Onthoudingsverschijnselen bij een neonatus na blootstelling aan venlafaxine tijdens de zwangerschap

R.A. de Moor
L. Mourad
J. ter Haar
A.C.G. Egberts
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1370-2
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Bij een pasgeboren jongetje traden onthoudingsverschijnselen op, toegeschreven aan het gebruik van venlafaxine wegens depressie door de moeder tijdens de zwangerschap. De symptomen bestonden uit motorische onrust, hypertonie, ‘jitteriness’, overprikkeldheid en voedingsproblemen. De diagnose werd bevestigd door een tijdelijke vermindering van de klachten na het geven van een lage dosis (1 mg) venlafaxine aan de jongen. Uiteindelijk namen de symptomen spontaan af en waren ze na ruim 1 week verdwenen. Bij het gebruik van venlafaxine tijdens het derde trimester van de zwangerschap dient, evenals bij andere antidepressiva die de serotonineheropname remmen, rekening te worden gehouden met neonatale onthoudingsverschijnselen.

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zijn een betrekkelijk nieuwe groep van antidepressiva die in toenemende mate ook worden voorgeschreven aan zwangeren met depressieve klachten. Tot deze groep behoren onder andere fluoxetine en paroxetine. Venlafaxine is een niet-selectieve serotonineheropnameremmer; in lage dosering remt het de heropname van serotonine, in hoge dosering ook de heropname van norepinefrine. Het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar met dat van de SSRI's en om deze reden wordt venlafaxine vaak bij deze groep ingedeeld. De onthoudingsverschijnselen van SSRI's en venlafaxine bij volwassenen zijn vergelijkbaar en bestaan onder andere uit duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid, angst, agitatie, hoofdpijn en misselijkheid, het zogenaamde SSRI-onttrekkingssyndroom.1 2

In de literatuur is reeds melding gemaakt van onthoudingsverschijnselen bij pasgeborenen nadat de moeder een SSRI (fluoxetine, paroxetine of sertraline) had gebruikt tijdens het laatste trimester van de zwangerschap.3-7 De gegevens over het gebruik van venlafaxine tijdens de zwangerschap betreffen echter met name teratogeniteit en suggereren dat het middel veilig kan worden voorgeschreven aan zwangeren.8

Neonatale onthoudingsverschijnselen als gevolg van maternaal gebruik van venlafaxine zijn, voorzover ons bekend, nog niet gepubliceerd. Wij beschrijven een pasgeborene met onthoudingsverschijnselen na het gebruik van venlafaxine door de moeder tijdens de zwangerschap.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een jongetje, werd na een ongecompliceerde zwangerschap bij een termijn van 34 weken en 5 dagen geboren. Bij voortijdige weeënactiviteit en niet-vorderende ontsluiting werd een secundaire sectio caesarea verricht. Patiënt had een goede start, met Apgar-scores van 9 en 10 na respectievelijk 1 en 5 min. Het geboortegewicht bedroeg 2990 g. De moeder was een 36-jarige primigravida en gebruikte wegens depressieve klachten op voorschrift van de huisarts gedurende de gehele zwangerschap venlafaxine (Efexor 75 mg 1 dd 1).

Bij lichamelijk onderzoek van de pasgeborene werden geen congenitale afwijkingen gezien die zouden kunnen wijzen op teratogeniteit van de medicatie. Kort na de geboorte waren er hypoglykemie en tremor. Naast volledige zuigelingenvoeding werd intraveneus glucose toegediend, waarna de glucosewaarde normaliseerde. Echter, de tremoren verdwenen hier niet mee. De eerste dagen van opname was hij motorisch onrustig met maaiende bewegingen van de armen, hypertonie, ‘jitteriness’ (regelmatige tremorachtige bewegingen in reactie op een prikkel, zonder afwijkingen in de oogmotoriek of de ademhaling en te stoppen door flexie van de betrokken extremiteit) en overprikkeldheid. In verband met voedingsretenties kon de voeding slechts zeer langzaam worden uitgebreid. Aanvullend onderzoek liet geen aanwijzingen zien voor een infectie of voor elektrolytstoornissen. Een EEG liet een voor een neonatus normaal achtergrondpatroon zien zonder epileptiforme activiteit.

