekten en alle hart- en vaatziekten. 78 De door de CBO-voorbereidingswerkgroep verkozen functie beschrijft de totale geaggregeerde incidentie.13 Dit is een geaggregeerd eindpunt samengesteld uit een klinische diagnose van angina pectoris, niet-herkende of stille infarcten aangetoond met een routine-ECG, coronaire insufficiëntie (een mogelijk infarct zonder aanwijzingen voor spiernecrose/onstabiele angina pectoris), klinische infarcten (een waarschijnlijk infarct met aantoonbare spiernecrose) en coronaire hartdood (inclusief plotse dood - na uitsluiting van andere bekende oorzaken van plotse dood).9 Het is dus een verzameling van klinisch goed herkenbare gebeurtenissen (zekere en waarschijnlijke infarcten en coronaire hartdood), klinisch lastig te definiëren syndromen met een wisselvalliger verloop en onzeker karakter (angina pectoris en mogelijke infarcten) en ECG-afwijkingen (asymptomatische en niet-herkende infarcten). Het behoeft geen betoog dat deze incidentie veel hoger is dan enig waargenomen klinische incidentie. De in de risicokaarten gepubliceerde absolute risico's (een over 10 persoonsjaren geaggregeerde incidentie) zijn niet interpreteerbaar en moeten met tenminste 30 à 40 worden verlaagd om ze te kunnen vergelijken met observeerbare klinische incidenten.

arbitraire beslissingen; een model als gezagsargument

Het risico op een chronisch degeneratieve aandoening is laag op jonge leeftijd en neemt exponentieel toe met de leeftijd. Tegelijkertijd neemt ook de kans op sterfte toe. Als op jongere leeftijd een sterfgeval wordt voorkomen, zijn er potentieel veel levensjaren te winnen. Indien op oudere leeftijd een sterfgeval wordt voorkomen, zijn dat er nog maar weinig. De FHS-functie kan deze cruciale leeftijdsafhankelijkheid niet aan. Daarom is er een reeks arbitraire beslissingen nodig om uit te maken bij welke drempel behandeld moet worden en welke leeftijdsgrenzen voor deze behandelingen gelden. In de CBO-consensus schuift het te behandelen absolute risico op van 20 (50-jarigen) naar 30 (60-jarigen) tot 40 (70-jarigen) bij mannen. Bij vrouwen wordt de drempel 5 verlaagd. Deze beslissingen zijn arbitrair, volgen niet uit de FHS-functie, maar bepalen wel wie er gaat behandeld worden en wie niet. Dit te presenteren als het resultaat van een bekend wiskundig model suggereert een wetenschappelijke basis die er niet is.

Het aannemen van een andere behandeldrempel bij mannen dan bij vrouwen wordt gemotiveerd door de kortere levensverwachting. Mannen mogen behandeld worden tot 70 jaar, vrouwen tot 75 jaar. Boven die drempel is behandeling niet aangewezen. Die kortere levensverwachting van mannen is in belangrijke mate gedetermineerd door de hogere hart- en vaatsterfte bij hen. Mannen hebben bijgevolg minder recht op verlaging van hun hart- en vaatsterfte, omdat hun hart- en vaatsterfte hoger is dan bij vrouwen. Dit zondigt tegen elementaire principes van billijkheid en gelijkheid.

De FHS-functie wordt ook gebruikt om absolute risico's bij diabetes te berekenen. Wie de gepubliceerde risicotabellen bekijkt,3 en de kolommen ‘diabetici’ deelt door de kolommen ‘niet-diabetici’, ontdekt dat het relatieve risico op hartziekte bij diabetici veelal lager is dan 1,4 bij mannen en lager dan 2,0 bij vrouwen.2 Dat is beduidend lager dan verwacht, waarschijnlijk veroorzaakt door het samen voorkomen van de determinanten diabetes mellitus, hypercholesterolemie en hypertensie in de gegevens gebruikt om de FHS-functie te schatten. Omdat de berekende risico's te laag blijken, wordt nogmaals een arbitraire keuze gemaakt om de behandeldrempel bij diabetici verder met 5 te verlagen.

Uiteindelijk wordt alleen de beslissing om rokers te behandelen nog gebaseerd op de FHS-functie. Rokers hebben in alle omstandigheden het hoogste absolute risico en dus (meestal) de hoogste baten bij effectieve risicoreductie. Roken is echter geen onvermijdelijkheid. Men beslist dus om rokers te behandelen die niet kunnen of niet willen stoppen met roken. Zij die stoppen met roken, krijgen snel het risico van niet-rokers. Stoppen met roken is natuurlijk in alle omstandigheden de betere keuze. Zelfs het argument dat degene die weigert te stoppen uiteindelijk meer baat zal hebben bij behandeling gaat niet altijd op: de resterende levensverwachting van diegene die weigert te stoppen is aanzienlijk korter (ook door andere redenen dan toegenomen hart- en vaatziekten).