Drie dagen post partum werd de spiegel van venlafaxine en van de metaboliet 0-desmethylvenlafaxine gemeten; deze lag beneden het detectieniveau van 5 ?g/l, zodat een intoxicatie was uitgesloten. Ter bevestiging van de diagnose ‘neonatale onthoudingsverschijnselen bij het gebruik van venlafaxine tijdens de zwangerschap’ werd eenmalig 1 mg venlafaxine gegeven waarna de onrust en overprikkeldheid binnen 2,5 h duidelijk verminderden en enkele uren later weer toenamen. Uiteindelijk verminderden bovengenoemde verschijnselen en waren zij na 8 dagen verdwenen. Bij ontslag en tijdens poliklinische follow-up (tot 3 maanden) werd een gezonde zuigeling gezien.

beschouwing

Reeds lange tijd is bekend dat het gebruik van tricyclische antidepressiva tijdens de zwangerschap kan leiden tot neonatale onthoudingsverschijnselen.1 Over eventuele neonatale toxiciteit bij het gebruik van SSRI's tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn weinig gegevens bekend. Het gaat hierbij vooral om incidentele meldingen van neonatale onthoudingsverschijnselen bij het gebruik van fluoxetine en paroxetine tijdens de zwangerschap.3 5-7 Onderzoeken naar het vóórkomen van neonatale onthoudingsverschijnselen bij het gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap en naar eventuele risicofactoren zijn nog niet uitgevoerd.

Hoewel er steeds meer bekend wordt over onthoudingsverschijnselen bij SSRI's bij volwassenen moet men voorzichtig zijn deze gegevens zonder meer te extrapoleren naar pasgeborenen, vanwege andere kinetische parameters. Zo worden voor volwassenen bij staken van SSRI's met een lange halfwaardetijd (fluoxetine) minder onthoudingsverschijnselen gerapporteerd dan bij SSRI's met een korte halfwaardetijd (paroxetine en venlafaxine),1 door een langzame daling van de bloedspiegel. Mogelijk geldt dit ook voor pasgeborenen,3 zij het dat bij hen een risico bestaat op stapeling van het antidepressivum vanwege het nog onvolledig ontwikkeld leverenzymsysteem.

De pathofysiologie achter het optreden van onthoudingsverschijnselen bij de SSRI's lijkt te verschillen van die bij de tricyclische antidepressiva. Bij laatstgenoemde groep antidepressiva, die een sterk anticholinerg effect hebben, kan staken ervan leiden tot een cholinerge ‘rebound’, ook wel cholinerge ‘overdrive’ genoemd.9 Het mechanisme achter het optreden van onthoudingsverschijnselen bij antidepressiva die met name de serotonineheropname remmen, is minder duidelijk. Waarschijnlijk is er een verminderde activiteit (‘downregulatie’) van bepaalde serotoninereceptoren, dan wel een veranderde gevoeligheid van dit type receptoren.10 Het opnieuw toedienen van het betreffende antidepressivum leidt in de meeste gevallen binnen enkele uren tot een (tijdelijke) vermindering van de symptomen.

Tot op heden is er één onderzoek verschenen waarin de veiligheid van venlafaxine tijdens de zwangerschap wordt beschreven.8 Het optreden van neonatale onthoudingsverschijnselen wordt hierin niet vermeld. Bij de fabrikant (Wyeth-Ayerst) zijn echter inmiddels meerdere gevallen bekend van onthoudingsverschijnselen bij pasgeborenen bij het gebruik van venlafaxine door de moeder tijdens de zwangerschap. De doseringen venlafaxine die in deze meldingen worden genoemd variëren van 75 tot 375 mg/dag. In een aantal gevallen gebruikte de moeder ook andere medicatie, zoals andere antidepressiva. Voorzover ons bekend zijn geen van deze meldingen gepubliceerd. Van venlafaxine is bij volwassenen bekend dat door zijn korte halfwaardetijd (bij venlafaxine 5 h, bij 0-desmethylvenlafaxine 11 h) onthoudingsverschijnselen reeds kunnen optreden na het overslaan van 2 doses.11 Eventueel optredende neonatale onthoudingsverschijnselen zullen dus ook, zoals beschreven bij onze patiënt, zeer snel na de geboorte optreden.