Voor wie waarde hecht aan modellen als kwantitatieve ondersteuning van beleid, is het resultaat onbevredigend. De hier opgesomde beslissingen over niet of slecht te vermijden determinanten, zoals leeftijd, geslacht of diabetes, zijn arbitrair. Ze lijken op een model gebaseerd, maar zijn het niet. Hier had een aangepast model, bedoeld om antwoorden te bieden op deze vragen, veel steun kunnen bieden. Beslissingen over een vermijdbare determinant, roken, worden gefundeerd met een model. Hier is de keuze minder wiskundig dan wel maatschappelijk. Creëren wij door rokers te behandelen die weigeren te stoppen geen ernstige billijkheidsproblemen tegenover rokers die wel willen stoppen of niet-rokers? Als wij in een decennium ƒ  14.000,- mogen investeren in één patiënt, de gemiddelde kostprijs van statinen, dan kunnen wij die misschien beter investeren in meer intensieve interventies om van het roken af te raken. Bij dit soort vraagstukken moet eerst de maatschappelijke keuze gemaakt worden, voor het model begint te rekenen.

een alternatief

De door de voorbereidingswerkgroep gebruikte risicofunctie kan geen reële gezondheidswinst berekenen in termen van gewonnen (gezonde) levensjaren en het includeert subklinische aandoeningen in schattingen van morbiditeit. Morbiditeit is een belangrijk doel van volksgezondheidsbeleid, maar het is complexer dan sterfte. Het schatten van het effect van sterfte op de volksgezondheid vergt twee toestanden, dood of levend. Het schatten van morbiditeit vergt reeksen schattingen van incidentie, duur, gezondheidstoestand en ernst. Wat zou er gebeuren als wij de functie vereenvoudigen en enkel een uitspraak doen over sterfte?

In het ‘Global burden of disease project’, waarin Wereldbank en Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) hun krachten bundelden, wordt berekend dat er in het ontwikkelde deel van de wereld jaarlijks door sterfte aan coronaire hartziekte 8,1 miljoen jaren verloren gaan en door coronaire hartziekte 0,7 miljoen jaren, dus minder dan 10 van de totale ziektelast.10 Dit komt omdat in geval van coronaire hartziekten de ziektetoestand in aanzienlijke mate de prognose bepaalt. De jaren verloren door ziekte zijn een functie van duur en ernst. Als de ziektetoestand ernstig is, zoals bij hartfalen, is de periode van ziekte kort en wordt die snel afgesloten door sterfte. Als de periode van ziek-zijn lang is, betekent dit dat de ziektetoestand vrij mild is. In beide gevallen heeft dit niet veel te betekenen. In geval van coronaire hartziekten wordt de ziektelast sterk bepaald door sterfte. De onderschatting die wordt verkregen door het weglaten van morbiditeit is daardoor gering.

In plaats van de nu gebruikte risicofunctie, die incidenties opblaast met aandoeningen als stille infarcten en angina pectoris, kan de FHS-functie gebruikt worden die sterfte aan coronaire hartziekte berekent. Indien men deze sterfte vervolgens combineert met overige doodsoorzaken in een sterftetafel, kan men eenvoudig gewonnen of verloren levensjaren uitrekenen. Uitspraken over leeftijd worden minder arbitrair, omdat er automatisch rekening gehouden wordt met de resterende levensverwachting. Als de FHS-risicofunctie eveneens gebruikt wordt om cholesterolverlaging te simuleren, wordt het effect van behandeling leeftijdsafhankelijk (hoger op jongere leeftijd en lager op oudere), wat waarschijnlijk is.11

Indien men zinvolle uitspraken wil doen over verschillen tussen geslachten, kan er gekozen worden voor de door het ‘Global burden of disease project’ gehanteerde ideale sterftetafels in plaats van de reële.10 Deze veronderstellen een verschil in levensverwachting voor vrouwen van 2 jaar, niet van 6 jaar. Dit houdt rekening met het fysiologische voordeel van vrouwen, maar ook met de hogere hart- en vaatziektesterfte van mannen. Het is een nuttig doel om deze te verlagen door behandeling. Tot slot zijn de FHS-risicofuncties niet goed geschikt om uitspraken te doen over patiënten met klinische diabetes. Dat hoeft geen verwondering te verwekken: ze zijn daar nooit voor bedoeld.