De symptomen bij onze patiënt en de beschreven neonatale onthoudingsverschijnselen bij het gebruik van overige antidepressiva die de serotonineheropname remmen tijdens de zwangerschap, zijn vergelijkbaar.3-7 Tevens is het beloop bij onze patiënt in overeenstemming met het gegeven dat onthoudingsverschijnselen van dergelijke antidepressiva meestal na 1 tot 2 weken spontaan verdwijnen.1 Men kan, zoals in onze casus ook gebeurd is, een lage dosis venlafaxine geven (1 mg) als diagnosticum. Bij een duidelijke vermindering van de symptomen kan men de diagnose ‘neonatale onthoudingsverschijnselen’ als bevestigd beschouwen.

Indien men besluit aan een zwangere psychofarmaca voor te schrijven, dient men behalve met eventuele neonatale onthoudingsverschijnselen ook rekening te houden met overige potentiële risico's voor de foetus, casu quo het kind: teratogeniteit en (gedrags)problemen op de lange termijn. Over deze laatstgenoemde risico's is beschreven dat er geen verschil in algemene ontwikkeling (intelligentiequotiënt), spraaktaalontwikkeling en het gedrag bij kinderen tussen 16 en 86 maanden oud was die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan fluoxetine of tricyclische antidepressiva in vergelijking met een controlegroep.12 In dierproeven zijn bij het gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap geen aanwijzingen gevonden voor schadelijkheid.13 Ook in studies bij zwangeren die in het eerste trimester waren blootgesteld aan SSRI's (inclusief venlafaxine) werd geen toename gezien van ernstige congenitale afwijkingen.8 14-16 Wel zag men na gebruik van fluoxetine tijdens de zwangerschap bij de onderzochte kinderen significant vaker 3 of meer geringe anomalieën, gedefinieerd als structurele afwijkingen die cosmetisch noch functioneel van belang zijn (15,5 in vergelijking met 6,5 bij de controlegroep; p = 0,03).15 De auteurs suggereren dat fluoxetine mogelijk de embryonale ontwikkeling beïnvloedt. Een ander opmerkelijk feit is dat enkele studies een weliswaar statistisch niet significant, maar wel groter aantal spontane abortussen laten zien bij zwangerschappen waarbij de foetus tijdens het eerste trimester werd blootgesteld aan SSRI's.8 14 16 Deze bevinding dient nader onderzocht te worden.

conclusie

Vergeleken met die van de overige antidepressiva die de serotonineheropname remmen, zijn de potentiële risico's van het gebruik van venlafaxine tijdens de zwangerschap niet essentieel verschillend. Dergelijke antidepressiva gaan niet samen met een verhoogd risico op congenitale afwijkingen. Met name gegevens over eventuele langetermijngevolgen voor cognitie en gedrag door blootstelling tijdens de zwangerschap ontbreken, zodat hiernaar verder onderzoek is gewenst. Met de gegevens die op dit moment beschikbaar zijn, moet de behandelend arts samen met de zwangere en haar partner de voordelen van behandeling met antidepressiva afwegen tegen de potentiële risico's voor de foetus en het kind op langere termijn. Bij gebruik van welk antidepressivum dan ook tijdens het derde trimester dient rekening te worden gehouden met neonatale onthoudingsverschijnselen. Bij het optreden van onthoudingsverschijnselen, die overigens voor omstanders zeer indrukwekkend kunnen zijn, is, na adequate diagnostiek, geruststelling het belangrijkst.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Haddad PM. Antidepressant discontinuation syndromes:clinical relevance, prevention and management. Drug Saf2001;24:183-97.

  2. Johnson H, Bouman WP, Lawton J. Withdrawal reactionassociated with venlafaxine. BMJ 1998;317:787.

  3. Nordeng H, Lindemann R, Perminov KV, Reikvam Å.Neonatal withdrawal syndrome after in utero exposure to selective serotoninreuptake inhibitors. Acta Paediatr 2001;90:288-91.

  4. Kent LSW, Laidlaw JDD. Suspected congenital sertralinedepence letter. Br J Psychiatry 1995;167:412-3.

  5. Nijhuis IJM, Kok-van Rooij GWM, Bosschaart AN. Withdrawalreactions of a premature neonate after maternal use of paroxetineletter. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F77.

  6. Dahl ML, Olhager E, Ahlner J. Paroxetine withdrawalsyndrome in a neonate letter. Br J Psychiatry1997;171:391-2.

  7. Stiskal JA, Kulin N, Koren G, Ho T, Ito S. Neonatalparoxetine withdrawal syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F134-5.

  8. Einarson A, Fatoye B, Sarkar M, Lavigne SV, Brochu J,Chambers C, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure tovenlafaxine: a multicenter prospective controlled study. Am J Psychiatry2001;158:1728-30.

  9. Dilsaver SC. Antidepressant withdrawal syndromes:phenomenology and pathofysiology. Acta Psychiatr Scand1989;79:113-7.

  10. Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM, Lejoyeux M, RosenbaumJF, Young AH, et al. Possible biological mechanisms of the serotonin reuptakeinhibitor discontinuation syndrome. Discontinuation Consensus Panel. J ClinPsychiatry 1997;58 Suppl 7:23-7.

  11. Lejoyeux M, Adès J. Antidepressantdiscontinuation: a review of the literature. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl7:11-6.

  12. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Gardner HA,Theis JGW, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero toantidepressant drugs. N Engl J Med 1997;336:258-62.

  13. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy andlactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 6th ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

  14. Pastuszak A, Schick-Boschetto B, Zuber C, Feldkamp M,Pinelli M, Sihn S, et al. Pregnancy outcome following first-trimesterexposure to fluoxetine (Prozac). JAMA 1993;269:2246-8.

  15. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL.Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl J Med1996;335:1010-5.

  16. Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, Schick-Boschetto B,Spivey G, Feldkamp M, et al. Pregnancy outcome following maternal use of thenew selective serotonin reuptake inhibitors: a prospective controlledmulticenter study. JAMA 1998;279:609-10.

Auteursinformatie

TweeSteden ziekenhuis, Postbus 90.107, 5000 LA Tilburg.

Afd. Kindergeneeskunde: R.A.de Moor, kinderarts.

Afd. Gynaecologie: J.ter Haar, gynaecoloog.

Ziekenhuisapotheek Midden-Brabant: L.Mourad en prof.dr.A.C.G. Egberts, ziekenhuisapothekers.

Contact R.A.de Moor (rdmoor@tsz.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

B.R.
Bloem

Nijmegen, juli 2003,

Met interesse lazen wij de recente bijdrage van collegae De Moor et al. (2003:1370-2). Graag zouden wij een korte aanvulling willen geven.

Voor een tijdige herkenning en adequate behandeling van onthoudingsverschijnselen bij de pasgeborene is een goede beschrijving van de klinische presentatie essentieel. Niet zelden treden – net als bij de door De Moor et al. beschreven patiënt – neurologische verschijnselen op. Meestal worden deze beschreven als hyperactiviteit, prikkelbaarheid, tremoren of simpelweg ‘spiertrekkingen’. Ook wordt vaak de Angelsaksische term ‘jitteriness’ gebruikt, helaas meestal zonder dat hiervan een nadere beschrijving wordt gegeven.

Mogelijk is deze inconsistente en weinig precieze terminologie ervoor verantwoordelijk dat de spiertrekkingen in de literatuur vaak worden geïnterpreteerd – en dientengevolge ook behandeld – als epileptische aanvallen.1-4 Het gaat echter lang niet altijd om epileptische aanvallen,5 evenmin als bij de door De Moor et al. beschreven patiënt. Deze auteurs geven namelijk een heel goede beschrijving van de door hen waargenomen jitteriness, te weten ‘regelmatige tremorachtige bewegingen in reactie op een prikkel, zonder afwijkingen in de oogmotoriek of de ademhaling en te stoppen door flexie van de extremiteiten’ (onze cursivering). De regelmaat van de geobserveerde bewegingen zou nog geïnterpreteerd kunnen worden als een epileptische aanval, maar het stimulussensitieve karakter sluit dit eigenlijk uit en wijst op het bestaan van zogenaamde stimulussensitieve myoklonieën. Naast aanraking vormen ook akoestische stimuli – zoals het alarm van de monitor of pulsoxymeter op een neonatale intensivecareafdeling – bekende prikkels die dergelijke myoklonieën kunnen uitlokken. Daarentegen kunnen de myoklonieën vaak kortdurend onderbroken worden door de extremiteiten vast te pakken. Ze treden vaak meer synchroon op aan beide zijden van het lichaam dan bij een epileptische aanval. Bij een gegeneraliseerde epileptische aanval zijn er bovendien meestal schokkende oogbewegingen of een tonisch gedevieerde oogstand, maar ook deze ontbraken bij de beschreven patiënt. Tijdens een gegeneraliseerde epileptische aanval treden doorgaans ook veranderingen op van de vitale functies (hypertensie, saturatiedalingen en soms apneus), maar dat is niet zo tijdens een episode van gegeneraliseerde myoklonieën. Tenslotte blijft het bewustzijn tijdens de myoklonieën intact (tenzij de onderliggende neurologische aandoening leidt tot een bewustzijnsdaling), terwijl het bewustzijn per definitie gestoord is tijdens een gegeneraliseerde epileptische aanval. Bij twijfel aan het klinische beeld kan een elektro-encefalogram (EEG) uitkomst bieden, omdat bij stimulussensitieve myoklonieën geen epileptiforme afwijkingen in het routine-EEG optreden, ook niet ten tijde van de trekkingen.