de kosteneffectiviteitsanalyse

Een probleem van veel kosteneffectiviteitsonderzoeken is dat de transparantie en de reproduceerbaarheid te wensen overlaten.12 Er zijn veel aannamen nodig, die uiteindelijk onder de verantwoordelijkheid van de auteurs vallen. Een cruciale aanname, die zelden goed beargumenteerd wordt, is de tijdshorizon.13 De in de CBO-consensus gehanteerde tijdshorizon van de kosteneffectiviteitsanalyse is 25 jaar, wat lang is gezien de bestaande follow-up van de onderzoeken (hoogstens 6 jaar). Het effect van deze lange tijdshorizon is dat de kosteneffectiviteitsanalyse sterke en niet-onderbouwde aannamen moet maken over effecten van statinen op hoge leeftijd. Deze aannamen bepalen het relatief gunstige resultaat. Aangezien het om een cohort gaat, betekent een tijdshorizon van 25 jaar een leeftijdshorizon van 25 jaar. Dit betekent dat als een persoon van 55 jaar behandeld wordt, deze persoon behandeld wordt van zijn 55e tot aan zijn 80e jaar. De sterfte aan coronaire hartziekte neemt exponentieel toe met de leeftijd. Door een proportioneel constante sterftereductie te veronderstellen, neemt dus ook de sterftereductie exponentieel toe met de leeftijd. Een kortere tijdshorizon levert gemiddeld ongunstigere kosteneffectiviteitsratio's op, omdat bij een kortere tijdshorizon van 10 jaar een behandelde cohort een stuk jonger is (in het voorbeeld: van 55 tot 65), de sterfte een stuk lager is en de proportionele sterftereductie dus eveneens een stuk lager. In de consensustekst lezen wij dat mannen boven de 70 en vrouwen boven de 75 beter niet behandeld kunnen worden wegens gebrek aan gegevens en mogelijk geringere effectiviteit. Het gunstige resultaat van de kosteneffectiviteitsanalyse wordt niettemin in aanzienlijke mate gedetermineerd door een krachtige aanname over constante effectiviteit van statinen op alle leeftijden.

conclusie

De beide consensusstrategieën voor de preventie van hart- en vaatziekten bij verhoogde cholesterolconcentraties en diabetes mellitus zijn een mijlpaal, omdat er voor de eerste keer een expliciete poging gedaan werd om hoge maatschappelijke kosten mee te wegen in het beslissingsproces. Ze kunnen daarom tot voorbeeld gesteld worden van andere, vergelijkbare ‘oefeningen’ in standaardisatie van medisch handelen. Er is echter een probleem door de onjuiste methoden. Een absoluut risico is geen zinvol criterium in een verouderende samenleving, waar risico's snel oplopen met de leeftijd. Het kunstmatig ophogen van risico's door het includeren van minder harde eindpunten als coronaire hartziekte is niet te verdedigen. De lange tijdshorizon in de kosteneffectiviteitsanalyse overschat de doelmatigheid door sterke veronderstellingen over met de (leef)tijd toenemende absolute effectiviteit.

Wie de ‘risicokaarten’ in de consensustekst bekijkt,13 ziet dat de indicaties voor statinen beperkt blijven tot rokers en diabetici. Of gezonde personen die verkiezen door te blijven roken hun verhoogd risico mogen afkopen - of laten afkopen door de gemeenschap - hoort het onderwerp te zijn van een maatschappelijk debat. Het gaat hier niet over het behandelen van een aandoening bij patiënten met klachten, maar over het verlagen van een risico bij gezonde personen. Gezien de grote omvang van de te spenderen middelen moet overwogen worden of deze niet beter geïnvesteerd worden in interventies om te stoppen met roken. Stoppen met roken is in alle omstandigheden gunstiger voor de roker. Of gezonde personen met (niet-gecompliceerde) diabetes mellitus type 2, zwaarlijvigheid en gebrek aan beweging meer baat zullen vinden bij farmacologische cholesterolverlaging (en een ieder jaar herhaalde investering van ƒ 1400,-) dan bij inspanningen om tot een gezondere levensstijl te komen, valt evenzeer te bezien.

Het regeerakkoord over de groei van de gezondheidszorg pleit voor toenemende spaarzaamheid: een jaarlijkse groei van 2,1 volgt de aangroei van de behoeften door vergrijzing, toenemende kwetsbaarheid van overlevende ouderen en toenemende technologische mogelijkheden niet.14 Het gevaar is aanzienlijk dat door meer geld uit te geven aan schijnbaar gezonde personen met een theoretisch verhoogd risico, er uiteindelijk minder middelen beschikbaar zijn voor zieken of mensen met een langdurige zorgbehoefte.