De term ‘stimulussensitieve’ myoklonieën wijst derhalve op een karakteristiek, goed herkenbaar patroon van bewegingsstoornissen en deze term wordt als zodanig veel gebruikt door neurologen. Helaas geven kinderartsen en neonatologen nog vaak de voorkeur aan de term ‘jitteriness’. Wij willen een consequent gebruik van de aanduiding ‘stimulussensitieve myoklonieën’ aanbevelen, met name om een helder onderscheid te maken met (al dan niet gegeneraliseerde) epileptische aanvallen. Dit is belangrijk, enerzijds omdat gegeneraliseerde myoklonieën regelmatig voorkomen als neonataal abstinentieverschijnsel na maternaal medicijngebruik, anderzijds omdat abusievelijk behandelen met anti-epileptica – zoals fenobarbital – ineffectief is en zelfs kan leiden tot een paradoxale toename van de verschijnselen.5 Een effectieve behandeling voor de myoklonieën door abstinentie bestaat uit toediening aan de neonaat van een lage dosis van het door de moeder gebruikte medicament, zodat een geleidelijker daling van serumconcentratie optreedt.

B.R. Bloem
D.W.E. Roofthooft
G.J. Lammers
A.J. de Beaufort
O.F. Brouwer
Literatuur
  1. Musa AB, Smith CS. Neonatal effects of maternal clomipramine therapy. Arch Dis Child 1979;54:405.

  2. Cowe L, Lloyd DJ, Dawling S. Neonatal convulsions caused by withdrawal from maternal clomipramine. Br Med J (Clin Res Ed) 1982;284:1837-8.

  3. Garbis-Berkvens JM, Stricker BHCh, Zijden WA van der. Neurologische verschijnselen bij pasgeborenen als gevolg van het gebruik van psychofarmaca in de zwangerschap. [LITREF JAARGANG="1993" PAGINA="1885-7"]Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137:1885-7.[/LITREF]

  4. Bromiker R, Kaplan M. Apparent intrauterine fetal withdrawal from clomipramine hydrochloride. JAMA 1994;272:1722-3.

  5. Bloem BR, Lammers GJ, Roofthooft DW, Beaufort AJ de, Brouwer OF. Clomipramine withdrawal in newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F77.

R.A.
de Moor

Tilburg, augustus 2003,

Wij delen de mening van collegae Bloem et al. dat een goede beschrijving van de neurologische verschijnselen bij het optreden van onthoudingsverschijnselen essentieel is. De termen ‘stimulussensitieve myoklonieën’ en ‘jitteriness’ zijn ons inziens echter uitwisselbaar, daar de definitie van de term ‘jitteriness’ geheel overeenkomt met die van de aanbevolen term ‘stimulussensitieve myoklonieën’, inclusief het onderscheid met epileptische aanvallen.1 2

R.A. de Moor
L. Mourad
J. ter Haar
A.C.G. Egberts
Literatuur
  1. Avery GB, Fletcher M, MacDonald MG. Neonatology: pathophysiology and management of the newborn. 4th ed. Philadelphia: Lippincott; 1994.

  2. Rennie JM, Roberton NRC. Textbook of neonatology. 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999.